年龄相关性黄斑变性的临床危险因素：一项系统综述和荟萃分析

摘要

背景

在美国和其他西方国家，年龄相关性黄斑变性（AMD）是55岁及以上人群失明的主要原因[1-三]. 晚期AMD包括两种形态亚型：新生血管性AMD和地理性萎缩[4,5]. 人口研究表明，新生血管性AMD占晚期AMD病例的三分之二，90%的AMD患者失明[6]. 如果不进行治疗，新生血管性AMD会导致严重的视力损害，发病后2年内平均视力下降约4行[7]. 患有地理萎缩的患者也会出现视力下降，尽管这往往是渐进的。

随着新血管性AMD新的有效治疗方法的引入，早期发现进展到晚期风险最高的患者是有充分理由的，因为在新生血管AMD发病时及时治疗将带来更好的视觉效果[8-11]. 在这方面，已经确定了AMD的一些主要风险因素，包括遗传（例如补体因子H多态性）、人口统计学（例如种族）、营养（例如抗氧化维生素、膳食脂肪或鱼类）、生活方式（例如吸烟）、医学（例如心血管风险因素）、环境（例如阳光照射）、，和眼部因素[12-16]. 然而，在文献中，关联的证据和强度仍然是可变的。此外，在常规临床实践中，许多这些风险因素（如饮食和遗传因素）并不容易测量[17-21]. 而眼部临床症状，如瘀血和色素异常是进展为晚期AMD的重要标志[22]进行适当的视网膜评估，然后解释症状的严重程度，从而对观察到的风险做出有意义的判断所需的技能仅限于具有视网膜专家知识的人员。免疫调节药物疗法即将爆发，目前正处于早期临床试验阶段，这是非专业临床医生和普通眼科医生能够推荐晚期AMD高危患者的另一个重要原因。因此，我们认为，对可通过常规病史评估的因素进行更准确的风险评估，对于适当的咨询和转诊具有价值。

方法

研究选择

截至2007年2月28日，检索工作已完成，共获得295份参考文献。两名研究人员（LP和CE）对这些文章的摘要进行了独立审查，并将相关数据（如研究设计、风险因素、AMD类型）记录在研究特定的摘要表上。然后，在对摘要的初步筛选基础上获得全文文章，并完成数据提取表。两位评审员在摘要评审或全文评审文章选择后的任何分歧均通过讨论解决。检索已审查的全文文章的参考书目以获取相关参考。

总共有128篇未复制的参考文献最初被确定为具有潜在相关性（2008年11月再次进行了搜索，包括2008年发表的另外7篇文章[27-32])，从参考列表中检索到12篇其他文章。在总共147篇文章中，有70篇符合所有合格标准，并被选作荟萃分析。一项研究被排除在外，因为结果是由临床标准而非视网膜摄影确定的。此外，由于作者报告了早期AMD和晚期AMD的进展，因此排除了24篇文章。在最后一组中，保留了45篇文章进行荟萃分析，其中包括18项前瞻性研究的结果[24,26,33-49]和横断面研究[12,25,28,30,31,50-63]和8个病例对照研究（图​（图1）1) [50,64-70].

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图1

研究选择过程.

结果

共有18项前瞻性、横断面研究和8项病例对照研究的数据[12,24-26,28,30,31,33-47,49-54,57-73]最终分析包括94058例患者（261例至22071例），包括3178例晚期AMD患者（8例至776例）。表​表22总结了18项前瞻性和横断面研究的特点，这些研究的估计值被纳入荟萃分析。审查了漏斗图，没有发现发表偏倚的证据。

表中总结了除年龄外的每个风险因素的调查结果​表3三并在以下各节中单独讨论。

年龄

所有研究都发现年龄的增长与此密切相关（表​（表44和图​图2）2) [31,74].

表4

按年龄分列的晚期AMD患病率（改编自Varma等人68和Kawasaki等人29）

年龄	洛杉矶	巴尔的摩	蓝山	海狸坝	巴尔的摩	巴巴多斯	SiMES公司
组	拉丁美洲人	白色	白色	白色	黑色	黑色	亚洲的
（年）	【%（CI）】	【%（CI）】	【%（CI）】	【%（CI）】	【%（CI）】	【%（CI）】	[%]
40 - 49	0	0			0	0.4 (0.0 - 0.8)	0
50 - 59	0.2 (0.0 - 0.4)	0.5 (0.0 - 1.1)	0	0.2 (0.0 - 0.4)	0.4 (0.0 - 0.8)	0.7 (0.2 - 1.2)	0.21
60 - 69	0.3 (0.0 - 0.6)	0.7 (0.1 - 1.3)	0.5 (0.1 - 0.8)	0.8 (0.3 - 1.3)	0.4 (0.0 - 1.0)	0.4 (0.0 - 0.8)	0.39
70 - 79	1.5 (0.5 - 2.5)	2.9 (1.5 - 4.4)	2.6 (1.6 - 3.6)	3.7 (2.5 - 4.9)	0	1.0 (0.0 - 2.0)	2.49
≥ 80	8.5 (3.5 - 13.5)	7.0 (2.0 - 12.0)	12.0 (8.7 - 15.4)	9.5 (6.2 - 12.8)	0	0

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图2

晚期AMD的发病率（根据Varma等人[61]和川崎等人[19]).

性别

两个病例对照研究的两个估计值[64,65]，横断面研究的两个估计[25,30]和两项前瞻性研究[27,75]促成了这一荟萃分析。这项分析的结果表明，女性性别与晚期AMD之间没有显著关联。在病例对照研究中，女性的总体OR为1.00（95%CI 0.83-1.21），在横断面研究中为1.06（95%CI 0.78-1.44）（图​（图3）。三). 在前瞻性研究中，该值为1.01（95%可信区间0.89-1.16）。由于作者没有提供置信区间，因此模型中不能包括一项研究[49].

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图3

晚期AMD按性别划分的合并优势比（女性vs.男性）.

种族/民族

一个病例对照研究（AREDS）[64]，两项横断面研究（NHANES III和LALES）[53,58]和两项前瞻性研究（MESA，CHS）[41,76]促成了这一分析。所有研究均以美国人群为基础。在MESA研究中[41]，白人（欧洲血统）、亚洲人（即主要是中国血统）、黑人（非裔美国人）或西班牙裔在AMD晚期患病率方面没有显著差异。在NHANES III中[58]非霍桑白人、非霍桑黑人（OR 0.34，95%CI 0.10-1.18）和墨西哥裔美国人（OR 0.25，95%CI 0.07-0.90）之间没有显著差异。在法律上[53]，美洲原住民血统的个体发生地理萎缩的可能性是拉丁美洲人的近15倍（95%可信区间1.8-12.6）。白人与其他种族/人种的前瞻性队列研究的OR为0.91（0.49-1.69），横断面研究的OR是1.09（0.09-13.56）（图​（图4）。4). 另一项研究，巴尔的摩眼科研究[77]，已确定；然而，巴尔的摩眼科研究中使用不同的命名法来确定种族类型（例如，非裔美国人、中国人、墨西哥裔美国人），使其无法纳入荟萃分析。

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图4

晚期AMD的合并优势比以及按种族/民族划分的优势比（白人与其他种族/民族）.

家族史

荟萃分析包括两项病例对照研究[68,69]. 荟萃分析结果显示家族史与晚期AMD之间无显著相关性（比值比6.18；95%可信区间1.94-6.61）。这得到了一项横断面研究（OR 3.95）的结果的支持。95%置信区间1.35-11.54）（图​（图5）5) [60].

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图5

按家族史（有无）划分的晚期AMD合并优势比.

白内障手术

三项前瞻性队列研究（即哥本哈根、蓝山和海狸坝）的估算[24,27,35,38]五年和十年，以及五项横断面研究（索尔兹伯里眼科评估、Proyecto VER、巴尔的摩眼科调查和蓝山）[63,78]，进行了分析。只有两项病例对照研究[50,66]已找到。前瞻性队列研究分析表明，既往白内障手术是新生血管性AMD的一个重要危险因素（RR 3.05；CI 2.05-4.55）。横断面研究的荟萃分析结果支持了这一发现（OR=1.59；CI 1.08-2.34）（图​（图66).

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图6

既往白内障手术史对晚期AMD的合并优势比.

吸烟

六项前瞻性队列研究报告了估计值[26,33,34,42,79]，五项病例对照研究[64,65,67,68,70]和五项横断面研究[12,25,28,30,51]有助于meta分析。在所有当前吸烟者与从不吸烟者的荟萃分析中，AMD风险显著增加。病例对照研究的OR值为1.78（95%可信区间1.52-2.09），横断面研究的OR为3.58（95%置信区间2.68-4.79）。通过前瞻性队列研究分析得出的RR为1.86（95%可信区间1.27-2.73）（图​（图77).

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图7

晚期AMD患者吸烟状况的合并优势比（当前与从未吸烟）.

虹膜颜色

三项前瞻性队列研究的数据[26,27,47]，来自两项对照研究[65,68]以及一项横断面研究的综合评估[25]在荟萃分析中使用。两项研究没有使用，因为作者没有提供估计的置信区间[37,64]，或者因为数据已经在汇总分析中得到考虑[58]. 前瞻性队列研究和横断面研究的荟萃分析表明，较深的虹膜色素沉着（棕色与蓝色眼睛）具有保护作用，但总体结果并不显著（OR 0.88；95%CI 0.65-1.17横断面研究和RR 0.98；95%CI:0.72-1.32，用于前瞻性研究）。病例对照结果支持这一发现（0.60；95%CI 0.12-2.98）（图​（图88).

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图8

按虹膜颜色划分的晚期AMD的合并优势比（棕色与蓝色眼睛）.

体重指数（BMI）

七项前瞻性队列研究（哥本哈根、CHS、PHS、PARMDS、Beaver Dam、鹿特丹、蓝山）[26,33,44-46,80]和六项横断面研究（POLA、Beaver Dam、鹿特丹、蓝山、莱尔斯、西姆斯）[25,28,52,54]有助于meta分析。前瞻性研究分析显示超重/肥胖的不良影响和晚期AMD的风险（RR 1.28；95%CI 0.98-1.67）。跨部门研究发现方向相同，但没有达到统计显著性（OR 1.21；95%CI 0.97-1.53）。然而，这两个病例对照研究[64,67]确实达到了统计显著性（OR 1.52；95%1.15-2.00）（图​（图99).

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图9

晚期AMD的合并优势比（按体重指数）（肥胖与非肥胖）.

高血压

五项前瞻性队列研究的评估[26,27,42,46]，三个病例对照研究[64,65,67]和七项横断面研究[25,28,30,52,54]促成了这一分析。这些分析均未显示出具有统计学意义的相关性（前瞻性队列RR 1.02；95%CI 0.77-1.35；横断面研究OR 1.15；95%CI:0.88-1.51）。这三项病例对照研究确实确定了高血压与晚期AMD之间的显著相关性（比值比1.48；95%可信区间1.22-1.78）（图​（图1010).

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图10

晚期AMD合并高血压的合并比值比（有无）.

糖尿病

四项前瞻性队列研究的评估[24,42,46]和两个横截面估算[52,54,60]有助于meta分析。根据前瞻性队列研究的数据，糖尿病的存在与晚期AMD的风险增加相关（RR 1.66；95%CI 1.05-2.63）。在使用两项研究数据的横断面估计中，相关性不显著（OR 1.09；95%CI 0.61-1.92）。只有一项病例对照研究[65]与糖尿病无显著相关性（OR 0.55；95%CI 0.06-4.87）（图​（图1111).

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图11

糖尿病导致晚期AMD的合并优势比（有无）.

心血管疾病史

五项前瞻性队列研究（包括汇总评估）[26,33,42,46]四项病例对照研究[65-68]和七项横断面研究[28,52,54,58]（包括汇总估算[25])参与了心血管疾病史（自我或医学报告）和晚期AMD的荟萃分析。如前所述，一些估计[49,81]没有保留在分析中。在前瞻性队列研究和横断面研究中未发现显著相关性（RR 1.22，95%CI 0.92-1.63和OR 1.12；95%CI 0.86-1.47）。在病例对照研究中观察到了显著的相关性，心血管疾病患者晚期AMD的几率约为对照组的两倍（OR 2.20；95%CI 1.48-3.26）（图​（图1212).

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图12

晚期AMD合并心血管疾病的优势比（有无）.

脑血管疾病史

三项前瞻性队列研究[26,46]和六项横断面研究[25,28,52,54]纳入脑血管疾病史和晚期AMD的荟萃分析（图​（图13）。13). 未发现显著相关性（前瞻性研究和横断面研究的RR 1.54；95%CI 0.82-2.90和OR 1.10，95%CI 0.69-1.75）。

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图13

脑血管疾病导致晚期AMD的合并优势比（有无）.

生物标记物

五项前瞻性队列研究[26,33,40,46]（包括一项综合评估）和六项横断面研究[28,30,52]（包括一个汇总估算[25])，一个病例对照[67]血清总胆固醇和血清高密度脂蛋白胆固醇对meta分析有贡献（数据未显示）。三项研究[49,57,82]未纳入荟萃分析。合并的优势比和相对风险对两种血清胆固醇测量均无显著意义。

这两项前瞻性队列研究[27,46]（RR 1.0；95%CI 0.77-1.30）或横断面研究[28,52,60]（OR 1.08；95%CI 0.89-1.30），发现血清甘油三酯与晚期AMD之间存在关联（数据未显示）。

在两项横断面研究中观察到晚期AMD的风险显著增加，血浆纤维蛋白原增加[58-60]，（比值比1.45；95%置信区间1.22-1.73）。前瞻性研究只有一个估计[46]并且它不支持横断面研究中显著的这一发现（OR 1.03；95%CI 0.81-1.32）（图​（图1414).

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图14

血浆纤维蛋白原对晚期AMD的合并比值比.

没有一项研究测量C反应蛋白[36]符合纳入我们荟萃分析的条件。

讨论

从公共卫生和临床角度来看，确定晚期AMD（尤其是新生血管性AMD）高危患者非常重要，因为这将有助于在出现不可逆视力丧失之前检测疾病，从而实现早期干预。在我们的系统回顾和荟萃分析中确定的16个危险因素中，年龄、当前吸烟、白内障手术和潜在家族史与晚期AMD密切相关。所有这些都很容易通过与患者的讨论进行评估，不需要漫长的病史记录或实验室评估。其他关联强度较低的重要因素（风险估计值通常为1.5或更低）包括BMI、高血压、心血管疾病史和血浆纤维蛋白原。所有这些因素都与心血管疾病相关，也可能在初级保健环境中进行测量和监测。

我们的荟萃分析证实，晚期AMD的风险增加与年龄的增长（尤其是80岁及以上的老年组）、当前吸烟和既往白内障手术有关。白内障手术与晚期AMD的关系以前曾在不同大陆的3项研究的汇总分析中报道过[26]. 虽然这种联系可以反映出共同的风险因素以及两者都是影响衰老眼睛的疾病这一事实，但有人担心手术可能会使手术后的眼睛易患新生血管性AMD。我们进一步证实了AMD家族史与AMD的相关性，这与人们对AMD相关主要基因（例如补体因子H和C3、LOCS 3877、HTRA 1）的日益认识一致[21,83-86].

血管疾病，包括心肌梗死、中风、心绞痛和高血压被认为是晚期AMD的发病因素。我们的荟萃分析表明，虽然ORs的大小在各研究中不一致，但病例对照研究的合并估计值对于心血管疾病（OR 2.20；95%CI 1.49-3.26）和高血压（OR 1.48，95%CI 1.22-1.78）都具有统计学意义。糖尿病与晚期AMD的相关性也不太一致，虽然前瞻性研究显示两者存在显著相关性，但在横断面研究或病例对照研究中，这种相关性并不显著。高BMI与晚期AMD之间的关系可以用共同的危险因素（如高血压）或潜在的未测量混杂因素（如营养因素）来解释。我们的分析还表明，仅根据美国数据，与其他种族相比，欧洲血统的人面临的风险更高，但目前，与其他特定种族相关的风险证据不足。这些是未来研究的领域。

我们的研究有几个局限性。虽然我们只选择了报告对混杂因素进行了一些调整的研究，但我们无法确定这些研究中调整的适当性或完整性。其次，一些研究中包含的数据可能过于粗糙，也可能存在测量误差。例如，“心血管疾病史”可能包括从无症状心绞痛到心肌梗死的一系列疾病；这一点并不常见。这种潜在的测量误差可能会稀释荟萃分析中的影响。第三，我们没有考虑眼部因素（例如，存在大的血栓），这些因素被发现是晚期AMD进展的有力预测因素，因为我们认为家庭医生不容易确定这些因素。我们也没有考虑饮食因素，例如摄入富含类胡萝卜素（叶黄素和玉米黄质）的蔬菜或补充锌和抗氧化维生素、饮食中的鱼类或ω-3脂肪酸，或血糖指数，因为在没有专业人员和资源的情况下，在初级卫生保健环境中估计这些风险因素的方法很困难[6,87-89]. 第四，尽管AMD与遗传因素密切相关，但我们认为遗传检测在一般临床实践中并不容易获得。第五，我们只收录了英语文章，因为初步评估没有发现任何符合纳入标准的非英语文章。尽管如此，本综述中包括的许多研究来自非白人人群（例如，中国人、马来亚洲人），因此，我们相信，我们的结果可以推广到世界各地不同国家的不同人群。第六，我们只收录了Medline和Cochrane数据库中确定的文章。将搜索范围扩大到EMBASE可能已经确定了其他文章；然而，考虑到书目的广泛手工搜索和作者的经验，我们认为不太可能遗漏任何相关文章。第七，作为本研究的一部分，对出版物的质量进行了评估，以提供数据内部和外部有效性的补充证据。然而，最终，我们决定根据出版物中报道的研究设计类型（队列、横断面和病例对照）提供数据。与其他研究设计相比，大型流行病学队列研究具有优势，因为它们消除了暴露在疾病之前的任何时间或因果模糊性，并且如果随访没有偏见，那么选择偏差的问题比其他研究设计中的问题要小[90]. 最后，研究结果是否可以作为预后信息，以参考AMD高风险患者需要进一步研究。观察到的比值比通常很小，预防AMD的干预措施有限。

结论

我们的系统回顾和荟萃分析确定了晚期AMD的四个强烈且一致的危险因素（年龄增加、目前吸烟、白内障手术史和AMD家族史）另外四个危险因素显示出显著和中等程度的相关性（高BMI、心血管疾病史、高血压和血浆纤维蛋白原）。这项研究为初级保健医生、普通眼科医生和其他眼科护理专业人员就AMD风险向患者提供咨询提供了更多信息。

相互竞争的利益

Chakravarthy博士、Wong博士、Fletcher博士和Mitchell博士被聘请为辉瑞公司的顾问，Piault女士和Evans博士在进行研究和编写手稿时是马萨诸塞州波士顿Mapi Values的员工。Mapi Values是一家咨询公司，其项目活动由辉瑞提供资金。Zlateva博士和Pleil博士是辉瑞公司的员工。Buggage博士在部分研究期间曾是辉瑞的员工，现在是新泽西州东汉诺威诺华的员工。Usha Chakravarthy曾担任辉瑞、奥拉雅治疗、阿列根和诺华的顾问委员会成员，并获得了酬金和旅行支持。她一直是并将继续是辉瑞、诺华、爱尔康和博士伦赞助的对照临床试验和观察性研究的研究员，她的部门已经收到了开展这些研究的资金。

Tien Wong曾担任辉瑞、Allergan和诺华的顾问委员会成员，并从他们那里获得酬金、旅费和住宿费。他还获得了辉瑞公司的研究支持。他还是他们赞助的临床试验的研究员，并收到了支持这些试验进行的费用。

阿斯特里德·弗莱彻（Astrid Fletcher）一直担任辉瑞咨询委员会成员，并从他们那里获得了酬金、旅费和住宿费。

伊丽莎白·皮奥（Elisabeth Piault）和克里斯·埃文斯（Chris Evans）受雇于Mapi Values，该公司获得了辉瑞（Pfizer）的研究支持。他们不是他们赞助的临床试验的研究人员，也没有收到支持任何试验进行的费用

Gergana Zlateva和Andreas Pleil是辉瑞的受薪员工，没有其他冲突。

保罗·米切尔（Paul Mitchell）曾担任诺华（Novartis）、辉瑞（Pfizer）、阿列根（Allergan）和索尔维（Solvay）的顾问委员会成员，并从他们那里获得了酬金、旅费和住宿费。他还是这些公司以及礼来和拜耳赞助的临床试验的研究员，并收到了支持这些试验进行的费用。

作者的贡献

UC、TW、AF、EP、CE、GZ、RB、AP、PM参与了系统研究的设计和评审；EP和CE负责数据收集。EP、CE GZ、RB、AP为数据分析和解释提供了技术专业知识。UC、TW、AF、PM为数据分析和解释提供了临床和技术专业知识。所有作者（UC、TW、AF、EP、CE、GZ、RB、AP、PM）都参与了手稿的开发，并审查和批准了手稿最终版本。AU和TW完全可以访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。

发布前历史记录

本论文的出版前历史可从以下网址获取：

http://www.biomedcentral.com/1471-2415/10/31/prepub

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