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NIHMSID公司：美国国立卫生研究院254460
抗逆转录病毒杀菌剂替诺福韦凝胶预防女性HIV感染的有效性和安全性
,*,1,2 ,*,1,2,三 ,1 ,1 ,1 ,1 ,1 ,1 ,1 ,1 ,1 ,1 ,1 ,1 ,4和5，代表CAPRISA 004试验组
卡拉伊莎·阿卜杜勒·卡里姆
1南非德班艾滋病研究中心
2美国纽约哥伦比亚大学Mailman公共卫生学院流行病学系
萨利姆·阿卜杜尔·卡里姆
1南非德班艾滋病研究中心
2美国纽约哥伦比亚大学Mailman公共卫生学院流行病学系
三南非德班夸祖鲁-纳塔尔大学
Anneke C.格罗布勒
1南非德班艾滋病研究中心
Ayesha B.M.哈尔萨尼
1南非德班艾滋病研究中心
Sengeziwe Sibeko公司
1南非德班艾滋病研究中心
Tanuja N Gengiah公司
1南非艾滋病研究计划中心，南非德班
穆克利西韦·姆洛什瓦（Mukelisiwe Mlotshwa）
1南非德班艾滋病研究中心
1南非德班艾滋病研究中心
2美国纽约哥伦比亚大学Mailman公共卫生学院流行病学系
三南非德班夸祖鲁-纳塔尔大学
4南非约翰内斯堡国家传染病研究所
5FHI，美国北卡罗来纳州
通讯作者：南非艾滋病研究项目Quarraisha Abdool Karim中心2第南非夸祖鲁大学医学院Doris Duke医学研究所Nelson R Mandela School of Medicine University of KwaZulu-Neal私人包X7 Congella 4013az.ca.nzku@asirpac公司 *同等贡献，联合第一作者
CAPRISA 004试验组包括（按字母顺序）主要研究人员：Q Abdool Karim和SS Abdool Karim
现场主管：JA Frohlich、ABM Kharsany、KP Mlisana
项目协调员：C Baxter、LE Mansoor
现场协调员：NA Arulappan，S Maarschalk
现场助理协调员：H Humphries、G Parker、J Richards、J Upton
研究妇科医生：S Sibeko
临床医生：B Mdluli、N Miya、L Mtongana、N Naicker、Z Omar、D Sokal（FHI）
护士：DD Chetty、F Dlamini、SD Gumede、Z Gumede，NE Khamblee、N Langa、BT Madlala、N Madlala、N Mkhize、ZL MkhizeM Mlotshwa、C Ndimande、N Ngcobo、C Ntshingila、B Phungula、TE Vumase
参赞：NB Biyela、N Dladla、T Dlamini、CT Khwela、N Mayisela、MR Mlaba、J Mchunu、Z Msimango、D Nkosi、T Shange
药剂师：L Chelini、TN Gengiah、A Gray、B Maharaj、GI Masinga、A Naidoo、M Upfold
药剂师助理：B Moodley、Y Naidoo、C Ngcobo、T Nzimande、L Zondi
统计学家：AC Grobler、D Taylor（FHI）、L Werner、N Yende
数据管理：R Lallbahadur、M Mdladla、K Naidoo、T Nala、C Pillay、P Sikakane、T Zondo
质量保证：T Govender、N Mvandaba、F van Loggerenberg、I van Middelkoop
实验室：J Naicker、V Naranbhai、N Ndlovu、N Samsunder、S Sidhoo、P Tshabalala J Ledwaba（NICD）和L Morris（NICD，
行为科学：J Fisher（康州大学）、K MacQueen（FHI）
队列协调员：LR Luthuli，F Ntombela
队列管理员：PF Chonco、DP Magagula、PC Majola、T Ndlovu、L Ngobset、N Ngubane、NM Zwane
社区推广：N Bhengu、P Buthelezi、PD Lembethe、BF Mazibuko、SF Mdluli、WN Mkhize、SP Ndlovu、S Ngubane、RM Ogle、RB Xulu
行政人员：N Amla、SA Barnabas、T Malembe、M Matthews、YT Miya、A Mqadi、S Panday、S Sibisi、M Swart B Zulu
这篇文章已被更正。参见第524页第333卷中的更正。
- 补充材料
SOM材料。
GUID:A3242D16-4479-4713-B783-D93CE86726EB
摘要
CAPRISA 004试验评估了1%的替诺福韦阴道凝胶制剂（一种核苷酸逆转录酶抑制剂）预防女性感染艾滋病毒的有效性和安全性。一项双盲、随机对照试验对替诺福韦凝胶（n=445）和安慰剂凝胶（n=444）在南非夸祖鲁-纳塔尔市城乡性活跃、未感染艾滋病毒的18-40岁女性中进行了比较，在30个月的每月随访中评估了HIV血清状态、安全性、性行为以及凝胶和避孕套的使用情况。替诺福韦凝胶组的HIV发病率为5.6/100女性年（wy），即研究观察的人次（38/680.6wy），而安慰剂凝胶组为9.1/100女性年（60/660.7wy）（发病率比（IRR）=0.61；p=0.017）。在高黏附者（凝胶黏附>80%）中，泰诺福韦凝胶臂的HIV发病率降低了54%（p=0.025）。在中等粘附者（凝胶粘附50-80%）和低粘附者（胶体粘附<50%）中，HIV发病率分别下降了38%和28%。据估计，替诺福韦凝胶总体减少了39%的艾滋病毒感染，在凝胶粘附性高的女性中减少了54%。未观察到总体不良事件发生率增加。HIV血清转化者的病毒载量无变化，对替诺福韦无耐药性。特诺福韦凝胶可能会填补一个重要的艾滋病毒预防空白，特别是对于无法成功协商相互一夫一妻制或使用避孕套的女性。
非洲获得性免疫缺陷综合征（AIDS）疫情对女性的影响不成比例，该地区占全球人类免疫缺陷病毒（HIV）感染负担的70%(1). 目前关于节欲、忠贞和推广避孕套的艾滋病毒预防行为信息对妇女艾滋病毒发病率的影响有限，特别是在撒哈拉以南非洲，那里的年轻妇女承担着最大的艾滋病毒负担(2). 过去三十年来，为预防性传播艾滋病毒感染而寻找新技术的努力成效有限。37项随机对照试验中，只有5项试验测试了39种艾滋病毒预防策略，证明可以防止艾滋病毒感染的性传播(三). 这项成功的试验测试了南非男性包皮环切术(4)，肯尼亚(5)和乌干达(6)（减少艾滋病毒感染的综合有效性=57%），坦桑尼亚性病治疗（减少艾滋病毒获得的有效性=42%）(7)以及泰国的HIV疫苗组合（减少HIV感染的有效性=31%）(8). 因此，妇女可以使用和控制的艾滋病毒预防技术仍然是当务之急(9).
杀菌剂是一种可用于阴道或直肠的产品，目的是减少包括艾滋病毒在内的性传播感染。一种有效的杀微生物剂有可能改变全球艾滋病毒流行的轨迹(10). 在过去20年的杀微生物剂研究中，六种候选产品的11项有效性试验均未证明对艾滋病毒感染具有有效保护作用(11).
替诺福韦，一种对逆转录病毒具有强大活性的腺苷核苷酸类似物(12)，最初是作为一种预防药物在猴子身上开发和测试的，随后被配制成富马酸替诺福韦二普罗酯口服（维拉德®)目前广泛用于HIV治疗。替诺福韦抑制病毒复制的功效、良好的安全性和较长的半衰期(13)，使其成为第一种作为杀微生物剂凝胶配制的抗逆转录病毒药物的理想选择。体外和体内对凝胶制剂中1%浓度的替诺福韦的评估表明其作为杀微生物剂的潜力(13). 当作为暴露前或暴露后预防用药时，替诺福韦在动物模型中显示出对抗病毒挑战的有效性(14-15). 在猴子挑战性研究中，替诺福韦凝胶通过间歇给药和单次预暴露剂量表现出保护作用(16).在早期临床试验中，泰诺福韦凝胶在HIV阴性和HIV阳性女性中均具有良好的耐受性(17)每天和性交相关的凝胶使用都是可以接受和安全的(18).
本研究的目的是评估泰诺福韦凝胶预防女性HIV感染的有效性和安全性。
研究设计和人群
CAPRISA 004是一项双臂、双盲、随机、安慰剂对照试验，于2007年5月至2010年3月进行。在南非夸祖鲁-纳塔尔的一家城市和农村诊所登记了女性患者，但这项研究并不是为了分别评估替诺福韦在每个诊所的疗效。城市女性在CAPRISA eThekwini研究诊所注册，该诊所毗邻位于德班市中心的一家性病诊所。农村妇女在CAPRISA Vulindlela研究诊所注册，该诊所毗邻Vulindelela的一家综合初级保健诊所，Vulindella是一个大约有90000人的农村社区，位于德班西北约150公里处。在CAPRISA 004试验之前，进行了可行性研究，以评估两个试验点的HIV发病率和性行为。从城市流行率研究中推断出的艾滋病毒发病率(19)和农村(20)位点分别为15.6%和11.2%。报告的肛交发生率在这两个部位大大低于我们在之前的杀微生物剂试验中观察到的情况(21)在这个地区的女性性工作者中。这些可行性研究的数据被用作选择试验地点以及CAPRISA 004试验的设计和样本量计算的依据。
18至40岁的艾滋病毒阴性妇女，性活跃（定义为在筛查前30天内至少进行过两次阴道性交），没有怀孕，并且使用了非屏障形式的避孕药具，有资格参加。不包括有乳胶不良反应史、计划离开研究地点连续30天以上、离开研究地点、怀孕或参加任何其他行为或试验药物研究的参与者。肌酐清除率<50ml/min的参与者(22)在过去一年中参与过任何阴道用药产品相关的研究，或患有未经治疗的STI或生殖道感染，也被排除在外。符合资格标准并（通过理解检查表）证明对试验有充分理解的女性在提供书面知情同意书后被纳入研究。从2007年5月至2009年1月，2160名女性接受了筛查，1085名女性被登记，其中889人被纳入分析(). 有关注册过程和排除的更多信息，请参阅标准操作手册
CAPRISA 004替诺福韦凝胶试验研究参与者的筛选、登记、随机化和随访。
*注释：共同注册仅发生在城市诊所
受试女性按相同比例随机分配到两个研究组中的一个；替诺福韦凝胶或安慰剂凝胶。替诺福韦凝胶由40mg 9-[（R）-2-磷酸甲氧基）丙基]腺嘌呤一水合物（PMPA）在含有依地酸二钠、柠檬酸、甘油、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯丙酯和羟乙基纤维素（HEC）的纯化水溶液中组成。安慰剂凝胶是“通用”HEC安慰剂凝胶，已被证明具有最小的抗HIV活性(23). 替诺福韦和安慰剂凝胶看起来完全相同，并在相同的预填充阴道涂抹器中使用相同的包装进行分配。
根据与相关社区的深入协商，选择了与性交相关的给药策略，以实现高依从性。性行为数据显示，关键研究人群中的女性很少与移民伴侣发生高危性行为。猴子挑战数据和围产期传播研究提供了剂量与性别相关的时间。“之前和之后”的性剂量是根据奈韦拉平预防母婴传播艾滋病毒的成熟策略中的时间来确定的(24). 要求女性在12小时内插入一剂凝胶b条性交前，在12小时内尽快服用第二剂凝胶一性爱后，不超过t吨a中的两剂凝胶24-小时周期。因此，给药策略称为“BAT24”。后一项限制是因为缺乏每天两剂以上凝胶的人体安全数据。
凝胶粘附性被定义为两种凝胶剂量涵盖的报告性行为的估计比例，并通过将每月返回使用的涂抹器数量的一半除以当月报告的性行为数量来计算每个女性的性行为。为了计算依从性，未退回的治疗探头被视为未使用。当我们对未使用的治疗探头进行敏感性分析时，结果没有实质性改变。每个女性的每月坚持性估计值的中位数被指定为她的总体凝胶坚持性。这种方法假设每个报道的性行为都使用两剂凝胶。虽然这一假设并不总是适用的，但对24小时内的多次性行为进行调整并没有实质性差异。
在登记和每月随访时，参与者获得了全面的艾滋病毒预防服务（艾滋病毒检测前和检测后咨询、降低艾滋病毒风险咨询、避孕套和性传播感染治疗）、生殖健康服务和指定的研究凝胶。
参与者被要求在每次就诊时归还使用过的（从2007年10月起）和未使用过的治疗探头。每个月，根据医疗废物的标准要求，对女性退回的已使用和未使用的喷头进行计数，并与发放的数量进行核对，然后丢弃。
一项全面的坚持支持计划帮助参与者掌握涂抹器的使用机制、时间和剂量、避免凝胶共享以及将凝胶使用纳入日常生活。从2008年10月开始，个性化、动机式访谈(25-26)旨在帮助参与者克服凝胶使用的障碍，并为下个月的最佳依从性设定目标。这包括个性化坚持支持和咨询，根据上个月的凝胶使用经验定制，在整个研究过程中提供。这项研究中的女性被反复特别建议只在阴道使用凝胶，并强调直肠使用缺乏安全性。
在分发凝胶之前，每个参与者都要进行月度HIV和尿液妊娠测试（美国圣地亚哥QuickVue一步hCG尿液测试Quidel公司）。由于缺乏妊娠安全性数据，妊娠试验阳性后暂时停止使用凝胶，妊娠试验阴性后恢复使用凝胶。通过一份简短的访谈问卷，在每月访视时收集过去30天内使用凝胶和性频率的自我报告数据，以及最后一次性行为当天使用凝胶和避孕套的数据。退出研究两个月后，参与者参加了一次试验后访视，以评估停药后的HIV状态和安全性。
通过评估、分级和记录参与者经历的不良事件，在每次研究访视时评估药物安全性。参与者每季度进行一次盆腔检查，必要时进行阴道镜检查。对乙型肝炎病毒（雅培建筑师C8200，雅培实验室，密歇根州底特律）和单纯疱疹2型病毒（卡龙酶免疫分析，卡龙生物制品，英国阿什盖特）进行血清学检查。在研究第3个月、第12个月和第24个月，以及临床需要时和研究结束时，对血液学、肝脏和肾脏异常进行评估。通过2004年艾滋病司成人和儿童不良事件分级表对不良事件的严重程度进行分级。因不良事件，研究临床医生决定暂时停止使用产品。审判({“类型”：“临床试验”，“属性”：{“文本”：“NCT00441298”，“term_id”：“ncT004412908”}}NCT00441298号)经夸祖鲁大学生物医学研究伦理委员会（E111/06）、国际家庭健康保护人类受试者委员会（#9946）和南非药物管制委员会（#20060835）批准。
HIV、病毒载量和基因型耐药性检测
在每次研究访视中进行两项HIV快速检测，即检测HIV 1/2（美国伊利诺伊州雅培实验室）和Uni-Gold Recombigen®HIV检测（爱尔兰威克洛市Trinity Biotech）。通过两次单独的RNA聚合酶链反应（PCR）（Roche Cobas Amplicor HIV-1 Monitor v1.5，Roche Diagnostics，Branchburg，New Jersey，USA）检测，对结果一致阳性、不一致或不确定的参与者进行可能的血清转化评估，间隔约一周。。当确定艾滋病毒血清转换后，停止使用产品，并将妇女转诊到当地艾滋病治疗服务机构，包括提供免费抗逆转录病毒治疗的CAPRISA艾滋病治疗方案。每个血清转化者在之前的研究访问中获得的储存血浆通过RNA PCR进行检测，以确定之前访问中HIV感染的窗口期（RNA PCR阳性但HIV快速检测阴性）。根据研究方案，只有在研究随访期间符合条件的HIV感染女性被两个独立的RNA PCR结果证实，才被定义为HIV终点。如果研究后确认血清阳性，则研究结束时HIV窗口期的参与者被纳入HIV终点。因此，HIV感染分类如下：（i）HIV终点；（ii）不符合HIV终点方案定义的HIV感染（即没有进行两次独立的RNA PCR检测）；iii）入学时的窗口期HIV感染（入学前感染）；iv）试验后HIV感染（研究结束后感染），以及v）登记的女性中的HIV感染，后来被发现不合格（参见标准操作手册更多详细信息）。
在血清转换后的访视中进行了替诺福韦耐药性测试和Western Blot（Genetics systems HIV-1 Western Blot kit，BioRad Laboratories Hercules CA，USA）。HIV-1波尔通过认证的(27)内部分析。提取病毒RNA，并获得跨越采购订单如前所述，使用扩展长模板PCR系统（Roche Diagnostics）通过巢式PCR扩增l基因(27). 使用BigDye Terminator v3.1循环测序试剂盒和ABI 3130XL DNA测序器（美国加利福尼亚州福斯特市应用生物系统公司）对PCR产物进行测序（蛋白酶的密码子1-99和逆转录酶的密码子1-3、350）。使用Sequencer 4.5版程序（密歇根州安阿伯市GeneCodes）对共识序列进行校准和手动编辑，并提交给斯坦福大学艾滋病毒耐药性数据库(http://hivdb.stanford.edu)以识别突变。
统计分析
在这项以终点为导向的试验中，对参与者进行随访，直到观察到92例HIV感染，提供了90%的能力来检测50%的效果（双侧α=0.05）。最初，该研究的设计功率为80%。在第一次数据审查之前，数据安全和监测委员会（DSMB）批准了90%权力的变更，并根据两次预先计划的中期审查进行了调整，制定了严格的停止准则。
在登记时，给参与者分配了一个序列识别号，对应于一个唯一的信封（仅限每个研究地点的药剂师使用），该信封使用大小为12和18的排列分组随机分配给六个代码中的一个。产品制造商和独立的DSMB统计员对泰诺福韦和安慰剂凝胶随机分配的三个代码保密。
主要意向治疗分析基于对数库检验，按部位分层。研究持续时间从随机化到估计的HIV感染日期或停药日期计算，以先发生者为准。假设发病率和发病率比（IRR）的置信区间（CI）为泊松分布。在适当的情况下，进行Fisher精确检验和非配对t检验/Wilcoxon双样本检验。比例风险回归模型用于计算风险比，同时调整潜在重要的协变量。所有报告的p值都是双面的，所有CI都是95%。使用SAS进行统计分析®（SAS Institute Inc.，Cary）9.1.3版。
结果
共有611名农村妇女和278名城市妇女符合资格标准，接受了登记，并对1341名女性进行了随访（平均18个月），总体研究保留率为94.8%。农村女性更年轻、更贫穷，终身性伴侣更少，性频率更低，避孕套使用率更低(). 在入学时，泰诺福韦（n=445）和安慰剂（n=44）凝胶臂中女性的人口统计学特征和性行为没有显著差异().
表1
CAPRISA 004替诺福韦凝胶试验参与者的基线人口统计学特征、性史和避孕药具使用情况
| 现场 | 研究武器 |
|---|
|
|---|
| 农村
（n=611） | 城市的
（n=278） | p值 | 替诺福韦
（n=445） | 安慰剂
（n=444） | p值 |
|---|
|
人口统计特征
|
| 平均年龄（岁） | 23.3 | 25.1 | <0.001 | 24.2 | 23.6 | 0.131 |
| 月收入<1000兰特 | 86.1% | 69.1% | <0.001 | 81.1% | 80.4% | 0.799 |
| 已婚 | 6.5% | 3.6% | 0.085 | 5.8% | 5.4% | 0.884 |
| 稳定的合作伙伴 | 77.0% | 93.1% | <0.001 | 87.6% | 88.5% | 0.756 |
|
性行为
|
| 平均年龄首次性交 | 17.3 | 17.7 | 0.014 | 17.4 | 17.4 | 0.782 |
性行为平均数
合作伙伴（终身） | 2.1 | 6 | <0.001 | 3 | 3.6 | 0.780 |
高龄老人平均年龄
合作伙伴（过去30天） | 26.4 | 29.6 | <0.001 | 27.7 | 27.1 | 0.299 |
过去报告的性行为
7天 | 58.9% | 68.3% | 0.007 | 63.6% | 60.1% | 0.301 |
始终使用避孕套
性交时 | 22.9% | 42.8% | <0.001 | 28.8% | 29.5% | 0.825 |
新合作伙伴（过去30
天） | 0.5% | 2.5% | 0.014 | 1.3% | 0.9% | 0.753 |
| 肛交（过去30天） | 0.5% | 0.4% | 1 | 0.4% | 0.5% | 1 |
| HSV-2流行 | 47.6% | 59.6% | 0.001 | 53.5% | 49.2% | 0.202 |
|
避孕
|
| 可注射的 | 83.1 | 79.9 | 0.606* | 80.7% | 83.6% | 0.288* |
| 口腔 | 14.6 | 17.6 | | 16.4% | 14.6% | |
| 输卵管结扎术 | 2.1 | 2.5 | | 2.9% | 1.6% | |
| 子宫切除术 | 0.2 | 0 | | 0 | 0.2% | |
HIV发病率和有效性
泰诺福韦和安慰剂凝胶臂分别有38和60个HIV终点。泰诺福韦凝胶组的HIV发病率为5.6/100女性年（wy）（CI:4.0，7.7），而安慰剂凝胶组为9.1/100 wy（CI:6.9，11.7）（IRR=0.61；CI:0.40，0.94；p=0.017）。
艾滋病毒感染趋势()表明在开始使用凝胶后不久，泰诺福韦凝胶效果明显。随访6个月、12个月、18个月、24个月和30个月后，安慰剂凝胶组的HIV发病率稳步下降，分别为11.2、10.5、10.2、9.4和9.1个/100 wy(). 相反，在研究期间，泰诺福韦凝胶组的艾滋病毒发病率保持在每100 wy 5.2至6.0之间的窄范围内。与安慰剂凝胶组相比，泰诺福韦凝胶组的HIV发病率在随访12个月后下降50%（p=0.007），在随访24个月后降低40%（p=0.013）().
Kaplan-Meier估计泰诺福韦和安慰剂凝胶臂中HIV感染的累积概率。该表提供了每增加6个月随访的HIV终点累积数、相应的HIV发病率和替诺福韦凝胶的疗效。
校正基线协变量后，包括年龄、部位、肛门性交史、避孕方法、HSV-2抗体状态和避孕套使用情况，危险比为0.63（CI:0.42，0.94；p=0.025）。所有98个HIV终点均为Western Blot阳性。另外一例HIV感染不符合两个独立RNA PCR结果的方案终点要求。在不合格登记的妇女中有五名艾滋病毒感染者，10名窗口期艾滋病毒感染者（不合格登记妇女中有两名）和五名试验后艾滋病毒感染者。敏感性分析()其中包括这些额外的艾滋病毒感染，与总体39%的有效性水平没有显著差异。
表2
CAPRISA 004泰诺福韦凝胶试验中依从性和非终点HIV感染对泰诺福威凝胶预防HIV有效性的影响。
| #艾滋病毒感染/女性
年
| N个 | HIV发病率
| 发病率
费率比率 | 有效性 | 95%
信心
间隔 | p值 |
|---|
| 替诺福韦 | 安慰剂 | 替诺福韦凝胶
（95%置信区间） | 安慰剂凝胶（95%
CI） |
|---|
|
替诺福韦凝胶的总体疗效
|
| HIV终点 | 38 / 680.6 | 60 / 660.7 | 889 | 5.6 (4.0, 7.7) | 9.1 (6.9, 11.7) | 0.61 | 39% | 6, 60 | 0.017 |
|
|
现场特定有效性
|
|
| 农村 | 25 / 484.7 | 42 / 461.2 | 611 | 5.2 (3.3, 7.6) | 9.1（6.6、12.3） | 0.57 | 43% | 5, 67 | 0.023 |
| 城市的 | 13 / 195.9 | 18 / 199.5 | 278 | 6.6 (3.5, 11.3) | 9.0 (5.3, 14.3) | 0.74 | 26% | -59, 67 | 0.380 |
|
|
依从性水平的HIV终点^
|
|
| 高粘附性（凝胶粘附率>80%） | 11 / 259.2 | 25 / 269.4 | 336 | 4.2 (2.1, 7.6) | 9.3 (6.0, 13.7) | 0.46 | 54% | 4, 80 | 0.025 |
| 中间粘合物（50-80%粘合） | 159.8年10月 | 10 / 99.7 | 181 | 6.3 (3.0, 11.5) | 10.0 (4.8, 18.4) | 0.62 | 38% | -67, 77 | 0.343 |
| 低粘附性（凝胶粘附性<50%） | 16 / 258.5 | 25 / 290.6 | 367 | 6.2 (3.5, 10.1) | 8.6 (5.6, 12.7) | 0.72 | 28% | -40, 64 | 0.303 |
|
|
从研究退出HSV-2状态看替诺福韦凝胶的疗效•
|
|
| HSV-2阳性 | 29 / 397.7 | 46 / 410.7 | 541 | 7.3（4.9、10.5） | 11.2 (8.2, 14.9) | 0.65 | 35% | -6, 61 | 0.070 |
|
| HSV-2阴性 | 9 / 272.8 | 14 / 248.0 | 339 | 3.3 ( 1.5, 6.3) | 5.6 (3.1, 9.5) | 0.58 | 42% | -45, 78 | 0.209 |
|
| 敏感性分析
| | | | | | | | | |
| HIV终点加HIV感染不符合方案定义 | 39 / 680.6 | 60 / 660.7 | 889 | 5.7 (4.1, 7.8) | 9.1（6.9、11.7） | 0.63 | 37% | 4, 59 | 0.023 |
| HIV终点加不合格注册 | 40 / 720.1 | 第63页，第698.6页 | 1075 | 5.6 (4.0, 7.6) | 9.0 (6.9, 11.5) | 0.62 | 38% | 7, 60 | 0.015 |
| HIV终点加女性试验后感染 | 39 / 680.6 | 64 / 660.7 | 889 | 5.7 (4.1, 7.8) | 9.7 (7.5, 12.4) | 0.59 | 41% | 11, 61 | 0.015 |
| 按协议分析# | 32 / 589.2 | 53 / 575.4 | 889 | 5.4 (3.7, 7.7) | 9.2 (6.9, 12.0) | 0.59 | 41% | 7, 63 | 0.017 |
| 所有艾滋病毒感染* | 43 / 720.1 | 76 / 698.8 | 1085 | 6.0 (4.3, 8.0) | 10.9 (8.6, 13.6) | 0.55 | 45% | 19, 63 | 0.003 |
| 调整后的分析♣ | 38 | 60 | 889 | | 危险比=0.63 | | 37% | 6, 58 | 0.025 |
凝胶粘附与性行为
在整个研究期间，共分配了181340个涂抹器，其中95.2%被退回。每个月，研究参与者平均返回6.0个使用过的喷头，并报告平均5.0次性行为。在试验期间，泰诺福韦和安慰剂凝胶臂的用药频率、凝胶粘附性和避孕套使用情况相似。凝胶可接受性高；97.4%的研究参与者认为凝胶是可以接受的，97.9%的人表示如果凝胶能够预防艾滋病毒，他们会使用凝胶。
研究中有五名女性在随访期间没有发生性行为。根据其余884名女性的用药者回报进行的依从性评估表明，过去30天内，平均72.2%（中位数=60.2%）的自述性行为被两剂凝胶覆盖。在336名高凝胶贴壁者中，泰诺福韦凝胶组的HIV发病率降低了54%（IRR 0.46，CI:0.20,0.94，p=0.025）(). 在中等凝胶粘附者和低凝胶粘附者中，HIV发病率分别下降了38%（p=0.343）和28%（p=0.303）。高、中、低凝胶贴壁者的平均性行为次数分别为3.2、5.0和6.7次/月。
在30个月的随访中，报告的性交频率稳步下降()从最初6个月的每月7.2次性行为到18至24个月的3.1次性行为（p<0.001）。在未感染HIV的女性中，凝胶总粘附率的中位数为61.3%，从最初6个月的55.0%增加到18-24个月的75.0%（p<0.001）。在HIV血清转化者中，总的中位依从性（直到HIV感染后停用产品）为59.2%，从最初6个月的56.9%到18-24个月的61.3%不等（p=0.735）。总的来说，据报道80.3%的性行为中使用了避孕套；从前6个月的78.5%增加到18-24个月的84.3%（p<0.001）().
CAPRISA 004替诺福韦凝胶试验中性交频率、避孕套使用和凝胶使用（HIV状态下的凝胶使用）与随访时间的关系
安全性和妊娠结局
研究期间报告了4692起不良事件，94.3%（838/889）的研究参与者报告了至少一起不良事件。泰诺福韦组和安慰剂凝胶组的不良事件发生率分别为3.55/wy和3.44/wy（p=0.265）。使用替诺福韦凝胶手臂的女性报告了更多的腹泻病例()与使用安慰剂凝胶的患者相比（16.9%对11.0%，p=0.015）。共发生39起严重不良事件，包括一例死亡。在37名乙型肝炎病毒携带者中，（20名随机服用替诺福韦凝胶，17名随机服用安慰剂凝胶），每只手臂都有两例“肝耀斑”（即丙氨酸氨基转移酶>正常上限的5倍）。有关肝脏、肾脏和骨骼不良事件分级的更多信息，请参阅标准操作手册。
表3
CAPRISA 004替诺福韦凝胶试验中的不良事件和其他安全标志物
| 替诺福韦凝胶 | 安慰剂凝胶 | p值 |
|---|
|
| |
|---|
| #事件/参与者数量
/（%，≥1个事件） | #事件/参与者数量
/（≥1个事件的百分比） | |
|---|
| 不良事件数量 | 2419 / 423 / (95.1%) | 2273 / 415 / (93.5%) | 0.32 |
| 死亡人数 | 0 / 0/ (0%) | 1/1/（0.2%） | 0.50 |
| 严重不良事件： | | | |
| 严重不良事件总数 | 23 / 21 /(4.7%) | 16 / 16 / (3.6%) | 0.50 |
| 妊娠相关严重不良事件 | 8 / 8 / (1.8%) | 8 / 8 / (1.8%) | 1 |
| 3级*不良事件 | 19 / 15 / (3.4%) | 18 /16 / (3.6%) | 0.86 |
| 四年级*不良事件 | 4 / 4 / (0.9%) | 4 / 3 / (0.7%) | 1 |
| 常见不良事件 | | | |
| 流感 | 365 / 216 / (48.5%) | 314 / 220 / (49.6%) | 0.85 |
| 阴道分泌物 | 203 / 156 / (35.1%) | 239 /156 / (35.1%) | 1 |
| 阴道念珠菌病 | 156 /114 / (25.6%) | 187 /130 / (29.3%) | 0.28 |
| 头痛 | 126 / 93 / (20.9%) | 133 /102 / (23.0%) | 0.53 |
| 尿路感染 | 135 / 100 / (22.5%) | 120 /93 / (21.0%) | 0.63 |
| 腹泻和胃肠道感染 | 91 / 75 / (16.9%) | 65 / 49 / (11.0%) | 0.02 |
| 上呼吸道感染 | 162 / 114 / (25.6%) | 145 / 100 / (22.5%) | 0.31 |
| 生殖器不良事件 | | | |
| 上皮破裂，例如生殖器溃疡 | 2018年18月18日（4.0%） | 14 / 13 / (2.9%) | 0.47 |
| 上皮完整，例如红斑 | 48 / 41 / (9.2%) | 42 / 33 / (7.4%) | 0.40 |
| 泌尿生殖系统症状，如出血 | 312 /210 / (47.2%) | 394 / 238 / (53.6%) | 0.06 |
| 阴道念珠菌病 | 156 / 114 / (25.6%) | 187 / 130 / (29.3%) | 0.23 |
| 其他 | 182 / 131 / (29.4%) | 176 / 123 / (27.7%) | 0.60 |
| 实验室参数-随机化后的任何异常 | | | |
|
肝脏
| | | |
| ——————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————天冬氨酸转氨酶 | 29 / 21 / (4.7%) | 36 / 29 / (6.5%) | 0.25 |
| - 丙氨酸转氨酶（ALT） | 42 / 33 / (7.4%) | 50 / 40 / (9.0%) | 0.38 |
|
肾
| | | |
| - 肌酐升高 | 4 / 4 / (0.9%) | 1 / 1 / (0.2%) | 0.37 |
| - 低钾 | 119 / 95 /(21.4%) | 99/83/（18.7%） | 0.36 |
| - 升高的钠 | 54 / 48 / (10.8%) | 43 / 41 / (9.2%) | 0.50 |
|
血液学
| | | |
| - 贫血 | 52 / 34 / (7.6%) | 46 / 29 / (6.5%) | 0.60 |
| - 中性粒细胞减少 | 19 / 16 / (3.6%) | 13 /11/ (2.5%) | 0.44 |
|
骨骼
| | | |
| - 低磷酸盐 | 79 / 62 / (13.9%) | 65 / 51 / (11.5%) | 0.31 |
| - 低钙 | 16 / 15 / (3.4%) | 14 / 13 / (2.9%) | 0.85 |
| 骨折 | 3/2/（0.5%） | 3 / 3 / (0.7%) | 0.69 |
| 每100岁女性的怀孕率 | 3.2 | 4.7 | 0.18 |
| 导致活产的怀孕比例 | 66.7 | 51.9 | 0.38 |
五名参与者因不良事件停止使用凝胶，共计1.04 wy；4例是由于生殖器发现，1例是由于充血性心力衰竭。
总妊娠率为4.0‰；替诺福韦组3.2/100 wy，安慰剂组4.7/100 wy（p=0.183）(). 在分析时，有6例正在妊娠，而其余48例妊娠中有58.3%的妊娠导致足月活产。研究组的妊娠结局没有显著差异，也没有先天性异常。当女性因怀孕而不使用凝胶时，总共进行了20.9周的随访。
病毒载量和泰诺福韦耐药性
在泰诺福韦凝胶组（n=38）和安慰剂凝胶组（n=60）中，在确定HIV血清转换时，HIV病毒平均对数载量分别为4.65（四分位间距（IQR）：4.04-5.39）和4.30（IQR:3.56-5.17）对数拷贝/ml（p=0.147）。
据估计，HIV血清转化者在感染后约3-4周内不时接触凝胶，在估计感染日期后平均20周进行耐药性检测（n=35）。没有检测到替诺福韦相关的耐药性突变（K65R、K70E），也没有女性有胸苷类似物突变（M41L、L210W、T215Y/F、D67N、K70R和K219Q/E）或导致多发性NRTI耐药性的突变。
讨论
替诺福韦凝胶可将HIV感染降低约39%。性交相关的替诺福韦凝胶的保护作用在开始使用后很快就显现出来，使用12个月后达到50%的峰值。无论性行为、避孕套的使用、单纯疱疹2型病毒感染或城乡差异，这种保护作用都是明显的。随着凝胶粘附性的提高，观察到了更高的疗效趋势；在替诺福韦凝胶组中，高粘附者的HIV发病率降低了54%。
观察到的疗效水平取决于产品的疗效以及参与者按照规定使用产品的意愿和能力。不充分的依从性是对产品功效进行准确评估的最严重挑战(28). 为了解决这一问题，我们实施了一项强化坚持支持计划，该计划具有激励策略，依赖于对坚持的可靠测量。试验中对这一关键行为的监测包括每月返回的使用过和未使用过的治疗探头的客观计数，而不仅仅依赖于自我报告的使用情况。尽管有这种粘附程序和较高的凝胶可接受性，但本研究中约40%的女性凝胶粘附率低于50%。鉴于依从性对试验结果的实质性影响，未来的试验需要更加强调加强和客观地衡量依从性。
在这项研究人群中，凝胶粘附性最高的女性往往性交频率最低。尽管性交频率较低，但这些女性的HIV发病率（安慰剂凝胶组）与性交频率较高的女性相当，这突出了与移民男性进行不频繁但风险极高的性交的重要性。性交相关的替诺福韦凝胶对这一群体的影响很大，这表明它有可能改变南部非洲艾滋病毒流行的进程，在那里，与移民男子发生性关系的年轻女性是艾滋病毒感染传播的关键驱动力(29). 值得注意的是，与性交相关的替诺福韦凝胶的有效性在18个月后似乎下降，原因尚不清楚，需要进一步调查各种因素，包括凝胶使用次数和/或粘附性随时间减少的可能性。
本研究人群中观察到的艾滋病毒发病率很高，因为夸祖鲁-纳塔尔省是南非“爆炸性”艾滋病毒流行的中心(30). 虽然泰诺福韦凝胶组的女性HIV发病率显著低于安慰剂组，但她们的HIV发病率仍然高得令人无法接受，持续高于每100wy 5例。这突出表明需要寻求更高水平的依从性和泰诺福韦凝胶的有效性，和/或制定其他有效的预防策略，以便与泰诺福威凝胶结合使用。令人鼓舞的是，没有证据表明存在风险补偿(31)这是一种现象，即个人通过减少使用经验证的预防方式（如避孕套）来增加其艾滋病毒风险，而倾向于使用效果较差或未经证明的预防策略。相反，我们观察到安慰剂凝胶组的HIV发病率下降。这可能是由于他们性交次数的减少和避孕套使用的增加。然而，自我报告的安全套在上一次性行为中的使用率持续居高不下，需要谨慎解读，因为这可能会受到不准确回忆的影响，并且可能表明安全套仅在最后一次性行动中使用，而不是在所有性行为中使用。
我们没有发现任何经验性证据证明理论上的担忧，即泰诺福韦凝胶可能掩盖HIV感染，退出研究后停止使用泰诺福威凝胶可能导致暴露这些感染。
与避孕药相关的替诺福韦凝胶使用是安全的。肾、肝、妊娠相关或生殖器不良事件没有增加。使用替诺福韦凝胶的女性腹泻风险增加可能是由于局部替诺福维效应；需要进一步调查以确定这种不良反应的机制。报告的腹泻病例轻微且自我限制，很少需要药物治疗。
没有肾毒性，这是最重要的替诺福韦相关安全问题(32)但值得注意的是，该研究排除了入选时肌酐清除率受损的女性。乙型肝炎感染者停止口服替诺福韦后出现的肝耀斑增加(33)在本研究中未观察到，可能是因为凝胶制剂对替诺福韦的系统吸收率低(17). 在妊娠早期接触泰诺福韦凝胶的22名女性中，未发现安全问题，为抗逆转录病毒妊娠登记簿的分析提供了进一步证据(34)先天性畸形没有增加。在急性HIV感染早期接触泰诺福韦凝胶的35名女性中未发现泰诺福威相关耐药性。需要进一步研究，以确定感染后早期生殖器官和系统部位对替诺福韦的耐药性。Coitally相关的替诺福韦凝胶的使用对HIV血清转化者的病毒载量没有影响。
这项概念测试研究有几个局限性；相对较小的样本量和较少的研究地点限制了结果的广泛推广性。该研究的坚持计划需要达到更高和持续的坚持水平。联合招生的挑战在城市地区是一个挫折。然而，当将合并入组的女性感染纳入分析时，它并没有影响替诺福韦凝胶的估计有效性。从这项研究中不可能得出任何关于泰诺福韦凝胶用于肛交的安全性和有效性的结论。同样，对于泰诺福韦凝胶的疗效与凝胶应用时间的关系，也不可能得出任何结论，因为当使用凝胶时，通常遵循BAT 24。
目前，有五项大规模试验评估了使用替诺福韦或替诺福威依-米曲他滨进行口服暴露前预防(35)与男性发生性关系的男性、静脉注射毒品使用者和异性恋男性和女性。其中之一，MTN 003试验(36)正在评估每日泰诺福韦凝胶预防艾滋病毒的效果。这项至关重要的研究将提供迫切需要的证据，证明更频繁的给药是否可以在不影响安全性的情况下提高替诺福韦凝胶的依从性和有效性。需要进行更多的研究来证实CAPRISA 004试验的结果，并评估与每日使用的替诺福韦凝胶或口服制剂相比，用于预防女性艾滋病毒的与性交相关的替诺福韦凝胶的安全性、有效性、依从性和/或成本优缺点。
结论
与药物相关的替诺福韦凝胶在预防HIV感染方面似乎安全有效。一旦这些有希望的发现得到证实，这种抗逆转录病毒杀微生物剂可能会填补一个重要的艾滋病毒预防空白，特别是对于无法成功协商相互一夫一妻制或使用避孕套的妇女。
鸣谢
我们向参加这次试验的妇女致敬；他们的奉献和承诺使这项研究成为可能。我们感谢德班市卫生部、Vulindlela的传统领导，特别是Nkosi Sondelani Zondi和Nkosi Nsikayezwe Zondi；以及Vulindlela和eThekwini研究诊所的社区咨询委员会成员。
CAPRISA 004替诺福韦凝胶试验得到了南非艾滋病研究计划中心（CAPRISA）、美国国际开发署（USAID）、FHI（合作协议#GPO-A-00-05-00022-00，合同#132119）和LIFElab的支持，南非科技部生物技术中心。感谢CONRAD对产品制造和包装的支持，以及Gilead Sciences对凝胶生产中使用的替诺福韦的支持。我们感谢美国国立卫生研究院艾滋病综合国际研究计划（CIPRA拨款#AI51794）和哥伦比亚大学-南部非洲福格蒂艾滋病国际培训研究计划（AITRP拨款#D43TW00231）为本试验提供的研究基础设施和培训。
审判监督委员会包括：Q Abdool Karim、SS Abdool Karim（CAPRISA）、L Claypool、J Manning、J Spieler（USAID）、H Gabelnick（CONRAD）、B Okole、C Montague（LIFE）实验室)、J Rooney（Gilead Sciences）、W Cates、L Dorflinger、D Taylor（Family Health International），研究监督员为：S Combes、C.Katz、L McNeil和A Troxler，DSMB成员为：E Bukusi、M Chen（独立统计员）、K Dickson、C Lombard、K Mayer（主席）和S Self。
脚注
作者贡献和利益冲突披露：
该研究由SSAK和QAK构思，由QAK、SSAK、JAF、ACG、LEM、CB、ABMK、SS、SM、NA和DT设计。部分数据由JAF、LEM、CB、ABMK、KPM、ZO、TG、SM、NA和MM收集、分析和解释。整体数据由QAK、SSAK、ACG和DT分析和解释。QAK、SSAK和ACG完全可以访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性承担全部责任。LM进行了电阻测试。SSAK、QAK和CB负责撰写论文，所有合著者都对论文进行了重要修订。
Quarraisha Abdool Karim是HPTN预防领导小组（NIH/NIAID U01 AI068619）的共同首席研究员。Salim S Abdool Karim是HPTN 035试验的方案主席，该试验得到了国家卫生研究院的支持（批准号：U01AI46749和U01AI068633）。其他作者没有经济利益冲突。通过与Gilead Sciences和CONRAD、LIFE的协议实验室获得了替诺福韦凝胶在非洲低成本分销的自愿非独家免版税许可。
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