生物治疗专家。作者手稿；PMC 2011年7月1日发布。
以最终编辑形式发布为：
PMCID公司：PMC3000430型
NIHMSID公司：NIHMS212775号
巴皮内珠单抗
医学博士1和医学博士
2 杰弗里·克什内尔
1斯坦福大学医学院斯坦福记忆障碍中心神经病学和神经科学助理教授，地址：加利福尼亚州斯坦福市巴斯德大道300号A343室，邮编：94305-5235
亚当·博克瑟
2加利福尼亚大学旧金山分校神经病学、记忆和衰老中心助理教授，地址：533 Parnassus Avenue，Suite U426，Campus Box 1207，San Francisco，CA 94143-1207，电话：（415）476-0668，传真：（415476-0679
1斯坦福大学医学院斯坦福记忆障碍中心神经病学和神经科学助理教授，地址：加利福尼亚州斯坦福市巴斯德大道300号A343室，邮编：94305-5235
2加利福尼亚大学旧金山分校神经病学、记忆和衰老中心助理教授，地址：533 Parnassus Avenue，Suite U426，Campus Box 1207，San Francisco，CA 94143-1207，电话：（415）476-0668，传真：（415476-0679
通讯作者。 摘要
该领域的重要性
阿尔茨海默病是老年痴呆症的主要病因，目前还没有可用的疾病矫正疗法。针对β-淀粉样肽的免疫治疗可能能够减缓疾病进展的速度。Bapineuzumab是一种抗β-淀粉样蛋白单克隆抗体，将是第一个在第三阶段临床试验中出现的此类药物。
本次审查涵盖的领域
本文全面回顾了2009-2010年关于bapineuzumab的主要文献，以及2003-2009年关于第一代抗β-淀粉样蛋白疫苗AN1792的文献。据报道，目前正在开发的其他阿尔茨海默病免疫疗法www.clinicaltrials.gov，也进行了讨论。
读者将获得什么
除了对bapineuzumab的II期试验结果进行批判性评估外，本综述还考虑了整个阿尔茨海默病免疫治疗的更广泛领域，包括未来的挑战。
带回家的信息
Bapineuzumab似乎能够降低阿尔茨海默病患者的脑β-淀粉样肽负荷。然而，特别是在APOE公司ε4携带者，其减缓疾病进展的能力仍不确定，血管源性水肿（一种剂量限制性的潜在严重不良反应）可能限制其临床适用性。
关键词：阿尔茨海默病，β-淀粉样蛋白肽（淀粉样蛋白-βAβ），巴匹单抗，免疫治疗（免疫），单克隆抗体，血管源性水肿
1.简介
阿尔茨海默病（AD）是与年龄相关的认知能力下降的最常见原因，目前影响着530万美国人，每年花费1480亿美元（阿尔茨海默氏病协会，网址：www.alz.org). Bapineuzumab（AAB-001；Janssen/Elan/Pfizer）是一种针对β-淀粉样肽（aβ）的人源化单克隆抗体，目前正在进行治疗AD的III期临床试验(方框1) [1]. 这种药物在被动aβ免疫治疗的竞争领域中走得最远，而且有很多利害关系：AD治疗的未来方向——实际上，清除aβ斑块将减缓阿尔茨海默病进展的基本假设——可能取决于巴匹诺单抗的结果。
方框1药物概述
| 药品名称 | 巴皮内珠单抗 |
| 阶段 | 三 |
| 指示 | 阿尔茨海默病 |
| 药理学 | 抗β淀粉样蛋白（Aβ）N末端（Aβ1–5)基于小鼠抗体3D6，旨在促进大脑中Aβ的清除 |
| 给药途径 | 静脉注射 |
| 关键性试验 | 第二阶段[1,53]第三阶段（NCT00575055和NCT00574132） |
2.Aβ免疫治疗
自从发现Aβ是AD淀粉样斑块的主要成分，家族性AD是由淀粉样前体蛋白（APP）基因或负责将APP加工成Aβ的基因突变所致[2]，一直在推动开发抗淀粉样蛋白疗法。部分是由于抗体疗法在肿瘤疾病中靶向和破坏肿瘤抗原的成功，以及由于缺乏来自廉价小分子的竞争，针对Aβ的免疫疗法成为业界对第一种可销售的AD疾病修饰剂的最大希望。在考虑bapineuzumab的具体病例之前，对该领域进行简要回顾是有帮助的。
2.1. 临床前研究
Schenk及其同事首次证明，在过度表达人类APP的突变致病等位基因的小鼠中，免疫aβ可显著减少大脑aβ斑块的累积[三]. 免疫小鼠在认知行为测试中表现出改进[4,5]，当小鼠接受外周注射抗Aβ抗体的被动免疫时，也报告了类似的结果[6,7]. 尽管对小鼠模型与人类疾病的相关性有一些保留意见，但Aβ免疫治疗后斑块几乎消失，现在又被其他几个组复制[8–13]在视觉和智力上都很诱人。
2.2. 人类主动免疫
这些激动人心的临床前研究促进了Aβ疫苗的早期开发。AN1792（Elan/Wyeth），一种聚合、合成、全长（42-氨基酸）人类aβ的制剂1–42与免疫佐剂QS-21一起使用的肽，经过了一项成功的第一阶段研究，大多数参与者的抗AN1792滴度至少为1:1000[14]. 在AN1792加佐剂的IIa期试验中，300名受试者中有19.7%的受试者的目标滴度为1:2200或更高。不幸的是，18名患者（6%）出现脑膜脑炎，导致试验提前中断[15,16]. 这种脑膜脑炎只发生在治疗组，尽管其发病率与抗体滴度无关[16]; 事实上，这18名患者中有5名没有应答，从未达到目标滴度阈值。在两名脑膜脑炎患者中，神经病理学显示有T细胞和单核细胞介导的炎症证据[17,18].
神经病理学产生了另一个重要发现——疫苗似乎起作用了[17–20]：与神经原纤维缠结和淀粉样血管病相比，皮质斑块负荷明显较低，不仅在患有脑膜脑炎的患者中（可能是过度强烈的免疫反应）[17,18]，但也适用于长期随访且无神经炎症不良反应临床症状的患者[19,20]. 支持疫苗是罪魁祸首的假设，斑块负荷与滴度呈负相关，滴度最高的两名患者几乎没有皮质淀粉样蛋白[19]. 因此，接种Aβ似乎实现了它的初衷，即促进大脑中斑块的清除。
AN1792的临床疗效较差。在平均随访4.6年的IIa期研究患者中，护理人员确实支持痴呆症残疾评估（DAD）和依赖性量表中功能下降较少的患者，相对于安慰剂，这些患者的目标抗体滴度≥1:2200[21]. 然而，这两组在居家与长期护理机构的比例、临床痴呆分级-箱数总和（CDR-SB）或各种客观神经心理学和认知测量方面没有差异。在第一阶段研究中死亡的患者中，在生存率或发展为严重痴呆的时间方面没有出现统计上显著的影响[19]. 事实上，在尸检的八名患者中，有七名（包括两名脑部几乎没有斑块的患者）在死亡时的简易精神状态检查（MMSE）分数无法测量[19].
对于这种临床病理差异，有几种可能的解释：最不可能的是AN1792本身导致神经退行性变，因为治疗和未治疗患者的临床过程如此相似。也许Aβ在免疫时已经发挥了毒性作用，启动了一个只有早期治疗才能阻止的不可逆转的级联反应[22]. 另一种解释与大量证据有关，即Aβ毒性最大的不是其聚合物纤维形式，而是可溶性低聚物[23]; 目前尚不清楚AN1792结合和清除低聚物Aβ的程度。最后，一些人现在认为Aβ假说一直是错误的[24].
2.3. 被动替代方案
6%的脑膜脑炎发病率阻止了AN1792的进一步临床发展[15]. 被动免疫是允许更直接控制对Aβ免疫反应程度的一种策略，这是本杂志最近回顾的一个主题[25]. 如上所述，在AD小鼠模型中，被动免疫和主动免疫在降低Aβ负荷和改善认知方面都起作用[6–13].
被动免疫的一个概念障碍是血脑屏障，以及外周注射的抗体可能无法进入感兴趣的组织的概念。针对为什么被动免疫在小鼠中似乎有效，一项研究报告称，aβ的血浆浓度大幅增加，同时观察到抗体与大脑中的aβ斑块无关[7].在第二阶段人体研究中观察到血浆Aβ水平的增加与血浆bapineuzumab水平的增加类似[26].其他研究也表明抗Aβ的单克隆抗体不会在大脑中大量积累[27]. 由此诞生了“外周汇”假说，即Aβ的循环抗体将肽的平衡从脑脊液（CSF）转移到血浆，间接降低大脑的Aβ负荷[7]. 也许正是这种平衡的转变对改善治疗小鼠的认知能力至关重要，而不是消除斑块[28]. 最后，静脉注射抗体仍有可能直接在大脑中结合Aβ[29].
被动免疫治疗的另一个优点是可以使用单克隆抗体，当肽的某些表位被证明是更好的靶点时，这一点尤其有用。AN1792的一个教训是，脑膜脑炎似乎是T细胞介导的[17,18]. 而从AN1792治疗患者的血清中回收的抗体主要对Aβ的N末端表位产生反应1–42[30]，T细胞主要对中区和C末端表位起反应[31].
这些考虑导致了bapineuzumab的开发，这是针对AβN末端的典型单克隆抗体。
3.市场概述
AD疾病改良治疗的潜在市场是巨大的。最近的估计表明，美国AD的发病率为530万，大多数病例发生在65岁以后（阿尔茨海默病协会，网址：www.alz.org). 随着老年人口的增长，这一流行率将上升。
3.1. 目前批准的治疗方法
目前FDA批准用于治疗AD的药物有五种：他克林（干邑®; 塞勒）、多奈佩齐（阿里西普®; 辉瑞）、利伐他明（Exelon®; 诺华）、加兰他敏（拉扎达因®; Ortho McNeil Janssen）和美金刚（Namenda®; 森林）。多奈哌齐、利瓦司他明和加兰他敏是胆碱酯酶抑制剂。作为他克林的接班人，他克林是一种由于潜在肝毒性而很少处方的第一代化合物，它们在改善AD所有阶段的认知和功能症状方面大致同样有效[32]. 美金刚是一种低亲和力、依赖使用的药物N个-甲基-D-天冬氨酸谷氨酸受体拮抗剂具有类似的益处，但仅适用于中重度AD[33]. 这些化合物的临床效果很小而且是暂时的，目前还没有确凿的数据支持它们作为疾病改善剂的使用（但请参阅[34,35]).
3.2. 发展中的其他Aβ免疫疗法
Bapineuzumab有竞争对手，因为其他至少四家公司在不同的开发阶段都有单克隆抗Aβ抗体(). 其最接近的竞争对手是solanezumab或LY2062430（礼来；clinicaltrials.gov标识符NCT00905372）。这种单克隆抗体是针对aβ的人源化鼠抗体m26613–28[36,37]，与巴匹纽珠单抗至少在三个方面不同：首先，通过识别肽中心部分的不同表位，它能够识别各种N端截短物种（如aβ3–42)已知与全长Aβ共存1–42AD斑块内[38]. 目前尚不清楚这一特征是否会影响与bapineuzumab相比，solanezumab的临床疗效。第二，虽然巴皮诺珠单抗与淀粉样斑块的结合比可溶性Aβ更强，但茄尼珠单抗选择性地与可溶性Aβ结合，对纤维形式几乎没有亲和力[39]. 第三，在小规模的I期（N=19名接受solanezumab治疗的患者）和II期（N=52名）研究中[37,40]，没有脑膜脑炎或血管源性水肿的临床、脑脊液或磁共振成像（MRI）证据，后者一直困扰着巴诺珠单抗（见第4.2.1节）。（见下文）。临床前文献中也有证据表明，用m266治疗的小鼠比用等效于bapineuzumab的小鼠更不容易发生脑微出血[41]. 不幸的是，solanezumab的II期试验表明，该治疗对阿尔茨海默病评估量表-认知亚量表（ADAS-Cog）或淀粉样放射性示踪剂碳-11标记的匹兹堡化合物B的保留无影响(11C-PiB；另请参见第4.1.4节），因此没有证据表明有疗效[40]. 目前正在进行solanezumab的第三阶段试验，计划于2012年7月完成，距离bapineuzumab第三阶段的试验预定结束大约一年。
表1
| 药物名称 | 赞助商 | 特点 | 阶段 | 工具书类 |
|---|
| 单克隆抗体 | | 表位* | 同位素 | | |
| Bapineuzumab（AAB-001） | 詹森/埃兰/辉瑞 | 1–5（自由N端） | IgG1 | 三 | [1,53]; NCT00575055和NCT00574132 |
| Solanezumab（LY2062430） | 伊莱·莉莉 | 13–28 | IgG1 | 三 | [37–40]; NCT00905372号 |
| 电话-04360365 | 辉瑞公司 | 33–40（免费C端） | 免疫球蛋白G2 | 二 | [42,62]; NCT00722046号 |
| MABT5102A型 | 基因泰克 | NP公司 | NP公司 | 我 | [43,63]; NCT00736775号 |
| GSK933776A型 | 葛兰素史克 | NP公司 | NP公司 | 我 | NCT00459550号 |
| Gantenerumab（R1450/RO4909832） | 霍夫曼-拉罗什 | NP公司 | IgG1 | 我 | NCT00531804号 |
| 静脉注射免疫球蛋白 | | | | |
| 伽马加德 | 巴克斯特；NIH阿尔茨海默病合作研究 | | 三 | [46]; NCT00818662号 |
| 奥克塔加姆 | 奥克特珐玛 | | 二 | NCT00812565型 |
| 活性疫苗 | | 碎片* | | |
| 106加元 | 诺华公司 | 1–6 | 二 | [64]; NCT00795418号 |
| ACC001标准 | 辉瑞公司 | 1–7 | 二 | NCT00498602 |
| UB311型 | 联合生物化学公司 | 1–14 | 我 | NCT00965588型 |
| 950伏 | 默克公司 | NP公司 | 我 | NCT00464334号 |
| AD01/AD02 | 阿菲里斯 | ** | 我 | [47]; NCT00711139/NCT00711321 |
据报道，其他针对Aβ的单克隆抗体表现出不同于巴匹纽珠单抗的特性(). 例如，PF-04360365（辉瑞；NCT00722046）以Aβ的游离羧基末端为目标1–40，特别是Aβ33–40[42]，并且正在进行第二阶段试验。虽然其表位尚未公布，但MABT5102A（Genentech；NCT00736775）在第一阶段通过与Aβ单体、低聚物和具有同样高亲和力的纤维结合来区分自身[43]. 关于GSK933776A（葛兰素史克；NCT00459550）和甘特诺单抗（R1450或RO4909832；霍夫曼-拉罗什；NCT00531804）的信息，均处于第一阶段，尚未公开。
静脉注射免疫球蛋白（IVIg或IGIV）混合制剂中天然存在抗-Aβ抗体[44]FDA已经批准用于治疗各种其他神经系统疾病。初步研究表明，IVIg治疗对AD可能有效[45,46]这种方法的优点包括IVIg已有很长的临床跟踪记录，它通常是安全的，耐受性好，并且可以避免与单克隆抗体相关的高昂的研究和制造成本。一个潜在的缺点是依赖人类献血；IVIg对其他适应症的需求不断增加，已经导致了周期性短缺。目前有两项针对AD患者IVIg的试验正在进行中，一项是由Baxter和NIH阿尔茨海默病合作研究（NCT00818662）赞助的III期试验，另一项是Octapharma的II期试验（NCT0812565）。
最后，主动Aβ免疫的游戏尚未结束[31]. 为了避免QS-21佐剂和AβC端T细胞表位的强烈Th1效应，CAD106（诺华；NCT00795418）由Aβ的短N端片段（Aβ1–6)附着在病毒样颗粒上，没有额外的佐剂。该制剂目前正在进行第二阶段试验。同样处于第二阶段的是ACC001（惠氏；NCT00498602），一种含有aβ的疫苗1–7服用QS-21佐剂。UB311（United Biochemical；NCT00965588）在第一阶段包含一个较长的N末端片段aβ1–14默克公司的疫苗V950（NCT00464334）也处于第一阶段。Affiris正在使用一种新的方法测试短的六氨基肽，该肽模拟aβ的自由N末端，并与天然肽产生交叉反应[47]. 在第一阶段试验（NCT00711139和NCT00711321）中，使用氢氧化铝作为佐剂给药两种所谓的“亲和”肽AD01和AD02
4.巴皮努祖马
这种人源化鼠单克隆抗体3D6可识别Aβ1–5[48]. 它对Aβ肽具有特异性，并且不会与APP或其α-分泌酶产物发生交叉反应[48]. 基于第一阶段研究中未发表的有益效果，初始第二阶段研究包括主要疗效结果[1]. 共有234名临床诊断为可能患有AD的患者，年龄在50-85岁，MMSE评分为16-26，他们接受了静脉注射bapineuzumab或安慰剂（单独使用载体），比例为8:7。治疗后的患者最初分为三个剂量组：0.5 mg/kg、1.0 mg/kg和2.0 mg/kg。在第一阶段研究中登记的患者出现血管源性水肿的证据后（见第4.2.1节）。下面），添加了额外的0.15 mg/kg剂量组。基于24天的半衰期，研究药物每13周静脉滴注一次，在18个月内共输注6次。65%随机接受bapineuzumab治疗的患者完成了研究，71%接受安慰剂治疗的患者也完成了研究。
4.1. 功效
4.1.1. 认知和功能结果
在第二阶段试验中，两个主要的结果指标是ADAS-Cog和DAD[1]. 在预先指定的疗效分析中，使用重复测量线性混合效应模型，在改良意向治疗（mITT）人群中，巴诺珠单抗没有出现具有统计学意义的疗效，该人群由接受至少一次输液后进行至少一次评估的患者组成。
不用说，这些结果令人失望。然而，主要结果指标的得分有提高的趋势，这导致作者继续研究事后（post-hoc）探索性分析[1]. 为了提高统计能力，这些探索性分析将所有使用巴匹诺单抗治疗的患者合并到一个单独的组中，而不考虑剂量，并且最终评估分数的简单比较取代了预先指定的假设疾病进展率为线性的模型。然而，在mITT人群中没有出现统计上显著的影响。然而，在人数稍少的研究完成者中，ADAS-Cog和DAD以及更广泛的神经心理测试组合（NTB）都出现了显著差异。临床效果很小——在78周试验结束时，安慰剂组和bapineuzumab治疗组在70分ADAS-Cog量表上相差约4分，在100分DAD上相差6分。
4.1.2. ApoE4效应
特别令人感兴趣的是APOE公司ε4结果的携带者状态。ApoE是一种参与肝脏和大脑胆固醇转运的蛋白质，以三种亚型出现：ApoE2、ApoE3和ApoE4。根据一种未知的机制，ApoE4是AD发展的危险因素[49]. 在bapineuzumab的第二阶段研究中[1],APOE公司mITT人群中ε4非携带者在ADAS-Cog、NTB、MMSE和CDR-SB上表现出治疗相关差异（但在DAD上没有）。相比之下，有一个或两个等位基因的患者APOE公司ε4对任何指标均无处理效果。
这种治疗效果的差异基于APOE公司ε4载体状态是本次第二阶段试验的主要遗产之一[1]. 如下文所述，APOE公司ε4携带者不仅不太可能出现临床症状改善，而且更有可能发生重大不良事件。赞助商为承运人（NCT00575055）和非承运人（NCT 00574132）设计了单独的第三阶段试验，并且很可能APOE公司基因分型目前主要在研究环境中进行，将成为临床常规。
ApoE4效应的基础是什么？因为血管源性水肿是第2阶段研究中最常见的严重不良事件（见4.2.1）。以下），在中更常见APOE公司ε4携带者，在一些分析中，处理过的携带者比非携带者少，可能导致检测效果的功率降低。换句话说，一个假设是，这只是一个统计上的侥幸。或者，由于ApoE4可能会减少Aβ通过血脑屏障的转运[44,49]，另一个假设是APOE公司ε4载体可能对bapineuzumab产生耐药性，如果它主要通过外周汇机制发挥作用。bapineuzumab的大型III期试验结果以及竞争性免疫治疗试验的数据()，可能会进一步阐明这个问题。
4.1.3. 生物标志物结果：脑脊液和MRI
许多人预测，AD治疗将更有效地治疗有AD风险但认知或功能缺陷最小或没有的临床前患者。出于这个原因，也因为人们希望用一种比问卷和认知测试更不直白的指标来追踪疾病进展，人们对化学和神经成像生物标志物的开发产生了极大的兴趣[22]. 在临床试验中使用此类生物标记物的众多先例之一是在多发性硬化研究中，MRI上的病变体积经常用作结果测量。
在AD中，还没有生物标志物被确定为追踪治疗成功的有用方法。在最初的bapineuzumab II期试验中[1]，研究了两个候选生物标志物。首先，在20名bapineuzumab治疗患者和15名安慰剂治疗患者的一项小型子研究中，测量了脑脊液Aβ和微管相关蛋白tau的水平。在其他研究中，这些脑脊液生物标记物将AD患者与对照组区分开来[50]. 在本研究中，与基线水平相比，bapineuzumab治疗对第52周的脑脊液Aβ或tau水平没有影响[1]. 其次，因为AD与MRI上的脑萎缩有关[51]测量入选患者的脑容量和心室容量。在APOE公司ε4非携带者，bapineuzumab与显著减少脑容量损失相关[1]. 中的结果APOE公司ε4携带者不太清楚，因为bapineuzumab与更多心室扩大相关，但与脑容量无变化。撇开后一项发现不谈，对巴匹纽珠单抗有更好临床反应的基因队列也表现出更好的脑容量稳定性，这可能是重要的。更复杂的MRI指标可能提供更好的疾病跟踪方法[51].
bapineuzumab对脑脊液tau和脑容量的影响与AN1792不同。在AN1792的第二阶段研究中，尽管有证据表明相同受试者的认知能力下降趋于稳定，但抗体应答者的脑容量损失率比安慰剂治疗的受试者小，但显著高于安慰剂治疗者[52]. 这一发现与预期相反，也与使用巴普奈珠单抗观察到的结果相反[1]. 在接受脑脊液分析的亚组患者中，AN1792抗体应答者的脑脊液τ水平相对于基线水平和安慰剂治疗的患者都较低[15]可能与治疗相关的疾病活动减少相对应。如上所述，bapineuzumab没有这种作用[1]. 如果不是由于试验时间、受试者人数或其他此类因素的差异，这些发现可能意味着主动和被动Aβ免疫治疗策略之间存在重要的机制差异。
4.1.4. 生物标记结果：11C-PiB公司
在英国和芬兰随后进行的一项较小的bapineuzumab二期研究中[53]，范围11正电子发射断层扫描（PET）上的C-PiB信号是主要结果。PiB是一种结合纤维aβ的硫黄素类似物，用作体内皮质淀粉样斑块标志物[54]. 在mITT人群中，19名接受bapineuzumab治疗的患者（来自三个给药队列，按照初始II期试验的方式进行输液）[1]上述）显示减少11与基线相比，C-PiB在18个月时的保留时间更长，而7名安慰剂治疗的患者与基线相比表现出更多的保留时间。这些数据表明，bapineuzumab样的AN1792[17–20]-降低大脑中Aβ的水平。值得注意的是，bapineuzumab治疗的患者可能比安慰剂治疗的患者有更严重的AD，因为他们有更高的基线11C-PiBbinding，CDR-SB功能能力较差，NTB认知能力较差。然而11即使在对所有三个变量进行统计学校正后，C-PiB治疗的差异仍然存在。该研究的另一个发现是，在53名筛选出的个体中，有8名因基线水平低而未能达到入选标准11C-PiB结合，可能反映了可能AD的临床标准与明确AD病理之间的良好但不完美的相关性。或者它可能反映了淀粉样蛋白病理学的程度与临床测量值相关性很差的事实，这可能限制了这一令人印象深刻的候选生物标记物的用途[55].
迄今为止，在bapineuzumab试验中，只有一例患者尸检报告[56]. 这个人表现出了广泛的11基线时C-PiBbinding继续参与II期试验[1]由于痴呆症进展，他提前退出了。在他去世36个月后11C-PiB-PET扫描和他最后一次服用bapineuzumab后11个月。神经病理学显示，没有证据表明该治疗有不良反应，包括没有脑膜脑炎或出血。更重要的是，尽管皮质中存在频繁的神经炎Aβ斑块，但皮质弥漫性Aβ斑块异常缺乏；此外，新纹状体通常含有频繁的弥漫性斑块，并且表现出很强的强度11该患者仅有罕见的Aβ沉积的组织病理学证据。这些数据表明，巴匹纽珠单抗可能导致该患者弥漫性aβ斑块负荷的长期减少[56]. 尽管尚不清楚这一单一病例的发现具有多大的概括性，但巴普奈珠单抗对弥漫性而非神经炎性Aβ斑块的可能偏好是出乎意料的，因为它在减轻小鼠两种斑块类型负担方面具有类似的效果[39].
4.2. 安全性和耐受性
4.2.1. 血管性水肿
bapineuzumab的II期研究[1,53]AN1792的鬼魂出没。在初步研究中[1]124例bapineuzumab治疗的患者中有12例出现血管源性脑水肿。其中一半出现了临床症状，包括头痛、精神错乱、呕吐和步态障碍。血管源性水肿明显表现为MRI上T2信号强度增加的区域，这是在整个研究过程中的常规间隔获得的。这些患者在临床和影像学上都恢复了健康，其中6名患者在新的低剂量水平（0.15 mg/kg）下再次服用，然后滴定至原始剂量的50%。Bapineuzumab对这一不良事件负责，因为在安慰剂治疗的患者中没有观察到它，并且它表现出明显的剂量依赖性。有趣的是，它的频率也随着增加而增加APOE公司ε4基因剂量。在随后的第二阶段研究中[53]，bapineuzumab治疗的患者比例相似（均为20例患者中的2例APOE公司ε4携带者）出现血管源性水肿。
在接受AN1792治疗的患者中，约10%的血管源性水肿发生率与6%的脑膜脑炎发生率相似[15]. 这种反应不是致命的，也没有尸检数据报道，但很有可能与生物学基础有关[25]. 与APOE公司ε4携带者状态，以及这些个体血管壁中Aβ水平较高的发现[57]支持抗aβ免疫治疗导致血管壁炎症或其他变化，导致血脑屏障破坏的模型[25]. 这个APOE公司ε4相关性具有很强的意义，因为携带者似乎从bapineuzumab治疗中获益最少，损失最多。
也许最重要的教训是，血管源性水肿的出现虽然令人不安，但并没有导致试验提前停止。临床表现通常较轻，可以通过抑制或延迟进一步输注来控制（尽管有一名患者确实需要地塞米松治疗来缓解水肿）。因此，在警惕的临床护理下，血管源性水肿的风险并不一定会妨碍巴诺珠单抗的安全使用。
4.2.2. 其他不良反应
总的来说，bapineuzumab耐受性良好[1,53]. 除血管源性水肿外，副作用无特异性，且与剂量无关。可能的担忧是深静脉血栓形成（4名接受巴普奈珠单抗治疗的患者与安慰剂组无）和肺栓塞（1名对0名）的发生[1]. 发生了四起死亡事件——研究期间三起，研究结束后一起[1]-尽管这些死亡都发生在bapineuzumab治疗组，但这些死亡与剂量无关，APOE公司ε4状态，或出现血管源性水肿，研究人员和独立安全监测委员会均认为这些与治疗无关。
5.结论
Bapineuzumab将是临床试验中出现的第一个抗aβ单克隆抗体家族，目标日期为2011年初夏，完成其两个III期试验。尽管主要临床疗效结果令人失望[1]，II期试验确实在至少一个亚组的患者中显示了有益的效果，并且得出了一些重要的见解：首先，APOE公司ε4 AD携带者与非携带者相比，似乎不太可能从bapineuzumab治疗中获益[1]. 其次，血管源性脑水肿是巴哌鲁单抗治疗的潜在剂量限制副作用，尤其是在APOE公司ε4载体[1,53]. 第三，与第一代Aβ疫苗AN1792一样，巴诺珠单抗似乎成功地促进了Aβ从大脑中的清除[53,56]. 尽管巴皮内祖单抗并没有像人们希望的那样扣篮，但目前他仍然掌握着球。
6.专家意见
bapineuzumab和抗Aβ治疗药物的未来可能取决于一个问题的答案：值得吗？
6.1. 临床注意事项
阿尔茨海默病是一种威胁，对具有临床意义的疾病改良治疗的需求是巨大的。一个经常被重复的假设是，任何此类治疗在疾病过程中越早给予，就会越有帮助。早在临床症状出现之前，AD病理学在尸检组织中就已经很明显了[58]证明了大脑承受损伤的能力。由此推论，当症状出现时，病理学已经广泛存在[58]，并且可以节省的资源可能更少。早期诊断是关键，预测AD风险的临床生物标记物将发挥关键作用，正如血清胆固醇水平现在常规用于识别和跟踪心肌梗死或中风风险一样。但与高胆固醇血症患者可能需要服用的他汀类药物相比，aβ免疫疗法可能具有更高的潜在严重副作用风险。因此，生物标记物必须具有高度的特异性，以免健康人群受到伤害。
在现实的临床环境中，风险收益计算并不简单。以一个年轻的无症状患者为例APOE公司ε4纯合子，其患AD的风险大约是非携带者的12倍[49]. 虽然这里回顾了bapineuzumab的II期数据[1,53]这表明该患者在接受bapineuzumab治疗时更有可能出现血管源性水肿，在血管aβ沉积达到峰值之前，临床前AD的这种风险很有可能得到缓解（目前尚未得到证实）。事实上，这一临床前阶段可能是bapineuzumab治疗的理想时间。要有足够的数据来指导这些敏感的决策，还需要几年的时间。
为了更快到达目的地，未来的试验应将重点放在症状很少或没有症状但有很强的AD危险因素的患者上。对于bapineuzumab或任何具有潜在严重副作用的免疫治疗，确定一个足够特异的AD生物标记物可能是该方法的速率限制步骤。如果出现与神经炎症后遗症无关的Aβ免疫疗法，这种特异性的标准将更低，例如，有可能为任何有痴呆家族史或其他软性风险因素的中年人提供安全的疫苗。
最后，巴诺珠单抗的一些直接竞争对手被专门设计用于降低炎症和血管源性水肿的风险，因此，如果它们被证明有效，可能会威胁到巴诺珠单抗的市场竞争力。此外，如果这些新的单克隆抗体确实具有较低的血管源性水肿和其他严重不良事件的风险，那么有可能以比巴匹纽单抗更高的等效剂量使用它们，从而提高它们去除aβ的潜在疗效。
6.2. 市场因素
总的来说，单克隆抗体的制造成本很高，但由于付款人历来慷慨的偿付，因此产生了高额利润[59]. 另外，单克隆抗体对非专利竞争具有免疫力。一种乐观的观点是，如果长期服用成功的抗体，将延长AD患者的生存期（目前还没有任何证据支持这种情况），从而延长预计发病率将大幅增加的疾病的持续时间。换句话说，市场的增长将是乘法的。
然而，现实情况是，尤其是在当前的政治和经济环境下，医疗市场将无法维持这种扩张水平[59]. 如果一种疫苗（通常以较少、较小的剂量施用）或口服药物在AD中出现了改善疾病的效果，那么单克隆抗体可能必须在疗效或安全性方面显示出相当大的优势，才能存活下来。最后，现在看来很可能APOE公司对于任何与血管源性水肿或炎症风险相关的Aβ免疫治疗，可能需要在治疗过程中进行基线和常规MRI的基因分型，这大大增加了治疗成本。总之，除非更便宜和更安全的方法彻底失败，否则有充分的理由担心，即使bapineuzumab从III期试验中出现，并有强有力的证据证明其具有疾病改善作用，它的市场前景可能也很有限。最坏的情况下，这可能只是Aβ假说的昂贵证明。
6.3. Aβ假说
问题是：Aβ假说最近遭到了抨击[24]. 尽管知识有了很大进步，但阿尔茨海默病的基本病理生理学，包括Aβ的特殊作用，仍不完全清楚。即使假设Aβ不具有正常生理功能，并且其消除对大脑功能没有不良影响，也受到质疑[60]. 新出现的证据表明，淀粉样蛋白病理学与阿尔茨海默病之间的关系远没有最初设想的那么具体：淀粉样蛋白斑块在健康的老年人中很常见[55]AN1792的经验告诉我们，消除斑块可能对认知能力下降或死亡没有影响[19]. tau病理在大脑中的分布更紧密地反映了认知能力的下降[58]，最近来自小鼠模型的证据表明，tau可能在aβ下游发挥必要的致病作用[61]. Aβ在家族性AD中的中心作用[2]令人信服的是，一种可能性是Aβ是疾病的原动力，如果不是最终的效应器。这种推理可以支持Aβ免疫治疗的作用，只要在Aβ非依赖性下游事件发生之前尽早给予。即使Aβ假说毫发无损，并且从大脑中清除它可以防止认知能力下降，但靶向纤维Aβ的药物，如bapineuzumab[39]除了斑块外，可能还不如针对可溶性Aβ低聚物的竞争对手（如solanezumab）有效[23,39].
尽管存在所有这些悲观情绪，但第一种针对AD的疾病改良疗法的到来将是一个重大进步，而巴普奈珠单抗是一个可行的竞争者。值得密切关注第三阶段的结果。
致谢
GA Kerchner得到了Larry L.Hillblom基金会的奖学金支持。这项工作还得到了NIH向ALB拨款K23NS48855和R01AG031278以及约翰·道格拉斯法国基金会和赫尔曼基金会向ALB的拨款的支持。
AL Boxer获得了Elan、Genentech、Janssen、Merck、Novartis和辉瑞的研究资金。他是Bapineuzumab II期试验和Bapineuzhumab I期试验的现场调查员。他还是当前Bapinezumab III期试验和两项Bapineuzumab开放研究的现场研究员。他是第一阶段MABT5102A试验和第二阶段ACC-001临床试验的研究人员。他曾担任Rinat Neuroscience的顾问，该公司最初开发了PF-04360365，并获得了诺华和默克在淀粉样疫苗方面的支持。
工具书类
1**Salloway S、Sperling R、Gilman S等。巴匹诺单抗治疗轻中度阿尔茨海默病的2期多剂量递增试验。神经病学。2009;73(24):2061–2070.这是bapineuzumab的主要II期试验。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 2Blennow K，de Leon MJ，Zetterberg H.阿尔茨海默病。《柳叶刀》。2006;368(9533):387–403.[公共医学][谷歌学者] 3*Schenk D、Barbour R、Dunn W等。用淀粉样β蛋白免疫可减轻PDAPP小鼠的阿尔茨海默病样病理学。自然。1999;400(6740):173–177.这是同一组继续发展AN1792的人首次描述了在AD小鼠模型中接种Aβ疫苗和去除斑块。[公共医学][谷歌学者] 4Janus C、Pearson J、McLaurin J等。β肽免疫可减少阿尔茨海默病模型中的行为障碍和斑块。自然。2000;408(6815):979–982.[公共医学][谷歌学者] 5Morgan D、Diamond DM、Gottschall PE等。β肽疫苗接种可预防阿尔茨海默病动物模型的记忆丧失。自然。2000;408(6815):982–985.[公共医学][谷歌学者] 6Bard F、Cannon C、Barbour R等。外周注射的抗淀粉样β肽抗体进入中枢神经系统，降低阿尔茨海默病小鼠模型的病理学。自然医学。2000;6(8):916–919.[公共医学][谷歌学者] 7DeMattos RB、Bales KR、Cummins DJ、Dodart JC、Paul SM、Holtzman DM。在阿尔茨海默病小鼠模型中，外周抗Aβ抗体改变CNS和血浆Aβ清除率，并降低大脑Aβ负荷。美国国家科学院院刊。2001;98(15):8850–8855. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 8Asami-Odaka A、Obayashi-Adachi Y、Matsumoto Y等。在阿尔茨海默病小鼠模型中被动免疫Abeta42（43）C末端特异性抗体BC05。神经变性疾病。2005;2(1):36–43.[公共医学][谷歌学者] 9Gray AJ、Sakaguchi G、Shiratori C等。抗C末端Abeta抗体选择性升高血浆Abeta。神经报告。2007;18(3):293–296.[公共医学][谷歌学者] 10Kotilinek LA、Bacskai B、Westerman M等。阿尔茨海默病转基因小鼠模型中的可逆记忆丧失。神经科学杂志。2002;22(15):6331–6335. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 11Lombardo JA、Stern EA、McLellan ME等。淀粉样β抗体治疗可使斑诱导的神经炎改变快速正常化。神经科学杂志。2003;23(34):10879–10883. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 12.Mohajeri MH、Saini K、Schultz JG、Wollmer MA、Hock C、Nitsch RM。β-淀粉样肽被动免疫可保护中枢神经系统（CNS）神经元免受与阿尔茨海默病致病突变相关的脆弱性增加。生物化学杂志。2002;277(36):33012–33017.[公共医学][谷歌学者] 13.Wilcock DM、Rojiani A、Rosenthal A等。尽管血管淀粉样蛋白和微出血增加，但对老年APP-转基因小鼠的Abeta进行被动免疫治疗可逆转认知缺陷并消耗实质淀粉样蛋白沉积。神经炎杂志。2004;1(1):24. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 14**Bayer AJ、Bullock R、Jones RW等。合成Aβ42（AN1792）在AD患者中的安全性和免疫原性评估。神经病学。2005;64(1):94–101.这是AN1792的第一阶段试验，也是首次发表的人类Aβ免疫报告。[公共医学][谷歌学者] 15**Gilman S、Koller M、Black RS等。阿贝塔免疫（AN1792）在AD患者中的临床效果。神经病学。2005;64(9):1553–1562.这是AN1792的II期试验，因6%的患者出现脑膜脑炎而中断。[公共医学][谷歌学者] 16*Orgogozo JM、Gilman S、Dartigues JF等。Abeta42免疫后AD患者亚群的亚急性脑膜脑炎。神经病学。2003;61(1):46–54.在AN1792的II期试验被揭开盲法之前，该报告打破了一个故事，即脑膜脑炎发生在部分参与者中。[公共医学][谷歌学者] 17*Nicoll JA、Wilkinson D、Holmes C、Steart P、Markham H、Weller RO。用淀粉样β肽免疫后人类阿尔茨海默病的神经病理学：病例报告。自然医学。2003;9(4):448–452.参考文献18，本文帮助定义了AN1792治疗患者的脑膜脑炎病理学。[公共医学][谷歌学者] 18Ferrer I、Boada Rovira M、Sanchez Guerra ML、Rey MJ、Costa-Jussa F。阿尔茨海默病淀粉样β免疫接种后脑炎的神经病理学和发病机制。脑病理学。2004;14(1):11–20. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 19**Holmes C、Boche D、Wilkinson D等。Aβ42免疫对阿尔茨海默病的长期影响：一项随机、安慰剂对照的I期试验的随访。《柳叶刀》。2008;372(9634):216–223.尽管这不是对AN1792治疗患者进行的第一次尸检研究（见参考文献17和20），但该病例系列是最彻底的，表明Aβ的负担与抗体滴度呈负相关。这项研究强烈表明，Aβ免疫促进了人类斑块清除；然而，这样做对痴呆症的生存或进展没有影响。[公共医学][谷歌学者] 20**Masliah E、Hansen L、Adame A等。阿贝塔疫苗在阿尔茨海默病无脑炎的情况下对斑块病理学的影响。神经病学。2005;64(1):129–131.这是首次报道AN1792治疗的未发生脑膜脑炎患者的脑部病理，表明在没有症状性神经炎症反应的情况下可能发生Aβ清除。[公共医学][谷歌学者] 21Vellas B、Black R、Thal LJ等。AN1792免疫患者的长期随访：抗体应答者的功能下降减少。当前阿尔茨海默病研究。2009;6(2):144–151. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 22**Jack CR，Jr、Knopman DS、Jagust WJ等。阿尔茨海默病病理级联动态生物标记物的假设模型。《柳叶刀神经》。2010;9(1):119–128.这篇有影响力的综述提出了将AD的致病事件映射到脑脊液生物标记物和淀粉样PET成像随时间的相应变化。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 23.Walsh DM，Selkoe DJ。A-β低聚物：十年的发现。神经化学杂志。2007;101(5):1172–1184.[公共医学][谷歌学者] 24Hardy J.阿尔茨海默病的淀粉样蛋白假说：一项关键的重新评估。神经化学杂志。2009;110(4):1129–1134.[公共医学][谷歌学者] 25Jicha GA.阿尔茨海默病的被动免疫是“活得好好的”还是“死了埋葬了的”？生物治疗专家。2009;9(4):481–491. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 26Raskind M，Liang E，Sperling R，等。轻中度阿尔茨海默病患者多次静脉输注bapineuzumab后的药代动力学和药效学。老年痴呆症。2009;5(4):415–416. [谷歌学者] 27Bacher M，Depboylu C，Du Y，等。阿尔茨海默病转基因小鼠模型中（111）In标记的抗β-淀粉样蛋白自身抗体的外周和中枢生物分布。神经科学快报。2009;449(3):240–245.[公共医学][谷歌学者] 28Dodart JC、Bales KR、Gannon KS等。在阿尔茨海默病模型中，免疫在不降低大脑阿贝塔负担的情况下逆转记忆缺陷。自然神经科学。2002;5(5):452–457.[公共医学][谷歌学者] 29Yamada K，Yabuki C，Seubert P，等。Aβ免疫治疗：用对可溶性Aβ高亲和力的抗Aβ单克隆抗体266在脑内阻断Aβ神经科学杂志。2009;29(36):11393–11398. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 30Lee M、Bard F、Johnson-Wood K等。阿尔茨海默病的Abeta42免疫产生Abeta N末端抗体。Ann Neurol公司。2005;58(3):430–435.[公共医学][谷歌学者] 31Lemere CA、Verhaagen J、Hol EM等。脑研究进展。爱思唯尔；2009年，为安全有效的阿尔茨海默病疫苗开发新型免疫原；第83–93页。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 32Hansen RA，Gartlehner G，Webb AP，Morgan LC，Moore CG，Jonas DE。多奈哌齐、加兰他敏和利伐他明治疗阿尔茨海默病的疗效和安全性：一项系统综述和荟萃分析。临床干预老化。2008;三(2):211–225. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 33van Marum RJ.美金刚治疗阿尔茨海默病的最新进展。神经精神病学疾病治疗。2009;5:237–247. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 34Shanks M，Kivipelto M，Bullock R，Lane R.胆碱酯酶抑制：是否有证据表明其具有疾病改善作用？当前医学研究和观点。2009;25(10):2439–2446.[公共医学][谷歌学者] 35Munoz-Torrero D.乙酰胆碱酯酶抑制剂作为阿尔茨海默病的疾病修饰疗法。当前医学化学。2008;15(24):2433–2455.[公共医学][谷歌学者] 36Seubert P、Vigo-Pelfrey C、Esch F等。从生物流体中分离和定量可溶性阿尔茨海默氏β肽。自然。1992;359(6393):325–327.[公共医学][谷歌学者] 37Siemers ERMD、Friedrich SP、Dean RAMDP等。阿尔茨海默病患者单次服用淀粉样β单克隆抗体后血浆和脑脊液淀粉样β的安全性和变化。临床神经药理学。2010;33(2):67–73.[公共医学][谷歌学者] 38DeMattos RB、Racke MM、Gelfanova V等。阿尔茨海默病脑组织和接受solanezumab免疫治疗的阿尔茨海默氏病患者血浆中氨基末端截短的Aβ42肽的鉴定、表征和比较。老年痴呆症。2009;5(4):156–157. [谷歌学者] 39Seubert P、Barbour R、Khan K等。可溶性Aβ的抗体捕获不能减少PDAPP小鼠的皮质Aβ淀粉样变。神经退行性疾病。2008;5(2):65–71.[公共医学][谷歌学者] 40Siemers ER、Friedrich S、Dean RA等，P4–346：阿贝塔单克隆抗体对阿尔茨海默病患者的安全性、耐受性和生物标志物效应。老年痴呆症。2008;4（4） ：T774。 [谷歌学者] 41Racke MM，Boone LI，Hepburn DL，等。通过免疫治疗，淀粉样前体蛋白转基因小鼠脑淀粉样血管病相关微出血的加重依赖于淀粉样β沉积形式的抗体识别。神经科学杂志。2005;25(3):629–636. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 42Nicholas T，Knebel W，Gastonguay MR等。PF-04360365，一种人源化抗淀粉样蛋白单克隆抗体，在轻度至中度阿尔茨海默病患者中的初步群体药代动力学建模。老年痴呆症。2009;5(4):253. [谷歌学者] 43Watts RJ，Chen M，Atwal J等。结合各种形式阿贝塔并阻断体外和体内毒性的抗阿贝塔抗体的选择。老年痴呆症。2009;5(4):426. [谷歌学者] 44Dodel R、Hampel H、Depboylu C等。抗淀粉样β肽的人类抗体：阿尔茨海默病的潜在治疗。神经病学年鉴。2002;52(2):253–256.[公共医学][谷歌学者] 45Dodel RC，Du Y，Depboylu C，等。含有抗β淀粉样蛋白抗体的静脉注射免疫球蛋白治疗阿尔茨海默病。神经病学、神经外科和精神病学杂志。2004;75(10):1472–1474. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 46**Relkin NR、Szabo P、Adamiak B等，静脉注射免疫球蛋白治疗轻度阿尔茨海默病的18个月研究。衰老的神经生物学。2009;30(11):1728–1736.IVIg输注治疗AD的第二个小型试验（参考文献45之后），这是美国的第一个试验，时间更长，略大，并显示出对MMSE的可能益处，形成了同一小组与Baxter和NIH赞助的阿尔茨海默病合作研究合作进行的II期和III期试验的基础。[公共医学][谷歌学者] 47Schneeberger A、Mandler M、Otawa O、Zauner W、Mattner F、Schmidt W。阿尔茨海默病（AD）AFFITOPE疫苗的开发——从概念到临床测试。《坚果健康老化杂志》。2009;13(3):264–267.[公共医学][谷歌学者] 48Johnson-Wood K，Lee M，Motter R，等。阿尔茨海默病转基因小鼠模型中淀粉样前体蛋白的加工和Aβ42的沉积。美国国家科学院院刊。1997;94(4):1550–1555. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 49*Kim J，Basak JM，Holtzman DM。载脂蛋白E在阿尔茨海默病中的作用。神经元。2009;63(3):287–303.这是关于ApoE的一个极好的总结，ApoE是晚发性AD的无可争议的主要遗传风险因素。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 50Blennow K、Hampel H、Weiner M、Zetterberg H。阿尔茨海默病的脑脊液和血浆生物标记物。Nat Rev Neurol公司。6(3):131–144.[公共医学][谷歌学者] 51Fleisher AS、Donohue M、Chen K、Brewer JB、Aisen PS阿尔茨海默病神经影像学I。神经影像学在阿尔茨海默氏病疾病改良试验中的应用。行为神经学。2009;21(1):129–136. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 52**Fox NC、Black RS、Gilman S等。阿贝塔免疫（AN1792）对阿尔茨海默病脑容量MRI测量的影响。神经病学。2005;64(9):1563–1572.在AN1792Ⅱa期研究的后续行动中（见参考文献15），研究了疫苗对体积MRI的影响。令人惊讶的是，与安慰剂组相比，AN1792治疗组的脑容量下降更多，尽管认知能力有所改善。这一发现尚待解释，并增加了aβ疫苗与单克隆抗体的机械效应之间分离的可能性（见参考文献1）[公共医学][谷歌学者] 53**Rinne JO、Brooks DJ、Rossor MN等。（11）C-PiB PET评估使用bapineuzumab治疗的阿尔茨海默病患者纤维淀粉样β负荷的变化：一项2期、双盲、安慰剂对照、递增剂量研究。《柳叶刀神经》。2010;9(4):363–372.在英国和芬兰队列中进行的巴匹纽珠单抗的II期试验，使用11C-PiB在PET上的保留作为主要结果测量，证明令人信服体内单克隆抗体确实降低了大脑Aβ水平的证据。[公共医学][谷歌学者] 54Klunk WE、Engler H、Nordberg A等。匹兹堡B类化合物对阿尔茨海默病患者大脑淀粉样蛋白的成像。Ann Neurol公司。2004;55(3):306–319.[公共医学][谷歌学者] 55Rabinovic GD，Jagust WJ。老化和痴呆的淀粉样蛋白成像：在体内测试淀粉样蛋白假说。行为神经学。2009;21(1):117–128. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 56Lopez OL、Hamilton R、Ikonomovic M等。人源化淀粉样β特异性单克隆抗体治疗阿尔茨海默病患者后的体内淀粉样蛋白沉积和神经病理学发现。老年痴呆症。2009;5(4):64–65. [谷歌学者] 57Chalmers K、Wilcock GK、Love S.APOEε4通过偏爱脑血管而非Aβ蛋白的实质蓄积影响阿尔茨海默病的病理表型。神经病理学应用神经生物学。2003;29(3):231–238.[公共医学][谷歌学者] 58Braak H、Alafuzoff I、Arzberger T、Kretzschmar H、Del Tredici K。利用石蜡切片和免疫细胞化学对阿尔茨海默病相关神经纤维病理学进行分期。神经病理学学报。2006;112(4):389–404. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 60Kim D，Tsai L-H.《AD的生理学和病理学》。单元格。2009;137(6):997–1000.[公共医学][谷歌学者] 61*Roberson ED、Scearce-Levie K、Palop JJ等。降低内源性tau可改善阿尔茨海默病小鼠模型中淀粉样β诱导的缺陷。科学。2007;316(5825):750–754.通过将tau基因缺陷的小鼠与高水平人类APP表达的小鼠杂交，这些作者证明，tau的减少可以保护小鼠免受Aβ的有害影响。他们的结果表明，至少在小鼠中，tau将Aβ偶联到重要的下游致病机制。[公共医学][谷歌学者] 62Bednar M、Zhao Q、Landen JW、Billing CB、Rohrbacher K、Kupiec JW。轻中度阿尔茨海默病患者单次输注抗淀粉样蛋白单克隆抗体PF-04360365的安全性和药代动力学：初步结果。老年痴呆症。2009;5(4):157. [谷歌学者] 63Mortensen D，Deng R，Adolfsson O，等。抗阿贝塔抗体MABT5102A的药代动力学、药效学和分布特征。老年痴呆症。2009;5(4):419. [谷歌学者] 64Winblad BG、Minthon L、Floesser A等。阿尔茨海默病患者主动Aβ免疫治疗CAD106的首次人体研究结果。老年痴呆症。2009;5(4):113–114. [谷歌学者] 
