介绍
1968年，佩蒂特及其同事首次从海洋苔藓动物中分离出苔藓抑制素1–20水母().1,2这些结构复杂的大环内酯类化合物具有广泛的生物活性，包括抗肿瘤活性，三协同化学流变活性，4认知和记忆增强，5脑损伤恢复，6在这些诱人的生物活性的刺激下，苔藓抑制素及其类似物的全合成一直是一个诱人的目标。苔藓抑制素的结构构成了重大的合成挑战，其中包括一个由三个重取代的聚氢吡喃（PHP）环、两个对酸碱敏感的环融合而成的26m内酯外显（exo）-环状不饱和酯，一种稠化C16–C17反式-烯烃，以及许多含氧官能团和立体生成中心。此前，二十种苔藓抑制素中只有三种是通过全合成获得的。1990年，Masamune及其同事完成了bryostatin 7的合成。7他们的策略包括使用高度化学选择性的大环内酯化来构建大环，并使用Julia烯烃化8将北部碎片和南部碎片耦合起来。1998年，Evans等人合成了另一个家族成员bryostatin 2。9Evans合成的一个关键特征是，他们将目标物分离为三个具有类似复杂性的含多氢吡喃亚基，然后通过Julia烯烃化、砜烷基化和大环内酯化进行组装。值得注意的是，Evans的合成也构成了苔藓抑制素1的正式合成。102000年，Ohmori、Nishiyama和Yamamura等人合成了结构独特的bryostatin 3家族成员。11茱莉亚烯烃化也被用于形成C16–C17烯烃，而山口酯化反应的高产率被用于提供26m的内酯。最近，Hale及其同事报道了Masamune南部片段的简明合成，该片段被认为是bryostatin 7的正式全合成。12这些优雅的合成说明了有机合成对于创造极端复杂分子的力量；然而，它们的长度（在最长线性序列中>40步，总步数>70步）迄今为止限制了它们作为这种天然产物的实际供应源。
合成中一个有吸引力的目标是通过一个共同的中间体，用一条路线和多个类似物来访问多个目标。这一概念对苔藓抑制素的合成尤其有利，因为这种天然产物含有20种同系物，其类似物的合成也同样有价值。13在所有20种苔藓抑制素中，我们注意到苔藓生长抑制素16的结构(1)和1714具有独特的特征()：其C环含有相对活性的二氢吡喃（DHP）部分。通过对这种富含电子且具有相对活性的C19–C20烯烃的精细加工，我们设想，苔藓抑制素16可以作为一种关键的母体结构，允许获得几乎所有其他天然存在的苔藓生长抑制素（除苔藓抑制素3、19和20外）。15例如，C19–C20烯烃的氧化可能导致苔藓抑制素1、2、4–9、12、14和15；这种C-C双键的正式水合作用可能提供C20-脱氧苔藓抑制素的潜在途径（10，11，13，18）。此外，苔藓抑制素16也为我们提供了一个理想的平台，可以利用钯催化的串联炔烃偶联，然后再进行6-内幕-挖掘以高效快速的方式访问C环DHP基序的环化方法。16此外，简单地通过这种天然产物合成中的变化，我们应该能够获得其他合成中可能不容易获得的新类似物。在这篇完整的文章中，我们详细介绍了苔藓抑制素16的合成过程，并在20的简明合成中证明了原理-计划免疫-bryostatin7是一种来自bryostatin 16类中间体的有效抗癌药物。17
结果和讨论
Bryostatin 16的第一代合成策略
考虑到C16–C17烯烃后期安装的困难18，我们构思了一种策略，在早期引入这种空间位阻烯烃。从逆合成的观点来看，26m的内酯可以通过以下两种途径获得：赛科a的酸或分子内酯交换赛科甲酯，例如2通过钯催化的供体炔烃间的双炔偶联反应可以合成苔藓抑制素的C环三和受体炔烃4然后内多-仲醇环化形成DHP实体。A环可以通过酸催化串联酯交换反应形成，然后由内酯生成甲基缩酮5.4-亚甲基-2,6-顺式-四氢吡喃（THP）部分5提供了一个绝佳的机会来研究另一个串联变换，即Ru-催化烯烃-炔烃偶联/Michael加成方法()19在两个相当复杂的碎片之间(6和7). 理想情况下，苔藓抑制素16的三个PHP环都可以通过三个串联、催化和原子经济转化来获得。
烯烃6,其中一个键耦合伙伴，之前已经通过16个步骤从商业上获得(R（右）)-泛内酯(8) ().第13页虽然这种合成是可行的，但为了提高效率，我们的最初目标是缩短片段的合成6.
从醛开始10，与合成片段所用的醛相同7,20醛9通过与（−）-β-烯丙基二异接种苯丙基硼烷的不对称布朗烯丙基化迅速得到2B（烯丙基）]，21其次是PMBBr/NaH对PMB的保护，以及末端烯烃的氧化裂解().22作为醛9是我们之前路线中常见的中间体，使用这种改性烯烃6现在可以从醛中提取11个步骤10(等式1)反过来，其可在市场上买到或通过两个步骤从2,2-二甲基-1,3-丙二醇衍生而来。19
两种烯烃6和炔烃7同时，Ru-催化串联烯烃-炔烃偶联/Michael加成继续生成顺式-四氢吡喃5(等式2). 在该反应中，β，γ-不饱和酮，六元内酯，无保护的烯丙醇，PMB醚和两种不同的甲硅烷基醚的高相容性进一步证明了化学选择性。DCM是最佳溶剂，而丙酮或DCM-DMF混合溶剂的转化率较低或分解率较高。值得注意的是，只有1.2当量的烯烃6在这个偶联反应中是必需的。虽然产率适中，但基于回收的起始材料的产率较高（80%，两种起始材料都可以回收），这可能是因为炔烃碎片中额外的烯烃官能团会限制Ru催化剂的周转。该结果已被证明是高度可重复的，并且反应可扩展到几克。
内酯的研究进展5如所示.溴化外显（exo）-NBS提供的溴乙烯基环乙烯基硅烷12烯烃几何构型保留率为98%。随后，我们尝试了一锅酸催化酯交换-甲基酮化-脱硅转化。让我们高兴的是，内酯的治疗12在甲醇中加入催化量的CSA，可干净地提供所需的酒精13包含A环和B环子结构，产量为93-96%（以克为单位）。条件的使用（PPTS、HC（OMe）三，MeOH，回流），之前报道过类似的酯交换/酮化反应，第13页混合得乱七八糟。我们设想，在未来，通过金属催化偶联反应合成苔藓抑制素类似物时，溴乙烯基功能性将成为一种方便的处理手段。由于天然产物在C30位置含有共轭甲酯13接下来进行了检查。在较小范围内（小于100 mg），Pd（PPh三)4作为一种良好的羰基化催化剂，收率可达78%（94%）；然而，在更大范围内，这些条件的转化率很低（低于50%）。在调查了大量钯催化剂后，这个问题最终通过使用PdCl得到了解决2（瑞士三中国）2-dppf作为催化剂，酯的收率为83%（brsm的收率为90%）14以0.76 g的比例获得。
伯醇氧化条件14合成醛15是下一个优化的(). 众所周知，底物的甲基缩酮14对酸性条件非常敏感。23,24因此，Ley氧化（TPAP-NMO）25最初采用的是一种非酸性氧化法。在CH中使用0.1当量TPAP和3当量NMO三CN，反应实现了完全转化，但醛的产率仅为65%15（条目1）。通过仔细调整反应条件，我们发现降低催化剂负载（条目3）或氧化剂负载（条目4）或两者兼而有之（条目5），可以实现更清洁的反应和更高的产率（高达77%的产率）。DCM也被发现是比CH更合适的溶剂三随后，发现了更有效的氧化；酒精的治疗14含有Dess-Martin高碘酸钠（DMP）和过量的NaHCO三，有效地提供醛1588%的产量，0.83克。
表1
| 条目 | 条件 | 让b条 |
|---|
| 1 | TPAP（0.1当量）、NMO（3当量）、4A M.S.、CH三中国 | 65% |
| 2 | TPAP（0.1当量）、NMO（2当量）、4A M.S.、CH三中国 | 67% |
| 2 | TPAP（0.1当量）、NMO（2当量）、4A M.S.、DCM | 56–70% |
| 三 | TPAP（0.08当量）、NMO（2当量）、4A M.S.、DCM | 74%一 |
| 4 | TPAP（0.1当量）、NMO（1.5当量）、4A M.S.、DCM | 77%一 |
| 5 | TPAP（0.05当量）、NMO（1.5当量）、4A M.S.、DCM | 77%一 |
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6
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DMP（3当量），NaHCO三（20当量），DCM
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88%（0.83克刻度）
|
醛的研究进展15至钥匙耦合伙伴三分两步实现(等式3). 治疗15用Ohira-Bestmann试剂很好地提供了相应的末端炔烃的定量产率。由于在后期取消TBDPS保护组被证明是有问题的，23在随后与另一片段偶联之前将其除去。由于其坚固的性质，TBDPS脱保护需要一些实验。当使用2.5当量TBAF（在THF中为1.0 M）时，酒精三只分离出60%的产率以及大量的反式醇、β-羟基消除和酯水解副产物。这些副产物的形成可能是由TBAF的强碱性以及商业TBAF中存在的氢氧化物引起的。为了最大限度地减少这些不希望发生的反应途径，我们设想添加一个缓冲液并控制反应的pH值和浓度是有帮助的。事实上，用更少的TBAF（1.1当量）处理TBDPS醚，并用低浓度的20 mol%HOAc缓冲，导致TBDPS基团的化学选择性裂解，并提供乙醇三90%产率（96%brsm）。
含炔烃三我们继续研究通过diyne偶联将两个片段结合在一起，然后通过内酯化封闭大循环的计划。钯催化的炔-炔片段间偶联三和4进行得很好，给了伊恩1680%产量(). 黄金催化6-内直径随后采用环化来构建C-环亚基。26DCM-CH的4:1混合物三CN是溶剂和二氢吡喃的最佳选择17分离得到主要产物，产率为65%。
在甲醇中使用催化量的CSA可有效去除丙酮保护基。然而，在这些条件下，外部C21–C34烯烃发生异构化，生成约1:1的烯烃几何异构体混合物(18). 酯交换赛科-酯类18形成大内酯19进行了简要探讨。治疗18使用10 mol%Otera催化剂27然而，在回流甲苯或己烷中，即使使用5º分子筛去除甲醇，也没有提供任何大环。水解C1甲酯的尝试18其次是大剂量内酯化也没有效果。主要困难是由于外部C21–C34烯烃的易碎性，导致起始材料和潜在产品都是异构体混合物，这使得产品鉴定和核磁共振光谱解释变得复杂。尽管第一代计划仍然代表着一条有效的路线，但考虑到这些后期困难，我们采取了新的战略。
Bryostatin 16合成的第二代策略
考虑到C环的严重酸敏感性，我们没有将其进行下去，而是设想了一种在合成结束时构建苔藓抑制素16的C环的策略。这种策略的好处还包括灵活的后期变化，以获得其他苔藓抑制素或类似物，以及最小化功能基团转换和保护基团使用。早在1989年，我们就证明了利用钯催化的α，ω-二炔环异构化形成大环的原理。28然而，这种方法在天然产物合成中的用途以前尚未确定。虽然所有以前的bryostatin全合成都依赖于通过要求的Julia烯烃化和乳糖化来组装大环，但我们预见到，我们可以采用钯催化的炔烃偶联作为一种新的大环化方法，然后使用金属催化的6-内幕-挖掘环化同时构建大内酯和比奥斯汀16的C环(). 碎片之间的酯化22和23将提供必需的双炔前体。酸性22和酒精23将分别从中间体合成三和4从我们的第一条路线。
从β-羟基甲酯开始三，挑战是在C31甲酯存在下化学选择性地水解C1甲酯。我们找到了暖气三DCE中含有三甲基氢氧化锡29提供所需的C1酸(24)84%的产量(). 理想的化学选择性归因于两个因素：第一，共轭酯通常比非共轭酯对水解反应更少，因为π-体系的离域性更强；其次，三甲基锡氢氧化物的路易斯酸度允许相邻的β-羟基在皂化反应中充当指导基团。由于甲基缩酮官能团的酸敏感性24必须小心处理。30继而对仲醇的TES保护完成了酸片段的合成22.
酒精碎片23由丙酮中间体经三个直接步骤合成4.31铜（OTf）2-仲醇的催化PMB保护，32乙腈部分的酸介导水解提供邻二醇，而受阻较小的醇的选择性TBS醚保护提供醇片段23(等式4). 与66%的产量相比，0.4克的产量有所下降超过三个步骤在3.7mg的范围内，这是由于丙酮水解的不完全转化导致的。由于可以获得更高的产率，这一步骤将通过未来的优化研究进行验证。
酸之间的酯化22和酒精23在几种条件下进行了研究(). 酸酐的使用27由于偶联剂是Shiina最近开发的，33它被证明是一种温和有效的酯化方法。事实上，使用Shiina的方法提供了所需的酯(26)尽管只有15-19%的收益率。在反应条件下，酸22部分分解为脱硅的前体24该反应还存在较大规模的再现性问题。切换到更传统的山口方法，34得到令人满意且一致的结果26以70-92%的产率分离。
一步拆除两个PMB保护组26证明是非平凡的(). 酯的处理26在缓冲条件下，过量的DDQ产生了含有单脱保护产物的混合物28，二醇21和乳糖29一个有趣的观察结果是，C7 PMB醚的裂解速度远快于C23位置的裂解速度。然而，该反应并不能完全转化为二醇21不产生副产品29.已尝试添加2,2-二甲氧基丙烷以防止不良的缩酮水解，但这无济于事。在对反应浓度和DDQ化学计量比进行微调后，我们决定在某一点终止反应，从而提供52%的单脱保护产物收率28双脱保护产物收率46%21副产品的形成最少29.单-PMB醚28可以回收并重新注入DDQ脱保护条件以提供更多二醇21酯的总收率约为72%26.
使用diyne21目前，大环化的阶段已经准备就绪(等式5). 令我们高兴的是，所需的宏观循环30当使用双炔溶液时，其产率为22%（44%brsm）21通过注射泵将苯缓慢添加到含有12 mol%Pd（OAc）的催化剂溶液中2和15 mol%三（2,6-二甲氧基苯基）-膦（TDMPP）(，条目1）。注意，这里使用了稍高的配体/钯比率（1.25:1），因为1:1的比率证明效率较低。接下来检查溶剂效应。使用甲苯作为溶剂被证明是最有效的，提供高达56%的大环收率30（条目3）。相反，使用四氢呋喃作为溶剂反应缓慢，5天后仅获得23%的产率（条目2）。与其他大环化反应一样，低浓度[0.002M]被证明是关键的；否则，可以观察到二聚体副产物的形成。这种大环化也以45mg的规模进行，但转化率低于较小规模的反应（条目4）。据我们所知，这是第一个使用钯催化的炔烃偶联作为复杂天然产物合成的大环化方法的例子，说明了利用C-C键形成来构建大环的新途径。
表2
| 条目 | 溶剂 | 让 |
|---|
| 1 | 苯 | 22%（44%） |
| 2 | 四氢呋喃 | 23%（5天） |
| 三一 | 甲苯 | 56% |
| 4b条 | 甲苯 | 36%（57%） |
在机械方面，35钯催化剂化学选择性地插入末端炔烃的C-H键，然后消除一个乙酸分子。随后与二取代炔烃的配合为化学和区域选择性分子内迁移插入奠定了基础。生成的乙烯基钯基序接下来被乙酸质子化以再生钯（OAc）2-TDMPP催化剂().
剩下的挑战是进行6-内挖环化形成苔藓抑制素的C环。这种环化必须在大环内进行，大环的构象偏差可能会干扰所需的过程。令我们高兴的是，使用阳离子金催化剂取得了令人满意的结果(). 当使用20 mol%催化剂时，THP产物(34)以56-73%的产率分离得到。值得注意的是，可能是由于催化剂的路易斯酸度，甲基缩酮部分在环合条件下水解。受阻仲醇在相当强迫条件下的后续枢轴化（Piv2O 50当量，DMAP 80当量，50°C）36买得起新戊酯(35)产量为62%。其他酰化方法，如使用新戊酰氯/Py/DMAP，证明效率较低。
以下的全球脱保护结果证明是非常重要的。新戊酸酯的处理35与HF-吡啶或HF水溶液形成四组分混合物，可进一步分离为两种混合物：一种含有苔藓抑制素16(36)一个含有苔藓抑制素17(37) (等式6). 混合物之间的比率36和37约为1.5比1，通过确定1核磁共振波谱。Bryostatin 17可能是通过C21–C34烯烃的酸催化异构化形成的；但是，用苔藓抑制素16和17分离出的另外两种化合物是什么？
我们假设这两种神秘的化合物可能是天然产物的C9半缩酮非对映体。虽然THP A环的半缩酮异构体绘制如果我们之前的bryostatin类似物合成方法不受外界干扰，那么在天然产物中可能是热力学上最稳定的产物第13页表明当THP在大环中融合时可能不是这样，并且有可能形成两种半缩酮异构体。此外，当36/37混合物通过形成甲基酮而被锁定，形成的产物只含有两种化合物而不是四种(等式7)这为我们的假设提供了另一个证据，即这两种未知化合物是苔藓抑制素16和17的C9差向异构体。
考虑到这种天然产物的极端酸敏感性，我们切换到基本脱硅条件。幸运的是35用5当量的TBAF，通过反相高效液相色谱直接纯化37成功提供bryostatin 16(方程式8)，其光谱与文献相同（报告的旋光度[α]D类：+84，c 0.43，甲醇；发现[α]D类：+81，c 0.04，甲醇）。14
20种化合物的总合成-计划免疫-苔藓抑制素7
随着bryostatin 16的全合成完成，我们决定解决如何将brystatin 16或类似bryostatin16的化合物转化为其他结构相关的bryostatins或其类似物的问题().
如所示在我们的bryostatin16合成过程中，最后几步的产量只有中等水平；对于某些步骤，如DDQ脱保护和大环化，转化是一个问题。为了获得足够的材料来推进这些中间体，最初的目标是改进或修改这些具有挑战性的步骤。
正如我们之前观察到的，在C7酒精上的PMB组的裂解速度比在C23酒精上的快。通过仔细控制DDQ化学计量比（2当量）和反应温度（0°C），化学选择性地去除C7 PMB组，提供乙醇2877%的产量(). 仲C7醇随后与醋酐和吡啶进行酰化反应，得到相应的酯，产率为91%。由于OAc基团的吸电子性质，合成酯的C9缩酮变得有些稳定，因此对酸的敏感性低于其前体28因此，在室温下用过量的DDQ（10当量）进行处理，可得到第二个PMB裂解产物(39)产量为90%。
二炔前体大环化39在早期制定的条件下是有效的；然而，宏观循环的产量40仅中度：41%（71%brsm），反应缓慢（3天）。在调查了这种钯催化的炔烃偶联反应的几个因素后，我们最终发现添加温和的质子源，如乙醇，是有益的。作为前体39具有甲基缩醛部分，甲醇被用作添加剂。通过这种变化，该大环化反应的产率提高到65%（72%brsm），反应速度也提高了（40h）。酒精添加剂提高反应产率和速率的确切原因尚不清楚。我们推测质子源可能有助于催化循环中生成的乙烯基钯中间体的质子化（参见)从而最终提高催化剂的周转效率。6的条件-内直径接下来优化了环化反应。当宏循环40受到早期形成的条件[AuCl（PPh三)（20摩尔%），AgSbF6（20 mol%），NaHCO三，直流米/小时三CN，0°C至rt]，与30，一种复杂混合物，含有所需产品(41)，甲基缩酮水解产物，起始原料(40)并对甲基缩酮水解的起始原料进行了观察。改用铂催化剂38[（氯化铂2（瑞士2=瑞士2))2（20 mol%），NaHCO三，DCM或乙醚，rt]确实节省了甲基缩酮，然而，C21–C34烯烃在这些反应条件下发生了异构化。最后，通过在Au催化的环化反应中加入2，2-二甲氧基丙烷，解决了这个问题。令我们高兴的是，在改进的条件下，二氢吡喃41以80–83%的收率获得，甲基缩酮保持完整。在该反应中，2，2-二甲氧基丙烷被认为是酸清除剂和甲基缩酮修复剂。
通过可扩展的路线访问bryostatin 16中间产物(41)接下来，我们致力于探索在其他三种烯烃存在下C19-C20烯烃的化学选择性和非对映选择性氧化的条件。不对称二羟基化反应似乎是在C19和C20碳上立体选择性地安装两个氧官能团的最直接方法。在夏普莱斯的不对称二羟基化（SAD）条件下，39令我们惊讶的是，氧化几乎只发生在C13–C30烯烃上，由于其缺电子性质，该烯烃被认为对氧化反应最小(等式9). 因此，二醇43分离得到主要产物，收率70%；而富含电子的C19–20烯烃保持完整。二醇的结构43已由仔细确认1核磁共振、红外光谱、核磁共振、核磁共振氢谱、质谱、质谱和核磁共振氢光谱。根据夏普莱斯模型初步确定了生成二元醇的立体化学。39这种不寻常的化学选择性可以用SAD反应对空间因素比电子因素更敏感这一事实来解释，因为手性Os-catalyst的体积较大。
众所周知，与立体效应相比，环氧化对电子效应更为敏感，因此下一步将采用先环氧化后用酒精开环的策略(方程式10). 虽然三氟丙二酸（TFPAA）被用于氧化含有类似C环基序的不太复杂的底物，第13页的反应41在相同条件下，只会导致原料分解(，条目1）。佩恩氧化，40使用任一CH三CN或CCl三CN作为氧化剂前体，未能提供任何可识别的产品（条目2和条目3）。另一方面，以甲基三氧化铼（MTO）为催化剂，尿素过氧化氢（UHP）为氧化剂的Re催化环氧化是有前途的。41在这些条件下，环氧化/开环产物(44)分离出约10%的产率，以及一些TES裂解产物（条目4）。虽然产率很低，但我们对化学选择性感到鼓舞。
表3
| 条目 | 条件 | 结果 |
|---|
| 1 | TFPAA，CH公司三中国，纳2高性能操作4，DCM/MeOH 0°C至rt | 分解41 |
| 2 | CCI公司三中国、超高压、钠2高性能操作4，DCM/MeOH 0°C至rt | 完全分解 |
| 三 | 中国三CN、UHP、KHCO三，甲醇rt | 复杂混合物 |
| 4 | MTO（10 mol%），UHP（2当量），MeOH，0°C | 44（约10%）+TES裂解产物 |
我们假设TES裂解是由反应过程中产生的酸引起的，因此用碱缓冲反应应该可以最大限度地减少不必要的脱硅。此外，众所周知，路易斯碱可以作为配体来加速再催化环氧化反应。42确实，当N个-添加甲基咪唑（50 mol%），反应在0°C下2小时内完全转化。令人惊讶的是，环氧化合物45结果表明，在这些反应条件下非常稳定，并且可以通过水相检测进行分离().43环氧化合物45随后通过添加ZnCl用MeOH开环2以一锅法将反应混合物溶解，或在甲醇中用稀HOAc处理粗环氧化合物，提供C20乙醇44产率分别为48%和64%。C20醇的立体化学44与天然苔藓抑制素相反，44因为Re催化剂可能在环氧化阶段在C环的阻碍较少的面上发生攻击。然而，它代表了C19功能的可行性–苔藓抑制素-16类化合物中的C20烯烃化学选择性！
20的合成-计划免疫-苔藓抑制素7
我们设想，苔藓抑制素的非天然C20-pimer可以作为一个有吸引力的苔藓他汀类似物新家族，原因有二：首先，由于其密切相关的结构，它们可能保留与天然产物相当或互补的生物活性；其次，对这些类似物的研究有助于我们理解苔藓蛋白的构效关系，特别是C环单元和C20立体中心的作用。
因此，我们探索了类似物20的合成-计划免疫-苔藓抑制素7。C20醇与乙酸酐酰化，然后用HF水溶液进行全局脱保护，得到20-计划免疫-苔藓抑制素7(47)在两个步骤中以63%的产率(). 的结构47已由确认1H、 gCOSY、gHSQC、gHMBC、IR和HRMS。45请注意，我们可以将C7和C20酯基团安装在47因此，在不同的阶段，该路线也代表了对其他bryostatin类似物的有效访问。
20的合成游戏结束-计划免疫-苔藓抑制素7(47)
20-计划免疫-接下来，Bryostatin 7在一项生物检测中针对多个癌细胞系进行测试。初步生物学研究表明，这种苔藓抑制素类似物具有毫摩尔对DOHH2-a淋巴瘤细胞系、Granta 519-a淋巴瘤细胞系和Jurkat-T淋巴细胞癌细胞系的效力(). 这些生物学研究表明，这种新型的苔藓抑制素类似物可能成为抗癌化疗的潜在药物先导。
表4
| 细胞系 | DOHH2型 | 格兰塔519 | 尤尔卡特 |
|---|
|
集成电路50（毫微米）
| 22.5 | 17.6 | 44.7 |
实验
化合物5
CpRu（瑞士三中国）三PF公司6将（4.0 mg，0.0092 mmol）添加到化合物溶液中6（50 mg，0.080 mmol）和化合物7（24.5 mg，0.069 mmol）存于0°C下的DCM（0.4 ml）中。在室温下将所得黄色溶液搅拌12 h。化合物5直接通过硅胶快速柱色谱纯化（10%，然后15%乙酸乙酯/石油醚），得到无色泡沫（23.1mg，34%；80%溴化十六烷基二甲基甲烷，45.6mg6+7可以恢复）。
在更大范围内，化合物6（969 mg，1.59 mmol）和化合物7（471 mg，1.33 mmol），含CpRu（CH三中国）三PF公司6（86 mg，0.199 mmol）存于DCM（3 ml）中，根据相同程序，得到化合物5（0.45克，35%，0.19克，7已恢复）。R（右）F类：0.3（乙酸乙酯：石油醚，1:9 v/v）；[α]D类20（度-厘米三克−1糖尿病−1)：-21.1（约1.27克厘米−3DCM中）；1核磁共振氢谱（CDCl三，500 MHz）δ7.63–7.59（m，4H），7.47–7.44（m，2H），743–7.37（m，4 H），7.13（d，J型=8.5赫兹，2小时），6.76（天，J型=8.5 Hz，2H），5.63（dd，J型=0.5，16赫兹，1H），5.40（日，J型=7.0，16 Hz，1H），5.26（s，1H），4.55（d，J型=11 Hz，1H），4.34（d，J型=11 Hz，1H），4.03–3.98（m，2H），3.88–3.80，J型=5.5，17 Hz，1H），2.53（dd，J型=7.0，18赫兹，1H），2.47–2.38（米，3H），2.23（br d，J型=13 Hz，1H），1.97（br dd，J型=12，24赫兹，2小时），1.90（ddd，J型=2.5，5.5，14 Hz，1H），1.58–1.55（m，2H），1.48（dd，J型=1.5，10.5，Hz，1H），1.18（s，3H），1.08；13核磁共振（CDCl三，125兆赫）δ212.3、170.4、159.2、152.9、139.2、135.73、135.69、133.4、133.2、130.7、130.12、130.06、129.6、128.0、127.9、127.7、123.7、113.8、79.4、79.3、75.1、74.6、73.2、71.8、65.2、55.3、52.6、45.3、45.2、40.6、39.7、38.9、38.1、37.9、30.4、26.9、26.0、24.0、23.7、20.9、20.8、19.1、18.3、0.4、−5.4；红外（胶片）：29562858174417021612151412491094838厘米−1; 人力资源管理系统（C57H（H）86O（运行）8硅三)：计算值1005.5528（M+Na+)，找到1005.5520。
化合物13
将CSA（18 mg，0.080 mmol）添加到化合物溶液中12（0.88 g，0.89 mmol）存于0°C下的MeOH（干燥，18 ml）中。将所得溶液在室温下搅拌12小时，然后将其倒入饱和水NaHCO中三用乙酸乙酯萃取混合物三次，并用Na干燥合并的有机部分2SO公司4.化合物13通过硅胶快速柱色谱（15%，然后30%乙酸乙酯/石油醚）纯化，得到无色油（0.76 g，93%）。R（右）F类：0.2（乙酸乙酯：石油醚，1:4 v/v）；[α]D类20（度-厘米三克−1糖尿病−1)：+27.5（约0.85克厘米−3DCM中）；1核磁共振氢谱（C6D类6，400 MHz）δ7.84–7.80（m，4H），7.26–7.21（m，6H），6.80（d，J型=8.8 Hz，2H），5.98（s，1H），5.71（dd，J型=1.2，16赫兹，1H），5.52（dd，J型=5.2，16赫兹，1H），4.58（米，1H，J型=11.2，1H），4.18（d，J型=11.2 Hz，1H），3.71–3.64（m，2H），3.57（m，1H，J型=12 Hz，1H），2.18（dd，J型=4.8，16赫兹，1H），1.89（米，1H；13核磁共振（C6D类6，100兆赫）δ171.6、159.6、140.8、138.2、136.30、136.26、134.4、134.2、131.8、130.1、129.3、129.2、128.0、127.9、114.0、104.3、100.5、78.1、77.2、74.6、71.4、71.2、69.7、66.5、54.7、51.2、48.0、44.7、43.6、43.5、42.4、39.0、38.2、37.6、33.2、27.1、23.9、23.7、21.1、19.5、16.8；红外线（胶片）：3444、2933、1738、1614、1514、1248厘米−1; 人力资源管理系统（C50H（H）69O（运行）9BrSi）：计算值943.3792（M+Na+)，找到943.3801。
化合物26
至羟基酸溶液24在−10°C下添加DCM（2.5 ml）中的（74 mg，0.12 mmol）新蒸馏的2,6-二甲基苯胺（62 mg，0.58 mmol），然后逐滴添加新蒸馏的TESOTf（67 mg，0.25 mmol）。将所得溶液在相同温度下搅拌20分钟，然后倒入pH 7.0的缓冲液中。用乙酸乙酯萃取混合物五次，并用Na干燥合并的有机部分2SO公司4TES乙醚酸22通过纯化快的硅胶快速柱色谱（10%，20%，然后30%乙酸乙酯/石油醚），得到无色泡沫（73 mg，79%）。（当使用较慢的色谱法时，观察到明显的分解。）
至TES乙醚酸溶液22（17.0 mg，0.0225 mmol）在干燥甲苯（0.5 ml）中的Et三室温下N（4.8 mg，0.047 mmol）2，然后在室温下滴加新蒸馏的2,4,6-三氯苯甲酰氯（5.6 mg，0.024 mmol）。将所得溶液在室温下搅拌1 h，然后加入乙醇溶液23添加甲苯（0.75 ml）中的（10.1 mg，0.0225 mmol）和DMAP（6.9 mg，0.056 mmol）。将所得混合物在室温下搅拌1h，然后倒入pH 7.0的缓冲液中。用乙酸乙酯萃取混合物四次，并用Na干燥合并的有机部分2SO公司4.酯26通过硅胶快速柱色谱（10%，然后20%乙酸乙酯/石油醚）纯化，得到无色泡沫（25mg，92%）。R（右）F类：0.35（乙酸乙酯：石油醚，1:4 v/v）；[α]D类20（度-厘米三克−1糖尿病−1)：+62.6（约0.11克厘米−3DCM中）；1核磁共振氢谱（C6D类6，500 MHz）δ7.41（d，J型=8.5 Hz，2H），7.24（d，J型=8.5 Hz，2H），6.85（d，J型=8.5赫兹，2小时），6.79（天，J型=8.5 Hz，2H），6.07（dd，J型=5.0，15.5 Hz，1H），5.93（s，1H，J型=1.5，15.5赫兹，1H），5.48（ddd，J型=2.0，4.0，10.5赫兹，1H），4.60（米，1H，J型=10.5，1小时），4.47（天，J型=11.5赫兹，1H），4.42（天，J型=10.5Hz，1H）、4.32（brd，J型=15.5 Hz，1H），4.27（d，J型=11.5赫兹，1H），3.97（米，1H，J型=2.0赫兹，1H），2.38–2.25（4H），2.07–1.89（6H），2.0（s，1H，1.84（dd，J型=5.0，16赫兹，1H），1.80（米，1H，J型=9.5，19.5赫兹，2小时），1.29（秒，3小时），1.2 2（秒，3H），1.21（秒，6小时），1.18（天，J型=6.0赫兹，3小时），1.07（吨，J型=6.5赫兹，9H），1.00（3，9H；13核磁共振（C6D类6，125 MHz）δ170.9、166.7、159.8、159.6、157.7、153.9、136.8、131.7、130.5、130.1、129.3、128.7、128.1、127.9、114.9、114.1、114.03、113.96、104.5、89.4、85.8、78.5、77.5、75.6、75.1、73.6、73.4、72.1、71.5、70.5、68.7、67.8、66.2、54.74、54.70、52.0、50.6、48.3、44.9、44.3、43.7、43.6、39.5、36.4、34.4、33.8、33.8 5、29.8、26.01、25.96， 24.5, 21.2, 18.6, 18.2, 17.0, 7.3, 5.7, −4.6, −4.7; 红外（胶片）：2927、2240、1717、1651、1614、1514、1463、1377、1250、1075厘米−1; 人力资源管理系统（C66H（H）100O（运行）15硅2)：计算值1211.6499（M+Na+)，找到1211.6484。
化合物30
至Pd（OAc）混合物2添加（4.4 mg，0.02 mmol）和TDMPP[三（2,6-二甲氧基苯基）膦]（11.2 mg，0.025 mmol）新蒸馏的甲苯（1 ml）。在rt下将混合物搅拌30 min，并将所得红色溶液（0.02 ml，约0.0004 mmol）缓慢添加敌因溶液21（3.2 mg，0.0034 mmol）存于N下新鲜蒸馏的甲苯（1.6 ml）中2在rt下将反应搅拌3天，然后通过短塞硅胶过滤。在真空和大环下除去溶剂30通过硅胶快速柱色谱（20%，30%，然后40%乙酸乙酯/石油醚）纯化，得到白色糊状物（1.8mg，56%）。
Pd（OAc）也进行了相同的反应2（1.1 mg，0.0048 mmol）、TDMPP（1.6 mg，0.0075 mmol）和双炔21（45 mg，0.048 mmol）存于甲苯（20 ml）中，得到大环30（16.0 mg，产量36%；16.7 mg21回收率为57%）。R（右）F类：0.35（乙酸乙酯：石油醚，3:7 v/v）；[α]D类20（度-厘米三克−1糖尿病−1)：−43.8（约0.21克厘米−3DCM中）；1核磁共振氢谱（C6D类6，500 MHz）δ6.32（s，1H），6.12（dd，J型=3.5，15.5赫兹，1H），5.89（d，J型=15赫兹，1H），5.73秒，1H，5.34秒，J型=10.5赫兹（1H），4.67（米，1H）和4.36（天，J型=13 Hz，1H）、4.31（m，1H）、4.12（d，J型=11 Hz，1H），4.03–4.00（2H），3.91（m，1H，J型=7.5 Hz，1H），3.26（s，3H），3.2 1（s，3G），3.16（dd，J型=5.0，14.5 Hz，1H），2.68（dd，J型=3.0，16赫兹，1H），2.62（dd，J型=9.0，16赫兹，1H），2.21（日，J型=8.0，16赫兹，1H），2.00（m 1H）、1.92–1.84（4H）、1.65–1.53（3H）、1.46（m，1H，J型=6.5赫兹，3小时），1.10秒，3小时，J型=8.0 Hz，9H），0.98（s，9H；13核磁共振（C6D类6，125兆赫）δ172.3、166.5、157.7、140.2、134.9、129.1、128.2、127.9、125.1、114.8、103.5、102.0、83.9、76.4、75.1、74.3、70.0、68.7、67.4、66.9、65.9、50.9、50.6、49.1、46.5、44.6、43.2、42.8、40.6、40.2、37.2、36.8、36.4、34.6、30.2、29.8、29.6、26.0、20.6、18.5、18.3、16.6、7.35、6.0、−4.68、−4.72；红外（胶片）：3442（br）、2924、2853、1717、1650、1614、1435、1376、1256、1151、1107厘米−1; 人力资源管理系统（C50H（H）84O（运行）13硅2)：计算值971.5348（M+Na+)，发现971.5341。
苔藓抑制素16
至枢酯溶液35在0℃下向THF（0.05 ml）中添加（1.0 mg，0.001 mmol）TBAF（0.005 ml，0.005 mmol，1M）。将所得溶液缓慢加热至rt并搅拌4 h。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并添加pH 7.0缓冲液。用乙酸乙酯萃取混合物五次，并用Na干燥合并的有机部分2SO公司4.通过反相HPLC（RP C-18柱，CH）纯化残留物三H中的CN2O从65%到95%）给予1白色糊状物（0.4 mg，ca52%）。R（右）F类：0.35（乙酸乙酯：石油醚，4:1 v/v）；[α]D类20（度-厘米三克−1糖尿病−1)：+81（约0.04克厘米−3单位：MeOH）；有关NMR数据，请参阅支持信息; 红外（胶片）：3359（br）、2958、2917、2849、1722、1702、1605、1614、1433、1375、1259、1154、1099厘米−1; 人力资源管理系统（C42H（H）62O（运行）14)：计算值913.4037（M+Na+)，找到913.4038。
化合物41
至Au（PPh）混合物三)三Cl（10.2 mg，0.020 mmol）和AgSbF6（7.0 mg，0.020 mmol）在室温下在氮气下加入干燥DCM（0.5 ml）2.将所得混合物在黑暗中搅拌15分钟，并形成紫色沉淀。将上清液溶液（0.015 ml，ca 0.0006 mmol）转移到化合物混合物中40（2.9 mg，0.0030 mmol）和NaHCO三（2.4 mg，0.03 mmol）存于DCM/CH中三CN/2,2-二甲氧基丙烷，（10:1:2，0.4 ml），0°C，N2将得到的反应混合物剧烈搅拌过夜，然后将其倒入饱和水性NaHCO3和饱和水性钠的混合物中2S公司2O（运行）三（ca 1:1），然后用乙酸乙酯萃取混合物四次，并将合并的有机部分在Na上干燥2SO公司4.二氢吡喃41通过快的硅胶快速柱色谱法（10%，然后20%乙酸乙酯/石油醚），得到无色泡沫（2.4 mg，83%）：R（f）：0.3（石油醚中10%乙缩醛）；[α]D类：42.5（c 0.17，DCM）；1核磁共振氢谱6D类6，500 MHz）：δ6.13（d，J型=15.5赫兹，1H），5.74秒，1H，5.73秒，J型=4.5，15.5赫兹，1H），5.67（dd，J型=5.0，12 Hz，1H），5.61（s，1H，5.46（dd，J型=4.5，11 Hz，1H），5.37（s，1H，J型=13赫兹，1H），4.02–3.91（米，4H），3.77（吨，J型=12 Hz，1H），3.43（s，3H），3.4（s，3G），3.11（s，3AH），2.68（dd，J型=5.0，15赫兹，1H），2.42–2.34（米，2H），2.18（日，J型=8.5，16赫兹，1H），2.05–1.84（米，5H），1.78（米，1H，J型=7.0赫兹，3小时），1.03秒，9小时，0.97吨，J型=8.0赫兹，9H），0.57（米，6H），0.23（秒，3H），0.13（秒、3H）；13C-NMR（C6D类6，125兆赫）δ170.0、169.8、169.3、167.3、158.2、150.5、136.2、129.1、128.5、127.8、125.0、114.7、108.9、103.2、100.9、77.0、73.8、73.7、73.4、72.4、68.1、66.8、64.7、50.5、50.4、48.2、44.8、44.0、42.7、42.2、41.0、39.7、37.0、33.8、33.7、32.4、30.2、26.0、25.0、24.9、20.72、20.70、18.3、18.0、17.9、7.2、6.0、−4.7；IR（胶片）2953292917341608161414351375124511501102厘米−1; 人力资源管理系统（C52H（H）86O（运行）14硅2)：计算值1013.5454（[M+Na]+)，发现1013.5453。
化合物44
将UHP（37.6 mg，0.4 mmol）添加到MTO（5.0 mg，0.02 mmol）的溶液中，N个-室温下将甲基咪唑（8.2 mg，0.1 mmol）存于新鲜蒸馏的甲醇（2 ml）中。在室温下将所得溶液搅拌5 min，在此期间反应颜色变为黄色。将上述溶液的一部分（0.026 ml）添加到41（2.5 mg，0.0026 mmol）存于0°C的甲醇（0.2 ml）中。将所得反应混合物在°C下搅拌6h（由TLC监测），然后用饱和NaHCO水溶液进行淬火三和Na2S公司2O（运行）三用乙酸乙酯萃取混合物四次，并用Na干燥合并的有机部分2SO公司4.在真空下除去溶剂后获得粗环氧产品。向上述粗环氧化物中添加0°C的甲醇中的HOAc溶液（0.2 ml，从1 ml甲醇中的1滴HOAc中获得）。将所得溶液在0°C下搅拌3 h（由TLC监测），然后用饱和NaHCO水溶液进行淬火三用乙酸乙酯萃取混合物四次，并用Na干燥合并的有机部分2SO公司4.化合物44通过硅胶快速柱色谱（10%，然后20%乙酸乙酯/石油醚）纯化，得到无色泡沫（1.7mg，64%）。
一锅协议
将UHP（19mg，0.2mmol）加入到MTO（5.0mg，0.02mmol）的溶液中，N个-室温下将甲基咪唑（8.2 mg，0.1 mmol）存于新鲜蒸馏的甲醇（1 ml）中。在室温下将所得溶液搅拌5 min，在此期间反应颜色变为黄色。将上述溶液的一部分（0.021 ml，10 mol%MTO）添加到41在添加另一部分氧化剂（0.022 ml）之前，在0°C下将（4.3 mg，0.0044 mmol）存于MeOH（0.3 ml）和DCM（0.2 ml）中30 min。将所得反应混合物在°C下搅拌3h（由TLC监测），然后冷却至−78°C和ZnCl2（0.020ml，1.0M乙醚溶液）。将所得溶液在4°C下搅拌4 h（由TLC监测），然后用饱和NaHCO水溶液进行淬火三和Na2S公司2O（运行）三用乙酸乙酯萃取混合物四次，并用Na干燥合并的有机部分2SO公司4.化合物44通过硅胶快速柱色谱纯化（10%，然后20%乙酸乙酯/石油醚），得到无色泡沫（2.2 mg，48%）：R（f）：0.33（石油醚中15%乙醛）；[α]D类：57.7（c 0.17，DCM）；有关NMR数据，请参阅支持信息; 红外（胶片）：3400（br）、2954、2928、2856、1722、1651、1378、1247、1098厘米−1; 人力资源管理系统（C53H（H）90O（运行）16硅2)：计算值1061.5665（[M+Na]+)，找到1061.5640。
化合物47
酒精溶液44在0°C添加醋酸酐（0.1 ml），然后添加DMAP（1.0 mg，0.008 mmol）。在室温下将所得溶液搅拌4 h，然后用甲醇（0.1 ml）将其淬火，然后在0°C下使用pH 7.0缓冲液。用乙酸乙酯萃取混合物四次，并用Na干燥合并的有机部分2SO公司4.通过硅胶柱色谱（10%，然后20%乙酸乙酯/石油醚）纯化残留物，得到化合物46（约1.0 mg）为无色稠油。
至上述醋酸盐溶液(46，约1.0 mg），在CH中三在0°C下加入CN（0.2 ml）HF水溶液（2滴，浓度为48-53%）。在固体K之前，将所得溶液在加温的冰基中搅拌2.5小时2高性能操作4和饱和水NaHCO三已添加。用乙酸乙酯萃取混合物四次，并用Na干燥合并的有机部分2SO公司4.通过制备性TLC（石油醚中的60%乙酸乙酯）纯化残留物，得到20-计划免疫-苔藓抑制素7(47)白色糊状物（0.5 mg，两步约63%）：R（f）：0.30（石油醚中60%乙缩醛）；[α]D类：27.6（c 0.07，DCM）；有关NMR数据，请参阅支持信息; 红外（胶片）：3455、3300（br）、2924、2853、1722、1652、1374、1243、1153、1077厘米−1; 小时毫秒（C41H（H）60O（运行）17)：计算值847.3728（[M+Na]+)，发现847.3741。
