博雷螺旋体非霍奇金淋巴瘤的感染与风险

摘要

介绍

近年来，越来越多的传染源与非霍奇金淋巴瘤（NHL）有关，例如，包括，鹦鹉热衣原体、丙型肝炎病毒、，空肠弯曲菌、和幽门螺杆菌。^1——4虽然这些传染源中的每一种只占NHL病例总数的一小部分，但观察到的相关性很重要，因为它们具有临床和治疗意义，并为淋巴瘤发展的机制提供了新的见解

有症状的螺旋体感染患者伯氏疏螺旋体显示特征性表现，可能包括皮疹、关节炎和神经系统缺陷，这是一种通常称为莱姆病或硼砂沉着症的临床表现。⁵在某些情况下，B伯格多费里感染还可能导致皮肤慢性炎症，伴有密集的淋巴细胞浸润，随后出现萎缩，称为慢性萎缩性肢端皮炎（ACA）。⁶皮肤的这种慢性炎症状态类似于慢性幽门螺杆菌感染可在胃内诱发粘膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤。⁷有趣的是，据报道，在ACA的背景下发生了几例皮肤B细胞淋巴瘤。⁸

怀疑两者之间存在因果关系B伯格多费里皮肤淋巴瘤的血清学证据进一步证实伯氏B型淋巴瘤患者感染，^9,10特别是通过演示伯氏B型DNA在淋巴瘤皮肤病变中所占比例。^11——13此外，淋巴瘤在治疗后的消退博雷螺旋体也有感染报告。^13,14

虽然证据表明B伯格多费里可能与皮肤B细胞淋巴瘤的发生有关，但问题是这种联系是否也与非皮肤淋巴瘤有关。感染B伯格多费里确实不限于皮肤，但正如其广泛的临床表现所反映的那样，也传播到其他区域，包括淋巴组织。¹⁵因此，有趣的是，我们最近展示了B伯格多费里2例淋巴结B细胞淋巴瘤恶性病变中的DNA。¹⁶

受这一证据的启发，我们调查了以下假设B伯格多费里感染与NHL整体或特定亚型的风险增加有关，反映出皮肤和小范围非皮肤淋巴瘤的风险相应增加。

方法

结果

总的来说，3055名非霍奇金淋巴瘤患者（占所有确诊病例的81%）和3187名对照组患者（71%的接触者）被纳入SCALE研究。表1显示参与者按年龄、性别、居住国家和自报的蜱虫叮咬史或博雷螺旋体NHL总体感染和NHL亚型感染超过100例。表1还总结了抗-疏螺旋体抗体。6名参与者（4名对照组和2名NHL病例）的血清学值被解释为中间值，因此被排除在血清学结果的统计分析之外。

蜱咬史与NHL整体或特定NHL亚型的风险无关(表2). 自述历史博雷螺旋体感染与NHL总体风险增加无关（OR=1.3；95%CI:0.96-1.8）。然而，在按组织学亚型分层的分析中，自我报告博雷螺旋体感染与套细胞淋巴瘤（MCL）风险升高有关（OR=2.5；95%CI:1.2-5.1；表2)。

血清学分析证实了这些发现。因此，血清学证据表明博雷螺旋体感染与所有类型NHL合并的风险无关（OR=1.3；95%CI:0.9-2.0），而MCL的风险增加（OR=3.6；95%CI:1.8-7.4；表2). 分析中获得了类似的风险估计，包括血清阳性或阴性的中间血清学结果患者（数据未显示）。在根据自我报告和血清学数据进行分层的补充分析中，在自我报告的血清阴性者中都观察到MCL的风险增加博雷螺旋体感染（OR=3.1；95%CI:1.3-7.4）和没有自我报告病史的血清阳性者博雷螺旋体感染（OR=4.2；95%CI:2.0-8.9），而NHL合并的所有亚型和其他单个淋巴瘤亚型的风险在这些阶层中都没有增加（数据未显示）。在有自我报告和血清学证据的人群中博雷螺旋体几乎所有被调查的淋巴瘤亚型以及所有NHL亚型组合的感染风险估计值均升高（OR=3.5；95%CI:1.3-9.4）。然而，参与这些分析的暴露对照组总数很少（n=5），因此我们怀疑后一分析中普遍增加的淋巴瘤风险反映了对照组之间的虚假分布。

在受试对照组中，血清阳性的男性（31/699=4%）多于女性（13/611=2%），瑞典人（34/823=4%）高于丹麦人（10/531=2%）。但血清阳性率不因年龄或教育水平而变化（数据未显示）。男性和瑞典的血清阳性率较高，反映了按性别和国家分列的自报蜱叮咬史的类似偏斜分布（数据未显示）。

NHL整体或NHL亚型风险与博雷螺旋体在这些病例中，血清阳性率与治疗前或未知的采血时间无关（数据未显示）。

73人中有65人有肿瘤地形图信息博雷螺旋体-血清阳性NHL患者。16名患者（16/65=25%）登记患有结外或结外联合疾病，其中4名患者（4/65=6%）位于皮肤（慢性淋巴细胞白血病（CLL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、MCL和T细胞淋巴瘤各1例）。其他结外部位为胃（3例弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL]、1例边缘区淋巴瘤[MZL]）、皮下组织（1例DLBCL）、骨（1例DLL）、结肠（1例MCL）、肝脏（1例DLBCL），肌肉（1例T细胞淋巴瘤）、唾液腺（1例LLBCL、1例MZL）和窦（1例NLBCL）。在血清阴性的非霍奇金淋巴瘤患者中，有可用数据的1242例患者中，307例有结外或结外联合局限性肿瘤（25%），其中39例患者（11例DLBCL、9例FL、1例MCL、2例MZL、16例T细胞淋巴瘤）登记为皮肤淋巴瘤（39/1242=3%）。然而，尽管在博雷螺旋体-感染患者，非皮肤淋巴瘤的分布(P（P）=25）nor淋巴瘤与其他结外部位之间的差异具有统计学意义博雷螺旋体-血清阳性和血清阴性的NHL患者（数据未显示）。

讨论

在这项基于人群的大规模病例对照研究中博雷螺旋体感染与MCL风险增加近3倍有关，无论是自我报告还是基于血清学证据，即使患者不记得博雷螺旋体疾病。

之间的关联博雷螺旋体甚至在1982年螺旋体被发现之前，就已经怀疑感染和淋巴瘤的发展。²¹因此，在一些病例报告中描述了淋巴瘤的发生与典型的硼砂沉着症皮肤表现（如ACA和皮肤良性淋巴结病）密切相关。^22,23然而，在某些淋巴瘤亚型中存在因果关系的其他更为明显的证据包括抗肿瘤抗体滴度升高-博雷螺旋体原发性皮肤B细胞淋巴瘤（PCBCL）患者体内的抗体，^8,9更高的反-疏螺旋体PCBCL患者的抗体血清阳性率高于对照组，¹⁰从2例PCBCL患者皮损中培养螺旋体，¹³和演示博雷螺旋体皮肤B细胞中的DNA^11,12和T细胞淋巴瘤病变²⁴聚合酶链反应（PCR）技术。直到最近，几乎没有证据表明博雷螺旋体-欧洲以外研究中的淋巴瘤协会，^25——27这是由于感染的临床表现不同博雷螺旋体地理分布不同的物种。因此，感染严格感觉伯氏疏螺旋体莱姆病是北美莱姆病的唯一病因，而在欧洲感染莱姆病阿氏疏螺旋体（经常影响皮肤）和伽氏疏螺旋体支配。¹⁵然而，以前的血清学证据疏螺旋体在最近的一项美国调查中，23名PCBCL患者中有10名患者在病历回顾中发现感染。²⁸

在我们的调查中，几乎没有确凿证据表明皮肤在淋巴瘤中的偏爱，这可能与疏螺旋体感染。相反，我们发现证据表明，患有MCL的患者MCL风险增加博雷螺旋体感染史。我们最近展示了博雷螺旋体2例淋巴结淋巴瘤中的DNA，其中1例为MCL，诊断为有以下病史的患者博雷螺旋体感染。¹⁶然而，以前的研究，尽管重点是PCBCL，但已经表明与MZL、FL、DLBCL和T细胞淋巴瘤的风险相关。^12,24,28此外，博雷螺旋体皮肤B-CLL浸润中也检测到DNA，²⁹类似于我们的一个血清阳性患者。

可疑的机制疏螺旋体-诱导淋巴瘤的发展是慢性抗原依赖性免疫刺激，通过寡克隆和单克隆B细胞选择触发持续的淋巴增殖，类似于幽门螺杆菌–相关胃MALT淋巴瘤。^19,30这种机制有利于淋巴瘤亚型，如起源于生发中心或生发后中心B细胞的MALT淋巴瘤。¹⁹The specificity of the博雷螺旋体因此，考虑到MCL主要起源于生发前，我们的研究中与MCL的联系有些令人惊讶。尽管如此，我们之前已经描述过博雷螺旋体一例结节性MCL患者的DNA，以及其他人报告的MCL中的丙型肝炎病毒RNA，在抗病毒治疗后完全消退。³¹此外，Jares等人在最近的一篇综述中提到，15%至40%的MCL可能携带体细胞超突变，这表明一些肿瘤起源于受生发中心环境影响的细胞。³²因此，MCL风险增加在生物学上似乎是合理的，但值得证实。

有趣的是，MCL风险与博雷螺旋体血清阳性也见于没有记忆的患者博雷螺旋体感染。阳性的无症状个体博雷螺旋体以前曾观察过血清学，³³有或无临床莱姆病患者的免疫反应可能不同。³⁴尽管如此，Th1为主的免疫反应没有差异，据说在根除博雷螺旋体在博雷螺旋体-阳性无症状个体与临床患者疏螺旋体瑞典研究中的感染。³⁴

虽然还没有完全理解博雷螺旋体螺旋体有不同的策略逃避宿主免疫系统并维持感染。这些可能包括其表面膜的抗原变异、与补体控制蛋白的结合以及细胞内持久性（在Singh和Girschick中综述³⁵). 在一项研究中，以移行性红斑（EM）为表现的急性莱姆病患者最初表现出高水平的Th1细胞因子干扰素-γ（IFN-gamma），随后在治疗后Th2细胞因子白细胞介素-4（IL-4）水平升高博雷螺旋体间隙。相反，慢性病患者博雷螺旋体以ACA为表现的感染具有持续高IFN-γ水平，但IL-4没有增加。³⁶另一项研究证实了EM中的细胞因子发现，但在ACA患者中观察到高IL-4水平和很少或没有IFN-γ表达。³⁷然而，这两项研究都得出结论，IFN-γ的表达似乎对控制和解决博雷螺旋体感染。这一发现与博雷螺旋体-淋巴瘤相关性，因为Th1为主的免疫反应与其他慢性炎症疾病的风险增加有关，³⁸这反过来又与NHL风险升高有关。^39,40此外，在幽门螺杆菌–胃MALT阳性淋巴瘤。⁴¹

我们研究的优势包括其独特的大规模、基于人群的设计、快速完整的NHL发病病例确定、根据NHL亚型的统一分类世界卫生组织肿瘤分类,¹⁹以及高比例NHL病例和匹配对照的血液样本。自我报告与博雷螺旋体从理论上讲，感染和MCL可能是由回忆偏差引起的（即，病例往往比对照组更容易回忆特定的暴露）。然而，假设博雷螺旋体NHL或其亚型之一的感染和风险尚不清楚，这使得回忆偏见的可能性较小。此外，基于自我报告的关联有效性博雷螺旋体血清学分析支持感染史。因此，与博雷螺旋体血清阳性与那些有和没有自我报告病史的人有关博雷螺旋体感染。

抗-疏螺旋体在我们的调查中观察到的抗体符合博雷螺旋体莱姆病表现的基因种类和差异。^42,43莱姆病的发病率在地理上存在差异；然而，由于它在欧洲不是一种法定疾病，可靠的流行病学数据有限。抗-博雷螺旋体丹麦健康献血者的抗体估计为2%⁴⁴瑞典南部占19%。⁴⁵

莱姆病血清学检测有一些局限性，包括由于抗体反应缓慢，早期疾病的诊断敏感性较低，以及一定程度的IgG交叉反应，尤其是与梅毒螺旋体。⁴⁴此外，在长期随访研究中，观察到慢性皮肤硼砂沉着症或EM患者的IgG水平下降。^46,47然而，根据200名丹麦献血者的血清评估，我们研究中使用的鞭毛ELISA具有95%的特异性，这些献血者没有蜱叮咬的经历或疏螺旋体感染，与疾病分期相关的敏感性在79%和100%之间博雷螺旋体感染。^48——50最后，任何与测试相关的偏见都可能会对病例和对照产生类似的影响，从而削弱任何真正的关联。根据蜱咬和自我报告评估与血清可用性相关的可能偏差博雷螺旋体感染，自我报告博雷螺旋体在病例或对照组中，感染与血液采样无关，而对照组（但非有蜱叮咬史的病例）比无蜱叮咬史的患者输血频率更高（数据未显示）。这种偏见也不太可能解释我们的观察结果。由于多次比较，我们不能完全排除偶然发现。然而，我们注意到，观察到博雷螺旋体感染和MCL在两个独立的人分析中是一致的，一个是自我报告的，另一个是有以下血清学证据的博雷螺旋体感染，这不太可能仅凭偶然性来解释。

总之，我们首次发现证据表明博雷螺旋体套细胞淋巴瘤的感染和风险。这一新的观察结果需要得到证实，例如，研究测试是否存在博雷螺旋体肿瘤组织中的DNA或来自队列中嵌套调查的DNA，可访问有关以下方面的血清学、注册和/或采访信息疏螺旋体感染。

致谢

脚注

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