大脑。2010年11月；133(11): 3336–3348.
脑β-淀粉样蛋白测定和磁共振成像萎缩都可以预测从轻度认知障碍到阿尔茨海默病的时间进展
,
1 ,2 ,1 ,2 ,1 ,1 ,1 ,1 ,2 ,三 ,4 ,5 ,6 ,6 ,5和阿尔茨海默病神经成像计划* 小克利福德·R·杰克
1美国明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所和基金会放射科，邮编55905
希瑟·J·怀斯特
2美国明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所和基金会生物医学统计和信息学部，邮编55905
普拉尚蒂·维穆里
1美国明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所和基金会放射科，邮编55905
斯蒂芬·维甘德
美国明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所和基金会生物医学统计和信息学2处，邮编：55905
马修·森杰姆
1美国明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所和基金会放射科，邮编55905
广增
1美国明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所和基金会放射科，邮编55905
马特·伯恩斯坦
1美国明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所和基金会放射科，邮编55905
杰弗里·甘特
1美国明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所和基金会放射科，邮编55905
弗农·S·潘克拉茨
2美国明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所和基金会生物医学统计和信息学部，邮编55905
保罗·艾森
3美国加州大学圣迭戈分校神经科学系，邮编：92093
迈克尔·韦纳
4退伍军人事务部和加利福尼亚大学，旧金山，CA 94121，美国
罗纳德·彼得森
5美国明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所和基金会神经病学系，邮编55905
莱斯利·M·肖
6美国宾夕法尼亚大学医学院病理学和实验医学系及老龄研究所，费城，PA 19104
约翰·特洛伊亚诺夫斯基
6美国宾夕法尼亚大学医学院病理学和实验医学系及老龄研究所，费城，PA 19104
大卫·S·诺普曼
5美国明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所和基金会神经病学系，邮编55905
1美国明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所和基金会放射科，邮编55905
2美国明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所和基金会生物医学统计和信息学部，邮编55905
3美国加州大学圣迭戈分校神经科学系，邮编：92093
4退伍军人事务部和加利福尼亚大学，旧金山，CA 94121，美国
5美国明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所和基金会神经病学系，邮编55905
6美国宾夕法尼亚大学医学院病理学和实验医学系及老龄研究所，费城，PA 19104
通讯作者。 2010年4月2日收到；2010年7月23日修订；2010年8月12日接受。
版权©作者2010。牛津大学出版社代表Brain出版。 摘要
脑Aβ淀粉样蛋白沉积的生物标志物可以通过脑脊液Aβ42或匹兹堡化合物B正电子发射断层成像进行测量。我们的目的是评估磁共振成像中Aβ负荷和神经变性萎缩的能力，以预测从轻度认知障碍到阿尔茨海默病痴呆的较短进展时间，并描述这些生物标记物对进展风险的影响，因为它们变得越来越不正常。共有218名轻度认知障碍的受试者被阿尔茨海默病神经成像计划确认。主要结果是老年痴呆症的时间进展。测量海马容积并根据颅内容积进行调整。我们使用了一种新的汇集脑脊液aβ42和匹兹堡复合物B正电子发射断层扫描测量值的方法，从任一来源产生大脑aβ负荷的等效测量值，并使用多种插补方法分析结果。我们分两个阶段进行分析。首先，我们将受试者分为“淀粉样蛋白阳性”组(n个= 165，假设阿尔茨海默病在这一群体中占主导地位）和那些“淀粉样蛋白阴性”的人(n个= 53). 在第二阶段，我们纳入了所有218名轻度认知障碍的受试者，以评估样本中的生物标记物，我们假设样本中包含了预期的全谱病理。在Kaplan–Meier分析中，淀粉样蛋白阳性伴轻度认知功能障碍的患者比淀粉样蛋白阴性伴轻度认知障碍的患者在2年内进展为痴呆的可能性更大（分别为50%和19%）。在仅伴有轻度认知障碍的淀粉样蛋白阳性受试者中，海马萎缩预示着更短的进展时间(P（P） < 0.001）而Aβ负荷没有(P（P） = 0.44). 相比之下，当所有218名轻度认知障碍患者合并使用时（淀粉样蛋白阳性和阴性），海马萎缩和Aβ负荷预测的进展时间更短，具有可比功率（两者四分位间差异的危险比为2.6）；然而，在整个海马萎缩值范围内，风险曲线呈线性，但在较高的脑aβ负荷值下达到了上限。我们的结果与阿尔茨海默病模型一致，在该模型中，aβ沉积引发病理级联，但不是认知损伤的直接原因，这一事实证明，aβ负荷的严重程度与高水平进展风险脱钩。相反，海马萎缩表明一个人在神经退行性变的道路上走了多远，因此接近痴呆症的进展。我们发现许多轻度认知障碍患者的Aβ负荷处于中等水平，可能的解释包括：（i）个别受试者可能在不同的绝对水平上达到Aβ负荷平台；（ii）某些受试者可能比其他受试者对Aβ更敏感；以及（iii）具有中等水平Aβ的轻度认知障碍的受试者可能代表患有阿尔茨海默病并与其他病理共存的个体。
关键词：轻度认知障碍、淀粉样蛋白成像、磁共振成像、脑脊液、阿尔茨海默病生物标志物
介绍
阿尔茨海默病最为广泛接受和验证的生物标志物分为两类：成像和脑脊液化学分析(肖等。, 2007;汉佩尔等。, 2008). 不同的生物标志物作为体内特定病理学的指标。MRI测量脑萎缩是神经退行性病变的生物标志物(博宾斯基等。, 2000;高斯（Gosche）等。, 2002;杰克等。, 2002;希尔伯特等。, 2003;贾古斯等。, 2008;Vemuri公司等。, 2008b条;惠特威尔等。, 2008)PET淀粉样蛋白成像(臭鼬等。, 2004;爱迪生等。, 2007;罗伊等。, 2007;德泽加等。, 2008;伊科诺莫维奇等。, 2008;莱诺宁等。, 2008;弗里索尼等。, 2009;托布姆等。, 2009)并降低CSF Aβ42(克拉克等。, 2003;斯特洛兹克等。, 2003;Schoonenboom公司等。, 2008;巴赫哈夫等。, 2009;塔皮奥拉等。, 2009)是大脑Aβ淀粉样变的指标（从此称为Aβ负荷）。
阿尔茨海默病生物标志物最有意义的临床应用之一是作为预测未来临床过程的辅助手段。MRI上的脑萎缩测量是从轻度认知障碍到阿尔茨海默病进展的可靠预测因子(杰克等。, 1999,2005;维瑟牌汽车等。, 1999;基利亚尼等。, 2000;切特拉特等。, 2005;斯托布等。, 2005;阿波斯托洛娃等。, 2006;迪瓦南等。, 2007;Vemuri公司等。, 2008一;达瓦齐科斯等。, 2009;迪克森等。, 2009;德里斯科尔等。, 2009;芬内玛·诺斯汀等。, 2009;麦克沃伊等。, 2009;里萨切尔等。, 2009). 通过脑脊液Aβ42或PET淀粉样蛋白成像测量的显著脑Aβ负荷也与轻度认知障碍到阿尔茨海默病的进展高度相关(汉臣等。, 2006;福斯伯格等。, 2008;布莱斯等。, 2009;马特森等。, 2009;奥凯洛等。, 2009;维瑟牌汽车等。, 2009;瓦拉盖等。, 2009;沃尔克等。, 2009). 然而，有证据表明，Aβ的积累早在首次出现认知症状之前几十年就开始了(明顿等。, 2006;佩斯金德等。, 2006;艾森斯坦等。, 2008;鲍曼等。, 2009;科克等。, 2009;雷曼等。, 2009;谢宁等。, 2009;斯珀林等。, 2009;布尔雅等。, 2010;), 而解剖MRI在疾病过程的后期变得异常(福克斯等。, 1996,2001;卡尔森等。, 2008). 这些发现表明，这两类生物标记物的异常与从轻度认知障碍进展为阿尔茨海默病的“时间依赖性风险”之间的关联可能不同，据我们所知，这尚未进行调查。
我们使用了一种将CSF aβ42测量值转换为匹兹堡化合物B（PIB）PET单位的新方法(威甘德等。, 2010)以及使用多重插补测量误差模型从仅有一个或另一个Aβ负荷测量值的患者收集的数据(科尔等。, 2006). 我们的目标是：（i）测量Aβ负荷和神经退行性变生物标志物（使用MRI）的能力，以预测从轻度认知障碍到阿尔茨海默病的较短进展时间；以及（ii）通过估计对数相对危险度作为生物标记物严重性的可能非线性函数，确定这两类生物标记物的严重性如何影响时间进展。为了在我们的讨论中纳入符合轻度认知功能障碍临床标准的受试者的病因异质性，我们分两个阶段进行了分析。在第一个实验中，我们将受试者分为“淀粉样蛋白阳性”的受试者，我们认为阿尔茨海默病是主要的病理学，以及“淀粉样物质阴性”的受试验者。在第二阶段，我们将所有轻度认知功能障碍的受试者纳入队列，以比较MRI和Aβ负荷生物标记物作为预测因素，队列包括与轻度认知功能障碍临床综合征相关的预期病理全谱。
材料和方法
学科
总共218名被诊断为轻度认知障碍的受试者(彼得森等。, 2001)阿尔茨海默病神经成像计划（ADNI）确定了一项或多项临床随访评估(彼得森等。, 2010). 受试者必须接受腰椎穿刺或PIB PET检查，同时诊断为轻度认知障碍。主要结果是从轻度认知功能障碍的临床诊断到阿尔茨海默病的时间进展。痴呆症的诊断采用DSM-IV标准（1994年），阿尔茨海默病的诊断采用既定的临床标准(麦肯等。, 1984).
磁共振成像方法
所有受试者均在1.5 T的温度下进行扫描，扫描时使用由罗切斯特梅奥诊所为阿尔茨海默病神经成像倡议研究开发的3D磁化快速采集梯度回波成像序列(杰克等。, 2008). 使用“GradWarp”校正所有图像因梯度非线性导致的图像失真(乔维奇等。, 2006)，必要时对B1不均匀性进行校正(杰克等。, 2008)对于残余不均匀性，使用“N3”(底座等。, 1998)罗切斯特梅奥诊所正在运行一条软件管道。使用FreeSurfer软件（4.5.0版）在梅奥诊所测量海马容积和总颅内容积(菲施尔等。, 2002). 通过将颅内总容积作为Cox模型中的协变量包括在内，根据颅内总容积调整海马容积(杰克等。, 1989).
淀粉样蛋白成像方法
在13个不同的部位进行了PIB PET研究。PIB PET和无线电标签的生产11C按照马蒂斯等。(2003)PIB PET图像经过几个质量控制和标准化步骤，如http://www.ADNI-info.org。我们研究中使用的PIB PET图像是可供下载的“最大预处理文件”。
所有PIB PET定量图像分析均在梅奥诊所使用Senjem中描述的相同全自动图像处理管道进行等。(2008;杰克，2008). 该方法包括使用每个受试者的空间注册MRI对PIB PET图像进行部分体积校正和感兴趣区域锐化。使用自动解剖标记图谱的内部修改，从自动标记感兴趣的皮层区域提取图像体素值的统计信息(Tzourio-Mazoyer公司等。, 2002). 通过结合每个受试者的前额、眶额、顶叶、颞叶、前扣带回和后扣带回/楔前叶的值，使用这些感兴趣区域值的加权平均值，形成一个全球皮质PIB PET保留总结，其中感兴趣区域越大，权重越大。PIB PET比值的计算方法是将每个目标皮质感兴趣区域的中值除以地图集感兴趣小脑灰质区域的中值。
脑脊液方法
在每个地点收集脑脊液，转移到聚丙烯转移管中，然后在收集后1小时内用干冰冷冻，并用干冰隔夜运送到宾夕法尼亚大学医学中心阿尔茨海默病神经成像倡议生物标记物核心实验室。使用多重xMAP Luminex平台（Luminex Corp，Austin，TX）和Innogenetics（INNO-BIA AlzBio3，Ghent，Belgium；仅供研究使用的试剂）基于免疫测定试剂盒的试剂，实施标准化方案来量化每个CSF基线等分试样中的生物标志物浓度，在范德斯蒂歇尔等。(2008)和肖等。(2009)。有关详细信息，请访问(http://www.adni-info.org/index.php).
统计方法
我们使用Cox比例风险模型来评估Aβ负荷和海马体积对轻度认知障碍进展为阿尔茨海默病的相对风险的影响。在考克斯模型中，相对危险增加与事件发生时间缩短直接相关。每个受试者的时间0被定义为他们最早接受PIB PET成像检查的日期，如果受试者没有参与PIB PET-成像检查，则定义为他们接受CSF检查的日期。事件时间被定义为受试者被诊断为轻度认知障碍的最后一次就诊与被诊断为精神错乱的第一次就诊之间的中点。从未观察到痴呆进展的受试者在最后一次就诊时被审查。两名符合纳入标准但发展为临床诊断非阿尔茨海默病痴呆的受试者在事件发生时被审查，因为此时他们不再有阿尔茨海默氏病痴呆的风险，在时间-事件分析中，不适合删除这些受试者，因为他们符合基线纳入标准标准。
感兴趣的主要预测因子是海马体积，总颅间体积作为协变量和aβ负荷。为了考虑到预测因子和对数风险之间的非线性关系，我们使用第10、50和90百分位带节的受限三次样条对预测因子进行建模(哈雷尔，2001年). 我们通过比较第25、50和75百分位来报告危险比，以帮助解释生物标记物。第25个百分位可以被认为是一个典型的“低”值，因为它是中位数（第50个百分位数）以下的中间值。同样，第75个百分位可以被认为是一个典型的“高”值。由于Aβ值越高越不正常，而海马体积值越低越不正常，将Aβ负荷的第75个百分位与第25个百分位进行比较的风险比类似于将海马体积的第25个百分位与第75个百分位进行比较的风险比。
在整个手稿中，大脑Aβ负荷的测量以“皮质-小脑比率单位”表示，该单位通常用于测量PIB PET保留，范围从1.0到～3.0。这些值被称为Aβ负荷，无论是从CSF Aβ42还是实际PIB PET成像得出。我们使用多重插补测量误差方法将CSF aβ42转换为PIB PET单位，并从任一来源汇总aβ测量值(科尔等。, 2006). 我们在别处详细描述了必要的步骤，但在此简要总结了方法（威甘德等。, 2010). 对41名在腰椎穿刺时参与PIB PET成像的受试者进行校准数据集，以评估PIB PET滞留之间的关系(年)，脑脊液Aβ42(x个)以及受试者是否携带APOE公司ε4等位基因(z（z）). 拟合的线性回归“转换模型”为：log2(年)=5.326−0.615对数2(x个) + 0.184(z（z）) + 电子，其中年是我们称为PIBcalc的估计PIB PET值，x个是基于CSF的值，z（z）如果主题没有APOE公司ε4等位基因和1，如果受试者是ε4携带者，以及电子是一个随机误差项，平均值为0，SD为0.180，正态分布。虽然此公式可用于获得受试者PIB PET保留率的“最佳猜测”估计值，但将结果视为直接从PIB PEC成像中获得的结果是不合适的，因为它忽略了转换模型中的误差项以及与转换模型系数相关的不确定性，这些都是估计出来的，而不是确切知道的。为了将预测不确定性和模型估计不确定性正确地转移到分析的后续阶段，多重插补测量误差方法使用多重插补(Little和Rubin，2002年).
我们生成了100个多重插补数据集，其中在每个数据集中，受试者的aβ负荷值是PIB PET值（如果可用）或模拟PIB计算值（否则）。这些模拟值包括转换模型的误差项和额外的扰动，以解释转换模型参数的不确定性。然后，我们将如上所述的Cox比例风险模型拟合到每个数据集，并使用多重插补的组合规则汇总结果。我们使用多重插补似然比检验对生物标志物预测因子的线性进行多自由度检验(Harel和Zhou，2007年). 为了比较Aβ负荷水平高于或低于1.5的患者的进展情况，我们对每个多重插补数据集进行了Kaplan–Meier分析，将淀粉样蛋白负荷变量分为1.5。使用SAS 9.1.3版执行数据操作(SAS Institute Inc.，2004年)并使用R版本2.7.1进行分析。(R开发核心团队，2008年). 我们使用了版本2.35-9的R生存软件包(Therneau，2008年)和R的mitools包2.0版(Lumley，2008年).
结果
分析分两个阶段进行。在第一阶段，我们使用PIB PET文献中报道的普遍接受的临界值1.5，将受试者分为“淀粉样蛋白阳性”和“淀粉样蛋白阴性”(罗伊等。, 2007). 淀粉样蛋白阳性受试者(n个= 165）更频繁APOE公司ε4携带者，在临床痴呆评定量表（CDR-SB）中表现稍差，基线时海马体积小于淀粉样蛋白阴性受试者(n个= 53) (). 淀粉样蛋白阳性受试者进展风险增加3倍（风险比3.2，95%可信区间1.4-7.1，P（P） = 0.004）Kaplan–Meier分析表明，50%的淀粉样蛋白阳性受试者将在2年内进展为痴呆，而淀粉样蛋白阴性受试者为19%。图示了典型进展患者和典型非进展患者的MRI和PIB PET成像结果。淀粉样蛋白阴性组中只有8个进展，进展与生物标记物之间的关系无法可靠评估。在淀粉样蛋白阳性受试者中，进展的风险比（95%CI）为1.2（0.9-1.8）(P（P） = 0.44）对于Aβ负荷分布第75个百分位与第25个百分位数的个体（其下限定义为1.5）。海马体积第25百分位与第75百分位的相似危险比（95%CI）为2.0（1.5-2.8）(P（P）< 0.001). 进展性海马和萎缩性海马的对数相对危险度之间基本呈线性关系(P（P） = 0.93，与非线性样条拟合相比）。
表1
所有218名轻度认知障碍患者的描述性特征（按进展状态和Aβ负荷状态）
| 特性 | 全部 | 稳定一 | 进展者 | 淀粉样蛋白阴性(≤1.5) | 淀粉样蛋白阳性(>1.5) |
|---|
| 受试者人数 | n个 = 218 | n个 = 129 | n个 = 89 | n个 = 53 | n个 = 165 |
| 女性，人数（%） | 72 (33) | 38 (29) | 34 (38) | 13 (25) | 59 (36) |
| 年龄、年数、中位数（四分位数范围） | 75 (70, 80) | 75 (70, 81) | 75 (70, 80) | 77 (70, 83) | 75 (70, 80) |
| APOE公司正数（%） | 117 (54) | 58 (45) | 59 (66) | 7 (13) | 110 (67) |
| 教育程度，年数，中位数（四分位范围） | 16 (14, 18) | 16 (14, 18) | 16 (14, 18) | 16 (14, 18) | 16 (14, 18) |
| MMSE，中位数（四分位范围） | 27 (25, 29) | 28 (26, 29) | 26 (25, 28) | 28 (26, 29) | 27 (25, 28) |
| CDR-SB，中位数（四分位范围） | 1.5 (1.0, 2.0) | 1.0 (1.0, 1.5) | 2.0 (1.0, 2.5) | 1.0 (1.0, 1.5) | 1.5 (1.0, 2.0) |
| 海马体积，cm三，中位数（四分位范围） | 6.3 (5.6, 7.1) | 6.7 (6.0, 7.5) | 5.9 (5.0, 6.5) | 6.9 (5.6, 7.6) | 6.2 (5.6, 6.8) |
| Aβ，中位数（四分位范围） | 2.0 (1.5, 2.3) | 1.8 (1.4, 2.2) | 2.2 (1.9, 2.3) | 1.3 (1.3, 1.4) | 2.2 (1.9, 2.4) |
| 淀粉样蛋白“阳性”人数（%） | 165 (76) | 84 (65) | 81 (91) | 0 (0) | 165 (100) |
| PIB PET测量Aβ负荷的人数（%） | 53 (24) | 35 (27) | 18 (20) | 19 (36) | 34 (21) |
插图。左侧：轻度认知障碍进展，顶部：阳性PIB PET。底部：MRI显示海马萎缩和心室扩大。赖特：轻度认知障碍，非进展性。顶部：PIB PET阴性，非特异性白质滞留，但无皮质滞留。底部：MRI显示正常海马，无心室扩大。
在所有218名轻度认知功能障碍患者中，在1.7年的无进展随访中位时间内，89名患者从轻度认知功能障碍进展为痴呆。就质量而言，进步者和非进步者的年龄和教育程度没有差别，尽管女性在进步者中所占比例较大(). 进步组的APOE公司ε4名携带者，在基线检查时，迷你精神状态检查和临床痴呆评定量表B的得分略低于非进展者。与非进展组相比，进展组基线时Aβ负荷更大，海马萎缩更多。进展者与非进展者的直接统计比较是不合适的，因为随访时间因个体而异；因此，我们使用了时间-事件统计方法，并将结果报告为危险比。在所有轻度认知障碍受试者中，Aβ负荷分布第75个百分位与第25个百分位数的个体的进展危险比（95%CI）为2.6（1.5–4.5）。海马体积第25百分位与第75百分位的相似危险比（95%CI）为2.6（1.8-3.8）。（所比较的百分位数颠倒，因为Aβ越大，风险越大，而海马体积越小，风险越高。）Aβ负荷和MRI都是整体进展的高度显著预测因素(P（P） ≤ 两者均为0.001）(). 进展性海马和萎缩性海马的对数相对危险度之间基本呈线性关系(P（P） = 0.60与非线性样条拟合）(). 相反，有证据表明存在非线性(P（P） = 0.060），在Aβ荷载的这种关系中，当Aβ荷载超过~2.0的值时，对数相对危险达到上限(). 严重程度对进展危险性的影响如图所示并在中进行了定量总结海马体积的第25百分位与第50百分位危险比（95%CI）为1.6（1.3-1.8），而第50百分位与第75百分位风险比（95%CI）为1.7（1.2-2.2）。相比之下，Aβ的第50和第25百分位风险比（2.3，95%CI 1.4–3.8）是第75和第50百分位风险比（1.1，95%CI 0.9–1.4）的两倍。
表2
Cox比例风险模型中218名轻度认知障碍受试者的风险比总结
| 危害比（95%CI） | P（P） |
|---|
| 海马体积一 | | <0.001 |
| 第25百分位与第50百分位（即5.6与1.6） | 1.6 (1.3, 1.8) | |
| 第50百分位与第75百分位（即6.3与7.1） | 1.7 (1.2, 2.2) | |
| 第25百分位与第75百分位（即5.6与7.1） | 2.6 (1.8, 3.8) | |
| Aβ荷载 | | <0.001 |
| 第50百分位与第25百分位（即2.0与1.5） | 2.3 (1.4, 3.8) | |
| 第75百分位与第50百分位（即2.3与2.0） | 1.1 (0.9, 1.4) | |
| 第75个百分位与第25个百分位（即2.3个百分位与1.5个百分位） | 2.6 (1.5, 4.5) | |
在所有218名轻度认知障碍患者中，随着生物标记物严重程度的增加，风险状况也随之增加。记录进展为痴呆症的风险(A类)增加海马体积（调整总颅内体积）和(B类)218名轻度认知障碍患者的脑Aβ淀粉样蛋白负荷增加。图底部的哈希标记表示轻度认知障碍个体的海马体积和Aβ负荷测量值APOE公司基因型（ε4载体金，非载体蓝）和进展与非进展状态。
说明了生物标记物水平、进展危险以及APOE公司基因型。每个图表底部的勾号显示单个进展者与稳定受试者的成像数据。APOE公司ε4载流子用金色勾号表示，非载流子用蓝色勾号表示。Aβ荷载和APOE公司ε4状态密切相关，与非携带者相比，携带者更有可能具有更高的Aβ负荷。相比之下，两者之间的关联要弱得多APOE公司ε4和海马萎缩。
讨论
我们的主要发现如下：（i）淀粉样蛋白阳性伴轻度认知功能障碍的患者比淀粉样蛋白阴性伴轻度认知障碍的患者更有可能发展为阿尔茨海默病的临床诊断（2年内分别为50%和19%）；（ii）在仅有淀粉样蛋白阳性的轻度认知障碍受试者中，海马萎缩预示着更短的进展时间(P（P） < 0.001）而淀粉样蛋白负荷没有(P（P） = 0.44); （iii）相比之下，当所有218名轻度认知功能障碍的受试者合并（淀粉样蛋白阳性和阴性）时，海马萎缩和大脑Aβ负荷预测的时间-进展具有可比性；然而，在所有合并轻度认知障碍的受试者中，这两类生物标志物的作用不同。在整个海马萎缩值范围内，风险曲线呈线性，而当大脑aβ负荷值较高时，风险曲线达到上限。
在短期随访中，淀粉样蛋白阳性伴轻度认知功能障碍的患者比淀粉样蛋白阴性伴轻度认知障碍的患者更有可能发展为阿尔茨海默病的临床诊断
我们关于Aβ负荷预测进展的结果与研究一致，研究表明，脑脊液Aβ42异常低与从轻度认知障碍进展为阿尔茨海默病的风险升高有关(汉臣等。, 2006;凯斯特等。, 2009;马特森等。, 2009)或近似等效诊断(斯奈德等。, 2009). 我们的结果也与最近的几篇论文一致，这些论文表明，与PIB PET扫描阴性的轻度认知障碍患者相比，PIB PET-扫描阳性的轻度认知功能障碍患者在短期随访中更有可能发展为阿尔茨海默病(福斯伯格等。, 2008;奥凯洛等。, 2009;沃尔克等。, 2009). 虽然我们没有检查认知正常的老年受试者，但最近的报告表明，PIB PET扫描异常和CSF Aβ42低均与认知正常受试者的认知能力下降有关(斯科格等。, 2003;法根等。, 2007,2009;古斯塔夫森等。, 2007;锂等。, 2007;斯托姆鲁德等。, 2007;维尔马涅等。, 2008;兰伯特等。, 2009;莫里斯等。, 2009;切特拉特等。, 2010;雷斯尼克等。, 2010).
在仅有淀粉样蛋白阳性的轻度认知障碍受试者中，海马萎缩预示着从轻度认知障碍到阿尔茨海默病的进展时间较短，而淀粉样蛋白负荷则没有
来自多个来源的证据绝大多数表明Aβ是阿尔茨海默病发病机制中的起始分子途径。该领域的许多人认为，具有脑Aβ淀粉样变生物标志物证据的轻度受损受试者可能患有早期阿尔茨海默病(杜布瓦等。, 2007;莫里斯等。, 2009). 相反，Aβ淀粉样蛋白生物标记物研究阴性的轻度受损或痴呆患者可能被推定为具有非阿尔茨海默病致病底物(拉比诺维奇等。, 2007). 因此，根据概念，淀粉样蛋白阳性的轻度认知障碍患者与淀粉样蛋白阴性的患者可以被定性地区别对待。我们进行淀粉样蛋白阳性亚群分析的目的是比较那些可能以阿尔茨海默病为主要病理学的轻度认知障碍患者的MRI和Aβ负荷。对这一分析的一个明显批评是，我们限制了Aβ负荷值的范围，从而妨碍了与MRI相关的Aβ测量。海马萎缩对阿尔茨海默病没有特异性，因为它发生在其他退行性疾病中(杰克等。, 2002)然而，我们可以假设，在患有“纯粹阿尔茨海默病病理”的认知障碍受试者中，观察到的海马萎缩主要是由于阿尔茨海默病的病理过程。通过在这一子集分析中包含全部海马区值，我们简单地包括了阿尔茨海默病病理过程导致的全部神经变性萎缩。
一个最近描述的阿尔茨海默病病理级联模型假设，这个级联的特征可以被公认的疾病生物标记物检测到，始于Aβ沉积的检测(杰克等。, 2009,2010). 该模型（从这里称为“生物标记物级联模型”）基于这样一个概念，即生物标记物异常和疾病的临床表现随时间顺序变化。疾病过程由Aβ沉积开始，当受试者认知仍正常时，会发生大量Aβ沉积。然而，Aβ淀粉样变虽然是必要的，但不足以引起阿尔茨海默氏痴呆症。β淀粉样变性引发下游神经退行性过程，这反过来又是认知障碍发展为痴呆的直接原因(DeKosky和Scheff，1990年;特里等。, 1991;贝内特等。, 2005b条;杰克等。, 2009;莫米诺等。, 2009;萨瓦等。, 2009).
这个“生物标记物级联模型”(杰克等。, 2010)这意味着阿尔茨海默病导致的痴呆症的发展（作为任何受试者一生中的二分是/否事件）应通过病因特异性aβ生物标记物进行预测，但痴呆症的时间应通过神经退行性变严重程度（MRI上的萎缩）进行预测。我们的数据与该模型一致，淀粉样蛋白阳性受试者比淀粉样蛋白阴性受试者在2年内进展的可能性大得多（50%对19%）。虽然Aβ沉积引发了病理级联反应，但它不是认知障碍的直接原因。因此，在我们的数据中，Aβ负荷严重性与高水平的时间-进程解耦。相反，海马萎缩表明神经退行性变的路径有多远，因此与痴呆的进展有多接近(DeKosky和Scheff，1990年;特里等。, 1991;杰克等。, 2009;莫米诺等。, 2009;萨瓦等。, 2009)，这再次与我们的数据相匹配。此外，随着海马萎缩程度的增加，对数相对危险度呈线性下降，这表明萎缩程度与痴呆时间有直接关系。A是“生物标记物级联模型”的简化杰克等。(2010)仅显示Aβ负荷和MRI神经退行性生物标记物。“生物标记物级联模型”描述了一个人在成年后发展为阿尔茨海默病痴呆症的认知和生物标记物轨迹。相反，本文中的所有受试者在开始研究时都已经证明存在认知障碍，这表明神经退化的过程已经开始。随着时间的推移，受试者穿过水平的“临床距离”（由中的水平红色和蓝色箭头指示A） 从轻度认知障碍的诊断时间到痴呆的诊断时间（用垂直线表示A） ，沿Aβ负荷生物标志物曲线的垂直“行驶距离”较小。相比之下，在水平轴上相同的“临床行驶距离”上，沿MRI生物标记物行驶的垂直距离是相当大的。因此，轻度认知障碍患者在MRI曲线上的位置是他/她的痴呆时间的重要决定因素。一个重要的警告是，与大多数已发表的轻度认知障碍研究一样，我们样本的随访时间相对较短，这限制了我们对大脑Aβ负荷、脑萎缩和短时间内（几年）进展风险之间关系的结论。与这两类阿尔茨海默病生物标志物相关的长期风险相关的结论需要更长的随访时间。
单纯阿尔茨海默病病理学与混合病理学对从轻度认知障碍到痴呆的时间进展的假设影响。临床疾病阶段以横轴表示，竖线表示轻度认知障碍和痴呆的诊断时间。纵轴上Aβ负荷（红色曲线）和脑萎缩（蓝色曲线）的严重程度从正常到最大异常不等。(A类)[修改自杰克等。(2010)]，说明了受试者A的假设生物标志物曲线，受试者从正常到轻度认知障碍发展为痴呆，并且患有纯阿尔茨海默病。随着受试者从诊断为轻度认知障碍到诊断为痴呆的水平“临床距离”的推移（由水平红蓝箭头表示），沿着aβ负荷生物标志物曲线的垂直“距离”很小，如图中的红色垂直箭头所示(A类). 相比之下，在水平轴上相同的“临床行驶距离”上，沿MRI生物标志物行驶的垂直距离相当大，如中的蓝色垂直箭头所示(A类). (B类)说明了患有混合病理学的受试者B的假设曲线。共存的第二种病理学的作用是使蓝色萎缩曲线、轻度认知功能障碍的诊断时间和痴呆的诊断时间更接近Aβ曲线。因此，受试者B被诊断为aβ水平较低的痴呆症就地受试者A.AD=阿尔茨海默病；MCI=轻度认知障碍。
在所有轻度认知功能障碍的受试者中，海马萎缩和脑Aβ负荷联合预测进展的能力相当
我们数据的一个有趣的特点是，当轻度认知障碍的受试者被分为淀粉样蛋白阳性或阴性时，与所有轻度认知障碍受试者一起检查时，结果不同。当所有轻度认知功能障碍的受试者一起分析时，海马萎缩和大脑Aβ负荷预测痴呆进展，具有相当的辨别力。然而，与这两类生物标志物的严重性增加相关的风险预测有显著差异。在整个海马萎缩值范围内，对数相对危险度呈线性，这意味着海马体积每减少一个单位，在海马值范围内的相对危险度也会增加（即缩短进展时间）。相反，对于大脑Aβ负荷，从1.0到～2.0，对数相对危险度近似为线性，在这一点上趋于稳定。这表明，aβ增加到～2.0的值会相应缩短进展时间，但超过此阈值的值几乎不会产生额外的明显相对危险。
虽然这一发现有几种可能的解释，但其中之一是共存病理的可能影响。轻度认知功能障碍是一种病因不同的临床诊断。在大多数轻度认知障碍纵向队列受试者中，有一部分受试者在长期临床随访中没有进展，并且最有可能患有非进展性疾病(DeCarli，2003年). 在轻度认知功能障碍的受试者中，他们从轻度认知功能障碍临床诊断进展到痴呆，然后进行尸检，吉查等。(2006)发现71%患有典型的阿尔茨海默病。然而，29%的患者最终被确诊为除阿尔茨海默病以外的其他主要神经病理学疾病，包括路易体病、海马硬化症、非特异性τ蛋白病、额颞叶痴呆和脑血管病。此外，82%的患者有两种或两种以上的病理过程被认为是导致痴呆的原因，其中35%患有脑血管病，26%患有路易体病。其他人也报告了轻度认知障碍的类似尸检结果(贝内特等。, 2005一;马克斯贝里等。, 2006;施耐德等。, 2009). 轻度认知功能障碍综合组的数据(n个 = 218）因此可以从某种病因异质性的角度进行解释。我们可以放心地假设，我们的全部轻度认知障碍组包括：（i）仅患有阿尔茨海默病的受试者；（ii）无阿尔茨海默病病理学的受试者（我们的受试对象中有一人进展为语义性痴呆，另一人发展为多系统萎缩，均经临床诊断）；（iii）患有轻度认知障碍并伴有混合病理的受试者，尤其是阿尔茨海默病加脑血管病或路易体病。虽然目前的验尸数字很小，但到目前为止，我们已经有10名受试者接受了验尸，其临床诊断为轻度认知功能障碍(n个 = 2） 或老年痴呆症(n个 = 8） 在死亡之时。其中，四（40%）人的尸检结果为阿尔茨海默病的病理学，没有其他明显的共同发病率，六（60%）人的尸体解剖结果为混合阿尔茨海默氏病的病理(凯恩斯等。, 2010). 虽然混合病理学的受试者并没有被“生物标记物级联模型”所解决(杰克等。, 2010)在下一段中，我们将扩展此模型以纳入共存病理的假设效应。
根据“生物标记物级联模型”更容易解释我们的结果(杰克等。, 2010)，我们将淀粉样蛋白阳性组分为(n个= 165）分为113名高Aβ负荷（>2.0）和52名中等Aβ负荷的受试者（1.5-2.0）。轻度认知障碍和中等Aβ负荷水平的受试者并不完全符合“生物标记物级联模型”，因为该模型预测，当受试者受到足够的损害，达到轻度认知障碍的临床诊断时，他/她已经积累了大量的Aβ负荷。对此有几种可能的解释：一些受试者可能在aβ负荷的绝对水平较低时达到平稳期，一些受试者可能对aβ更具生物学敏感性，或者可溶性aβ低聚物的水平可能比原纤维aβ水平更关键。然而，一个有趣的可能性是，患有轻度认知障碍和中等水平Aβ的受试者可能代表患有混合阿尔茨海默病-其他疾病的个体。比例APOE公司ε4携带者在高Aβ负荷和轻度认知障碍的受试者中占84%，而在中等Aβ负荷及轻度认知障碍受试者仅占29%。这支持了这样一种观点，即与Aβ负荷高的受试者相比，我们样本中Aβ负荷值中等的人更有可能患有共同病态的非阿尔茨海默病病理，从而导致认知障碍。脑血管病是大多数尸检系列中与痴呆相关的第二常见病理基础(施耐德等。, 2004,2007一;Sonnen公司等。, 2007). 最近的研究表明，特别是微梗死是导致认知功能障碍的一种关键脑血管疾病病理学(彼得罗维奇等。, 2005;白色等。, 2005;Sonnen公司等。, 2007;施耐德等。, 2009). 这意味着脑血管疾病是导致退化性脑萎缩的独立途径(贾古斯等。, 2008)淀粉样变引发的神经变性对认知能力有加性影响(施耐德等。, 2007b条,2009;贾古斯等。, 2008).由于淀粉样变性和脑血管病的病理都在手术中，与只有淀粉样变性病理的患者相比，患者可以被诊断为轻度认知功能障碍，淀粉样病理水平较低。我们假设在.鉴于A显示了一名患有纯阿尔茨海默病的患者，B显示了一个患有混合阿尔茨海默病-脑血管病病理学的假设受试者。Aβ负荷和海马萎缩的假设曲线表示为时间的非线性函数，并与轻度认知障碍和痴呆的诊断点相关联（以垂直线表示）。我们在B表示aβ淀粉样蛋白曲线和由脑萎缩曲线和垂直标志物组成的复合体之间的时间间隔减少，这些标志物指示轻度认知障碍和痴呆诊断的时间。结果是受试者B变得痴呆，Aβ负荷水平低于受试者A，然而，大脑萎缩与痴呆时间之间的线性关系对两个受试者来说是相同的。请注意，在B我们并不打算暗示混合病理的受试者一定会在较年轻的时候诊断出痴呆，而是在aβ水平低于单纯阿尔茨海默病患者的情况下诊断出痴呆。我们承认，这种解释是推测性的，因为我们无法了解个别受试者共存的病理状态尸检然而，没有理由怀疑阿尔茨海默病神经成像计划中登记的轻度认知障碍受试者与早期尸检研究中轻度认知障碍的受试者存在显著差异，在早期尸检的研究中，共存病理的患病率一直有很好的记录。
“大脑Aβ负荷”测量：将脑脊液Aβ42测量值转换为匹兹堡化合物B正电子发射断层扫描装置，并在受试者之间结合测量值
165名受试者的脑脊液和53名受试人员的PIB PET显像确定了Aβ负荷。我们认识到，仅使用全局Aβ负荷值会忽略PIB PET图像中可能有用的区域信息。我们还强调了汇集CSF和PIB PET数据的固有局限性。然而，合并CSF或PIB PET的受试者增加了我们的样本量，并通过增加进展事件的数量提高了统计能力。在我们的案例中，增加样本量对于充分评估MRI和Aβ负荷风险曲线中的非线性是必要的。汇集脑脊液和基于图像的测量值的理由是，在每项比较了两种测量值的研究中，始终观察到PIB PET和CSF Aβ42测量值之间存在紧密的负相关(费根牌手表等。, 2006;福斯伯格等。, 2008;格里默等。, 2009;贾古斯等。, 2009; 德格曼冈纳森等。, 2010). 我们使用了多重插补测量误差(科尔等。, 2006)将CSF Aβ42转化为PIB PET单位的方法，以产生来自任一生物标记物来源的Aβ负荷的统计等效测量值（Weigand等。, 2010).多重插补测量误差法假设存在同一生物现象的两种测量。一个是“金本位”；第二种是具有相关测量误差的替代测量。我们认为PIB PET成像是对大脑中Aβ负荷的更直接测量，而基于脑脊液的Aβ42是一个具有附加误差的替代测量值。因此，我们的方法可以被认为是在考虑校准过程中的不确定性的同时，将CSF的结果校准或调整为更准确的基于成像的测量。
我们担心的一个问题是，Aβ负荷的非线性对数相对危险如图所示可能是将CSF Aβ42转化为PIB PET单位的模型的产物。为了解决这个问题，我们还对等级转换的Aβ负荷进行了时间-事件分析。使用基于等级的分析，我们发现Aβ负荷的非线性和海马体积的线性没有改变。由于在任何合理的进展模型下，等级转换值都是相同的，因此我们得出结论，时间-事件数据中的非线性反映了aβ负荷的真实生物学特性，而不是PIB PET和CSF aβ42之间关系的特征。此外，说明了这一点APOE公司ε4载体比非载体更有可能具有更高的Aβ荷载。也就是说APOE公司ε4是脑aβ沉积的主要危险因素(施梅歇尔等。, 1993;莫里斯等。, 2010;Vemuri公司等。, 2010)当Aβ负荷由汇集的CSF和PIB PET数据测量时保持不变。
基金
国家老龄研究所（P50 AG16574、U01 AG06786、R01 AG11378和AG024904）；美国国立卫生研究院建设拨款(美国国立卫生研究院C06 RR018898).
致谢
美国梅奥基金会Alexander Family Alzheimer's Disease Research Professors of The Mayo Foundation，USA，以及美国梅奥协会Robert H.和Clarice Smith Alzheizer's Diseases Research Programme of The Mayou Foundation，U.s.Denise Reyes，手稿准备。
