长期以来，人们都知道癌细胞有氧糖酵解增强（Warburg效应），并且对谷氨酰胺的生长和增殖依赖性增加。癌细胞对葡萄糖的积极利用构成了18氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）在癌症临床诊断中的应用。谷氨酰胺虽然被归类为非必需氨基酸，但几十年来一直被认为是支持癌细胞生长的培养基中的关键成分。然而，将恶性转化和代谢改变联系起来的分子机制仍有待阐明。最近的研究揭示了一些潜在的机制。例如，HIF-1和c-Myc都被证明转录上调多种糖酵解酶，而HIF1增强丙酮酸脱氢酶激酶（PDK）导致丙酮酸通过磷酸化和失活抑制丙酮酸进入三羧酸循环（TCA循环）(Dang等人，2008年). 已知AKT激活可促进葡萄糖转运蛋白（GLUTs）的膜定位，激活磷酸果糖激酶-2（PFK2），并增加己糖激酶II与线粒体的结合以促进葡萄糖摄取(罗比和海伊，2009年). 抑癌基因p53通过调节PGM、TIGAR和SCO2对能量代谢产生影响(Shaw，2006年). 癌细胞对糖酵解的依赖性增加被认为是治疗目标的致命弱点(Pelicano等人，2006年).
尽管糖酵解途径产生ATP并为癌细胞产生代谢中间体，但葡萄糖只能提供碳源。谷氨酰胺是癌细胞的另一种必需营养素，是血清中丰富的氨基酸。谷氨酰胺的基本功能包括将其转化为谷氨酸，作为代谢中间体进入TCA循环，以及作为核酸、某些氨基酸和谷胱甘肽生物合成的前体物的功能(). 线粒体谷氨酰胺酶（GLS）催化谷氨酰胺转化为谷氨酸。谷氨酰胺酶的表达增加通常在肿瘤和快速分裂的细胞中观察到。有趣的是，最近的一项研究表明c-Myc通过抑制miR-23a/b增强GLS表达(Gao等人，2009年)从而在致癌信号和谷氨酰胺代谢之间提供了分子联系。
致癌信号通过调节谷氨酰胺酶对谷氨酰胺代谢的影响。谷氨酰胺代谢和葡萄糖代谢之间的相互联系也显示出来。化合物968抑制谷氨酰胺酶可抑制Rho GTPases诱导的致癌转化。谷氨酰胺酶；TCA循环，三羧酸循环；线粒体呼吸链；五、 线粒体呼吸复合物V；草酰乙酸；天冬氨酸；α-KG，α-酮戊二酸。
在本期《癌症细胞》中，Wang等人报道了另一类致癌分子Rho GTPases的鉴定，该类致癌蛋白可以通过激活谷氨酰胺酶以NF-κB依赖的方式促进谷氨酰胺代谢(王等，2010). 利用病灶形成试验筛选可能抑制致癌分子Dbl（弥漫性B细胞淋巴瘤）激活的Rho GTPases转化能力的化合物，作者鉴定了一种四氢苯并[a]衍生物（化合物968）能够阻断Rho GTPase诱导的成纤维细胞转化并抑制癌细胞生长。然后，他们将一种生物素化化合物与链霉亲和素珠结合，将与化合物968活性部分结合的分子拉下，并确定目标蛋白为线粒体谷氨酰胺酶（kidney type，或KGA）。siRNA对KGA的特异性敲除抑制了具有组成性激活Rho-GTPase的细胞集落形成，并强烈抑制软琼脂中乳腺癌细胞的增殖，证实了谷氨酰胺酶在癌细胞代谢中的重要作用。作者进一步表明，在Dbl转化的细胞中，谷氨酰胺酶活性升高，并且这种酶活性的增加是NF-κB依赖性的，可能是通过影响一种尚未鉴定的分子的表达来促进谷氨酰胺酶的磷酸化。有趣的是，当细胞被供应α-酮戊二酸的细胞可渗透类似物时，化合物968的抑制作用被逆转，这表明谷氨酰胺转化为谷氨酸，然后转化为α-酮戊二酸以补充TCA循环可能对癌细胞生长至关重要。
王等人的工作和另一项研究的结果(Gao等人，2009年)提示不同的致癌信号（Rho GTPase和c-Myc）可能通过激活谷氨酰胺酶而引起类似的代谢后果，导致癌细胞对谷氨酰胺的利用增加。有趣的是，最近的两项研究表明，抑癌基因p53可以转录激活肝型谷氨酰胺酶（GLS2），促进谷氨酰胺代谢和谷胱甘肽的产生(胡等，2010;铃木等人，2010年). 作者认为，谷胱甘肽升高导致抗氧化能力增加可能有助于p53的抑瘤功能。由于GLS和GLS2具有不同的酶动力学，可能受到不同的调节机制，因此这两种谷氨酰胺酶在癌症代谢中的作用需要进一步研究。然而，谷氨酰胺分解代谢升高似乎在支持恶性转化中起着主要作用，因为化学抑制剂968或siRNA对谷氨酰胺酶的抑制强烈阻止了肿瘤诱导的转化。因此，癌细胞谷氨酰胺消耗量的增加不应仅仅被视为代谢症状或转化的副产品。
因为谷氨酰胺可以代谢生成ATP或作为蛋白质、核苷酸和脂质合成的前体(DeBerardinis等人，2007年)，重要的是要确定抑制谷氨酰胺酶是否会导致ATP耗竭或抑制生物量合成。此外，由于葡萄糖通过糖酵解和TCA循环，也可以提供ATP和代谢中间体作为癌细胞的构建块()，测试Rho-GTPase激活对葡萄糖代谢的影响，并确定这两种营养素在为转化细胞提供能量方面的相对作用，将是一件有趣的事情。对癌细胞来说，谷氨酰胺比葡萄糖甜吗？这个问题的答案可能与单元格上下文相关。不同癌细胞的代谢谱可能由其基因型和所处的微环境决定。例如，c-Myc可以上调糖酵解酶并激活GLS，从而促进葡萄糖和谷氨酰胺的利用。相反，某些乳头瘤病毒转化的宫颈癌细胞（HeLa）可能主要使用谷氨酰胺作为主要能量来源(Reitzer等人，1979年). 因此，详细了解致癌信号和组织微环境对癌细胞代谢的复杂影响对于设计针对不同类型癌症的有效代谢干预策略至关重要。靶向癌症代谢似乎为癌症治疗带来了巨大的希望，近年来势头越来越大。重要的是要确定癌症细胞优先使用的关键分子，以维持其改变的代谢，而这些关键分子对正常细胞来说不是必需的。Wang等人的研究表明，谷氨酰胺酶似乎是一个有希望的治疗靶点。需要进行临床前和临床研究以进一步测试这种可能性。
