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自然遗传学。作者手稿；PMC 2011年3月1日提供。
以最终编辑形式发布为：
自然遗传学。2010年9月；42(9): 764–767.
2010年8月22日在线发布。 数字对象标识：10.1038/ng.649
预防性维修识别码：项目经理2947317
NIHMSID公司：NIHMS224275
PMID：20729852

PLCE1在10q23对胃腺癌和食管鳞癌的共有易感性位点

克里斯蒂安·艾布内特，1,11 尼尔·D·弗里德曼，1,11 南湖，1,11 王兆明（音），1,2 余凯（Kai Yu），1 小欧书，三 姜敏元，4 魏征，三 桑福德·M·道西，1 琳达·M·东，1 麦克斯韦·P·李，5 提丁，6 尤林乔，7 高玉堂，8 Woon Puay Koh村，9 永白祥，8 泽仲堂，6 金湖风机，7 王朝宇（音译），1 威廉·惠勒，10 米切尔·盖尔，1 梅雷迪思·耶格尔，1,2 杰夫·约格尔（Jeff Yuenger），1,2 艾米·哈钦森，1,2 凯文·雅各布斯，1,2 卡罗尔·吉芬，10 劳里·伯德特，1,2 小约瑟夫·弗劳梅尼，1 玛格丽特·塔克，1 Wong-Ho Chow先生，1 Alisa M Goldstein女士，1 斯蒂芬·查诺克，1和菲利普·泰勒1
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

关联数据

补充资料

摘要

我们对胃癌（GC）和食管癌进行了全基因组关联研究中国少数民族鳞状细胞癌（ESCC），我们对其中551152名患者进行了基因分型核苷酸多态性（SNP）。我们报告了2240例GC病例和2115例ESCC的综合分析从5项研究中抽取病例和3302例对照。经调整的逻辑回归模型年龄、性别和研究，10q23的多个变异对GC和ESCC具有全基因组意义独立地。一个显著的信号是rs2274223，一个位于PLCE1号机组，用于GC(P（P）=8.40×10−9; 每等位基因比值比（OR）=1.31）和ESCC(P（P）=3.85×10−9;OR=1.34）。与GC的相关性因解剖亚基而异。对于位于贲门相关性更强(P（P）=4.19 × 10−15;OR=1.57），对于位于非心脏胃的患者，则不存在(P（P）=0.44; OR=1.05）。我们在23年第10季度的发现可以提供对高这两种癌症在中国的发病率。

胃癌和食管癌导致70多万人和40多万人死亡分别代表2个第和6第个主要原因全球癌症死亡1对于GC，感染幽门螺杆菌是所有人群的主要致病因素，尽管大多数感染者没有发展成癌症。吸烟和饮酒酒精饮料解释了美国和其他西方国家近90%的ESCC病例国家2，但这些暴露代表了以下方面的次要因素中国高危人群三和其他地方4高发病率人群中ESCC的风险因素费用包括家族史5和饮食不足6但在这些人群中有很大比例的病因仍然无法解释。GC和ESCC发生在中国中北部太行山的一些癌症发病率最高7; 超过20%这些癌症导致了该地区的死亡8，9然而，高利率和这两个解剖上相邻但组织学上不同的肿瘤的地理相关性尚未确定。该区域的胃癌主要发生在胃（近端3cm）和被称为贲门癌，而胃的其余部分被称为非贲门癌。在中国胃癌是主要的上消化道肿瘤10.

调查种族中这些高度致命疾病的遗传因素中国受试者，我们对GC和ESCC进行了平行全基因组关联研究（GWAS）具有共享控件。使用Illumina 660W Quad芯片，我们扫描了来自山西省上消化道肿瘤遗传学的病例对照和病例组分项目（山西）和来自前瞻性队列的1389个样本，临县营养干预试验（NIT）；这两项研究都是在太行山进行的(补充表1). 质量控制后已应用指标(联机方法)对1625例GC、1898例ESCC和2100例对照。12000个SNP，最小连锁不平衡（成对r2<0.004）用于测试人群差异下部结构11并且没有表现出显著性研究中人口亚结构的证据（数据未显示）。在第二阶段，我们优化TaqMan分析，对在全基因组阶段具有显著意义的8个SNP进行基因分型GC、ESCC或两者在一组独立的受试者中（615名GC、217名ESCC和1202名对照）山西和NIT研究以及另外三个前瞻性队列（上海男性健康研究，上海女性健康研究和新加坡华人队列研究）(补充表1). 对于这八个SNP，我们对2240例GC病例、2115例ESCC病例和3302例对照进行了综合分析（详细信息在里面补充表1).

独立分析的GC和ESCC初始GWAS结果如下以曼哈顿地块的形式呈现补充的图1使用P（P）-logistic回归中1df趋势检验的值模型根据年龄、性别和研究进行了调整。我们发现独立全基因组显著GC和ESCC在染色体10q23上的关联(桌子1和2，图。1). 对于GC，最初在染色体1q22上观察到的关联在综合数据(表1); 需要额外的研究以确定该基因座是否会导致华人GC风险。

保存图片、插图等的外部文件。对象名为nihms-224275-f0001.jpg
区域的关联结果、重组和连锁不平衡图胃癌（GC）和食管鳞状细胞全基因组意义的10q23癌（ESCC）

P（P）-值来自logistic回归模型中的1个df趋势测试根据年龄、性别和研究进行调整，并显示假定重组的LR值使用SequenceLDhot（垂直条）的热点。成对r2显示在GWAS分析中包含的所有SNP的底部。坐标参考基因组构建36.1。这个图中描述了染色体10q23（95980823-96174210）的一个区域，其中包括PLCE1号机组基因和不同的符号表示四个不同的端点胃癌、贲门癌、非贲门癌或食管鳞癌。

表1

所有病例中10q23和1q22的SNP与胃癌风险的相关性胃内的解剖位置

全基因组阶段第二阶段组合
癌症组和染色体位置NCBI dbSNP标识符（主要、次要等位基因）MAF控制，案例组合的P（P）1df分数每等位基因OR（95%CI）P（P）1df分数每个等位基因的OR（95%CI）P（P）1df分数每等位基因OR（95%CI）
总胃容量 控制/案例2100/1625控制/案例1202/615控制/案例3302/2240
第10季度23rs2274223（A、G）0.209, 0.2592.33 × 10−91.40 (1.25–1.56)0.121.15 (0.97–1.36)8.40 × 10−91.31 (1.19–1.43)
rs3765524（C、T）0.207, 0.2592.78 × 10−91.39 (1.25–1.56)0.0791.17 (0.98–1.38)5.32 × 10−91.31 (1.20–1.44)
rs3781264（T，C）0.152, 0.1993.94 × 10−111.51 (1.33–1.70)0.401.09 (0.90–1.31)3.76 × 10−91.36 (1.23–1.50)
rs11187842（C，T）0.147, 0.1903.65 × 10−101.48 (1.31–1.68)0.421.08 (0.89–1.31)2.53 × 10−81.34 (1.21–1.49)
rs753724（G，T）0.147, 0.1902.65 × 10−101.49 (1.31–1.68)0.511.07 (0.88–1.30)2.74 × 10−81.34 (1.21–1.49)
第1季度22rs4072037（A、G）0.159, 0.1251.10 × 10−60.71 (0.62–0.82)0.0830.84 (0.69–1.02)4.22 × 10−70.75 (0.67–0.84)
rs4460629（C、T）0.142, 0.1123.37 × 10−70.68 (0.59–0.79)0.340.91 (0.74–1.11)2.26 × 10−60.75 (0.67–0.85)
卡迪亚 控制/案例2100/1110控制/案例1202/103控制/案例3302/1213
第10季度23rs2274223（A，G）0.209, 0.2915.88 × 10−141.59 (1.41–1.80)0.0161.49 (1.08–2.07)4.19 × 10−151.57 (1.40–1.76)
rs3765524（C、T）0.207, 0.2899.94 × 10−141.59（1.40–1.79）0.0141.50 (1.08–2.08)7.36 × 10−151.56 (1.40–1.75)
rs3781264（T，C）0.152, 0.2227.94 × 10−141.66（1.45–1.90）0.171.29（0.89–1.87）1.06 × 10−131.60 (1.41–1.81)
rs11187842（C，T）0.147, 0.2111.44 × 10−121.63 (1.42–1.87)0.251.25 (0.86–1.81)2.56 × 10−121.56 (1.38–1.77)
rs753724（G，T）0.147, 0.2101.61 × 10−121.63 (1.42–1.87)0.491.15 (0.77–1.70)5.21 × 10−121.56 (1.37–1.76)
第1季度22rs4072037（A，G）0.159, 0.1223.37 × 10−40.75 (0.65–0.88)0.180.74 (0.48–1.15)9.45 × 10−50.75 (0.65–0.87)
rs4460629（C、T）0.142、0.1081.13 × 10−40.72 (0.61–0.85)0.580.89 (0.58–1.36)1.27 × 10−40.74 (0.64–0.86)
无心动过速 对照/病例2100/515对照/病例1202/402控制/案例3302/917
第10季度23rs2274223（A，G）0.209, 0.2210.781.02 (0.86–1.22)0.341.10 (0.90–1.35)0.441.05 (0.93–1.20)
rs3765524（C、T）0.207, 0.2220.731.03 (0.87–1.22)0.251.12 (0.92–1.37)0.321.07 (0.94–1.21)
rs3781264（T，C）0.152, 0.1710.0941.18 (0.97–1.42)0.601.06 (0.85–1.33)0.141.11 (0.97–1.29)
rs11187842（C，T）0.147, 0.1660.0991.17 (0.97–1.42)0.551.07 (0.86–1.34)0.131.12 (0.97–1.29)
rs753724（G，T）0.147, 0.1670.0701.19 (0.99–1.44)0.531.08 (0.86–1.35)0.0981.13（0.98-1.30）
第1季度22rs4072037（A，G）0.159, 0.1267.26 × 10−60.60 (0.47–0.75)0.400.91 (0.73–1.14)5.74×10−50.72（0.62–0.85）
rs4460629（C、T）0.142, 0.1151.53 × 10−50.59 (0.47–0.75)0.790.97 (0.77–1.22)5.38 × 10−40.75 (0.64–0.88)

次要等位基因频率根据合并期计算。结果来自logistic回归模型，使用经年龄（10岁类别）调整的基因型趋势测试，性和学习。总共2240例胃癌病例包括所有贲门癌和非贲门癌癌症加上110例未分类胃癌，在第二阶段增加。

在第10季度23，我们分析了GC和ESCC中的五个相关SNP，包括两个非同义变体。GC与rs3781264的关联性最强(P（P）=3.76 × 10−9; 每等位基因OR=1.36，95%c.i.1.23–1.50）。其他的10q23的四个SNP也显示出全基因组意义(表1). 当胃癌被分为两种解剖类型时，两者之间的联系不同子网站。与贲门癌相关性最强的是rs2274223(P（P）=4.19 × 10−15; OR=1.57，95%c.i.1.40–1.76，），但没有胃癌与非贲门癌的相关性(P（P）= 0.44; OR=1.05，95%c.i.0.93– 1.20). rs2274223和其他10q23位点的SNP也显示了ESCC的全基因组意义(P（P）=3.85×10−9; OR=1.34，95%c.i。1.22–1.48) (表2). 我们发现了一致的结果在比较太行山高发区的两项研究时(补充表2). 五个SNP10q23，具有强的成对LD（r2对照组为0.62至0.98），映射到磷脂酶Cε1基因(PLCE1号机组)靠近核仁的复合物相关3同源基因(NOC3L（氮氧化物）) (图。1).

表2

22q12和10q23的SNP与食管鳞状细胞风险的相关性癌

全基因组阶段第二阶段组合
染色体定位NCBI dbSNP标识符（主要、次要等位基因）MAF控制，案例组合的P（P）1df分数每等位基因OR（95%CI）P（P）1df分数每等位基因OR（95%CI）P（P）1df分数每等位基因OR（95%CI）
ESCC公司控制/案例2100/1898控制/案例1202/217控制/案例3302/2115
第10季度23rs2274223（A，G）0.209, 0.2591.19 × 10−71.33 (1.20–1.48)2.13 × 10−41.59 (1.24–2.05)3.85 × 10−91.34 (1.22–1.48)
rs3765524（C、T）0.207、0.2589.42 × 10−81.34 (1.20–1.49)6.01 × 10−51.66 (1.29–2.12)1.74 × 10−91.35 (1.22–1.49)
rs3781264（T，C）0.152，0.1941.15 × 10−71.38 (1.22–1.55)7.92 × 10−41.60 (1.21–2.11)7.30 × 10−91.38 (1.23–1.53)
rs11187842（C，T）0.147, 0.1872.67 × 10−71.37 (1.21–1.54)3.91 × 10−41.64 (1.25–2.17)1.20 × 10−81.37 (1.23–1.53)
rs753724（G，T）0.147, 0.1872.23 × 10−71.37 (1.22–1.55)5.13 × 10−41.63 (1.24–2.16)1.15 × 10−81.38 (1.23–1.54)
2012年第22季度rs738722（C、T）0.254, 0.3085.67 × 10−81.32 (1.19–1.45)0.141.20 (0.94–1.53)1.41 × 10−81.30（1.19–1.43）

次要等位基因频率根据合并期计算。结果来自logistic回归模型，使用经年龄（10岁类别）调整的基因型趋势测试，性和学习。

在第10季度23，在PLCE1号机组该基因包括两个SNPs，导致编码中的错义突变区域、rs2274223（Arg1927His）和rs3765524（Ile1777Thr）。需要进一步的工作来确定如果这些SNP中的任何一个在功能上很重要，但研究结果表明存在单一位点与两种癌症的风险相关。值得注意的是，当胃癌被分为两类时解剖位置不同，仅限于贲门肿瘤(表1).

PLCE1号机组是磷脂酶C蛋白家族的成员，在这个家族中是独一无二的，它与原癌基因相互作用ras（拉斯维加斯）12在其他蛋白质中。中的变量PLCE1号机组是已知可导致人类早发肾病综合征13，但该基因也可能与致癌过程有关。PLCE1号机组基因剔除小鼠对12-O-十四烷基佛波-13-乙酸酯的促进作用具有抵抗力7,12-二甲基苯并蒽诱发皮肤癌14当与APC交叉时，对肠道肿瘤形成具有抵抗力最小值/+老鼠15此外，SNP位于两个区域之间重组热点还包括NOC3L（氮氧化物），已链接到有丝分裂克隆扩增过程中DNA复制的控制16.

对于ESCC，我们最初观察到与rs738722的独立显著关联位于染色体22q12(P（P）= 5.67 × 10−8; OR=1.32，95%c.i.1.19–1.45）(表2)在第一阶段，但是在第二阶段，这种关联本身在统计学上并不显著。在合并的数据显示，关联性仍然很强(P（P）= 1.41 × 10−8;OR=1.30，95%c.i.1.19–1.43）。该SNP映射到CHK2检查点内的一个区域同源基因(支票2)，但也在LD中含有Hsc B铁硫区域簇共伴侣同源基因(高速断路器) (补充图2). 以前的研究白种人群体表明CHEK2（检查2）（rs2267130和rs17879961）和上消化道风险癌症17，18，但是这些SNP没有包括在我们的扫描中。中的罕见变体CHEK2（检查2）也一直是与乳房易感性相关19、结肠直肠、，和其他癌症20。这种联系似乎很有希望，但由于缺乏独立的确认，还需要进一步的研究来验证它。

我们还检查了先前在GWAS中报告的基因座21用于GC(补充表三). 具体来说，我们在8q24检查了rs2920297和rs2294008；两个SNP都很近前列腺干细胞抗原基因(PSCA公司). 我们没有发现GC的关联，但当我们将分析局限于胃非心脏肿瘤时，两个SNP都显示出与与最近东亚研究的荟萃分析中报告的数值相似22（例如rs2294008 OR=1.35，95%c.i.0.94–1.94）。对于ESCC，我们还检测了标记醇代谢基因的SNPADH1B型（rs1159918和rs1042026）和ALDH2型（rs3782886和rs671）候选基因研究报告23在GWAS中24.总体和层次由饮酒和我们发现吸烟与这些SNP没有关联(补充表4)，可能是由于与之前相比，我们研究人群中ESCC的不同环境风险因素与强烈的酒精和烟草相关风险的研究。在山西5和NIT三研究，仅有的两项研究在这部分分析中，酒精饮料和烟草的使用不是主要的ESCC风险因素。

总之，我们在年对GC和ESCC进行了平行全基因组关联研究中国少数民族科目。10q23英寸变型PLCE1号机组显示全基因组贲门癌和食管鳞癌的显著相关性。这些发现表明遗传机制可能与这两种癌症的病因有关。精细绘图和测序这些位点将被用来确定实验室研究的最佳遗传变异解释这些关联信号的系统。需要额外的研究来确认和在东亚和亚洲人群中发现更多与GC和ESCC风险相关的基因座在别处25.

在线方法

研究参与者

GWAS的研究参与者来自两项研究，山西上层山西省胃肠道肿瘤遗传学项目和临县营养干预试验（NIT），一个前瞻性队列。在第二阶段，我们对来自山西的其他受试者进行了基因分型NIT以及上海男性健康研究（SMHS）、上海女性健康研究健康研究（SMHS）和新加坡中国健康研究（SCHS）(补充表1). 山西研究病例对照组的年龄和性别与NIT对照组相匹配被选为病例组，按年龄和性别进行频率匹配。对于SMHS、SWHS和SCHS队列，对照组是活的，没有上消化道癌症，并且与如中所述的情况补充表1在山西和NIT研究中，已知所有病例的肿瘤解剖位置>85%的病例经病理证实。对于第二个队列中添加的三个队列阶段，胃中解剖位置的比例为补充表1和病理学95%以上的病例得到了确认。所有检查的食管癌均为鳞状细胞癌（ESCC）和胃癌（GC）均为腺癌。贲门癌位于胃的近端3厘米处，而非贲门癌则位于那些在胃的剩余部分。没有位置信息的胃癌包括在总GC分析中，但不包括在GC解剖亚基分析中。

五项参与研究中的每一项都获得了受试者的知情同意来自他们的研究机构审查委员会。NCI专题研究——制度审查董事会批准了GWAS总体研究。

基因分型和质量控制

使用Illumina 660W Quad对6384个样本进行了全基因组扫描炸薯条。排除8个没有观测到强度数据的样本后，剩下的6376个样本共分析了4987份，其中来自山西研究，1389份来自NIT。群集是用1270个先前扫描过的白种人样本进行检测，以提高对低东亚样本中的MAF单核苷酸多态性。

参与者被排除在外，因为：1）完成率低于94%（n=485样品）；2） 异常杂合度值小于25%或大于30%（n=53，其中其中36人因完成率低而被排除在外；3） 不协调的预期重复项（n=3成对）；4） 一致的意外重复（n=5对，均来自山西）；5） 性别不一致（n=55，均来自山西）；6） 表型排除（由于不合格或不完整信息）（n＝46）。我们使用所有基因型检查研究对象之间的相关性州间一致性大于45%的受试者对。这些已输入GLU qc.ibds模块(http://code.google.com/p/glu-genetics网站/)估计同一度比并推断关联度（1–2度）。我们发现了20对完整的兄弟姐妹，2对亲子配对和22对同父异母的兄弟姐妹配对。这种关联程度并不奇怪因为这两项研究中受试者的地理位置相近。我们选择并对于PCA，但包括所有关联分析。对于132个已知重复对一致性为99.98%。

在低连锁不平衡（成对）中使用12000个SNP第页2<0.004)11，我们确定并根据结构分析排除了两名亚洲血统低于90%的受试者(http://pritch.bsd.uchicago.edu/structure.html)26(补充图3).山西和NIT研究对象通过质量控制指标、主成分分析显示了研究之间的临界显著差异，但不在研究范围内27为了进行后续分析，我们对研究进行了调整。

对于全基因组扫描阶段的所有受试者，我们尝试了657364个基因型分析。为了进行分析，我们删除了通话率<90%的SNP。551152个SNP被提升关联分析。分位数图(补充图4)对病例对照分析分别进行了检查GC和ESCC，没有证据表明人口结构或病例对照匹配：GC和ESCC的未标度λ分别为0.990和0.989，而λ1000GC和ESCC分别为0.995和0.994，分别地28.Illumina Infinium基因型探针所选SNP（rs2274223和rs3781264）的聚类图如所示补充图5.

在全基因组阶段完成后，我们在10q23选择了6个SNP，在10q232选择了2个SNP1q22和22q12的两个用于我们第二阶段的TaqMan基因分型。所有十个SNP都处于或接近总GC、ESCC或两者的全基因组意义。对于选定的SNP，我们成功地优化了八种TaqMan分析（ABI），而两种未通过制造或验证。对于第二阶段使用TaqMan，我们包括来自山西和NIT研究的样本全基因组阶段的扫描或失败QC指标以及三个前瞻性样本中国民族受试者的队列研究（SMHS、SWHS和SCHS）(补充表1). 总的来说，我们完成2034名受试者的TaqMan分析。应用标准质量控制指标后，总体样本完成率为98.8%。被称为Illumina基因型的一致性TaqMan大于99.4%。

关联分析

我们使用logistic回归模型估计遗传变异之间的关联和疾病风险。主要模型根据10年组的年龄、性别和研究进行了调整。我们报告趋势模型(表1，2)，也适合基因型模型进行比较(补充表3). 所有已报告P（P）-数值基于双边测试。

在第二阶段和合并阶段，logistic回归模型根据年龄进行了调整，性和学习。因为之前的研究报告了ESCC风险与酒精之间的相互作用或烟草消费，以及标记ADH1B型或ALDH2型基因位点，我们拟合这些模型的调整和分层因素(补充表4).

使用GLU（基因分型库和实用程序版本1.0），这是一套工具，可作为一个开源应用程序用于GWAS数据的管理、存储和分析。

补充材料

1

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致谢

上海男性健康研究（SMHS）得到了国家癌症研究所的支持校外研究拨款[R01 CA82729]。上海妇女健康研究（SWHS）获得支持由美国国家癌症研究所校外研究拨款[R37 CA70837和5R37 CA070867-13，癌症风险降低和饮食：对女性的COHORT研究生物样品采集，国家癌症研究所校内研究项目合同NO2-CP-11010与范德比尔特大学合作。如果没有SMHS和SWHS研究参与者和员工的持续支持和奉献。

新加坡中国健康研究（SCHS）得到了国家癌症研究所的支持校外研究资助[R01 CA55069、R35 CA53890、R01 CA80205和R01 CA144034]。我们是感谢Mimi C Yu和Hin Peng Lee博士在建立队列。如果没有癌症鉴定的帮助，这项研究就不可能进行病例通过新加坡卫生部的数据库链接。我们要感谢研究对象的持续参与和SCHS工作人员的支持。

山西省上消化道肿瘤遗传学项目获国家癌症基金资助与山西省肿瘤医院签订的院内研究项目合同NO2-SC-66211研究所，山西太原。

营养干预试验（NIT）得到了国家癌症研究所的支持研究计划与美国癌症研究所签订了NO1-SC-91030和HHSN261200477001C合同中国医学科学院，北京，中国。

这项研究得到了国家癌症研究所（NIH）的院内研究计划的支持研究所、癌症流行病学和遗传学司和癌症中心研究。

参考列表

1Parkin DM、Bray F、Ferlay J、Pisani P，2002年全球癌症统计。CA癌症临床杂志。2005;55:74–108.[公共医学][谷歌学者]
2Engel LS等。食管癌和胃癌的人群归因风险。美国国家癌症研究所杂志。2003;95:1404–1413.[公共医学][谷歌学者]
三。Tran GD，等。食管癌和胃癌危险因素的前瞻性研究中国临县普通人群试验队列。国际癌症杂志。2004;113:176–181.[公共医学][谷歌学者]
4Islami F等，东北地区上消化道癌症的流行病学特征伊朗。英国癌症杂志。2004;90:1402–1406. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
5高勇，等。山西省食管癌和胃癌的家族史和风险，中国。BMC癌症。2009;9:269. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
6Kamangar F、Chow WH、Abnet CC、Dawsey SM。食管癌的环境原因。北美胃肠临床。2009;38:27–57. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
7Ke L.食管癌的死亡率和发病趋势中国的地区大约在1970年至1990年。国际癌症杂志。2002;102:271–274.[公共医学][谷歌学者]
8李JY。中国食管癌流行病学。Natl癌症研究所。1982;62:113–120.[公共医学][谷歌学者]
9杨CS。中国食管癌研究综述。癌症研究。1980年；40:2633–2644.[公共医学][谷歌学者]
10郑伟，等。上海市食管癌发病率下降幅度大于胃癌，中华人民共和国。英国癌症杂志。1993;68:978–982. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
11Yu K，et al.全基因组关联中的群体亚结构和控制选择研究。公共科学图书馆一号。2008;三：e2551。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
12Bunney TD、Baxendale RW、Katan M.PLC酶和Ras超家族GTPases之间的调控联系：通过普勒塞普西隆。高级酶调节。2009;49:54–58.[公共医学][谷歌学者]
13Hinkes B等。定位克隆发现导致肾病的PLCE1突变可能可逆的综合征变体。自然遗传学。2006;38:1397–1405.[公共医学][谷歌学者]
14Bai Y，等。磷脂酶塞普西隆在化学致癌物诱导的皮肤肿瘤中的关键作用发展。癌症研究。2004;64:8808–8810.[公共医学][谷歌学者]
15Li M、Edamatsu H、Kitazawa R、Kitasawa S、Kataoka T。磷脂酶塞普西隆促进Apc（Min/+）小鼠的肠道肿瘤发生通过增加炎症和血管生成。致癌。2009;30:1424–1432.[公共医学][谷歌学者]
16Johmura Y、Osada S、Nishizuka M、Imagawa M.FAD24是脂肪生成的调节器，对DNA的调节是必需的细胞增殖中的复制。生物药学公牛。2008;31:1092–1095.[公共医学][谷歌学者]
17Hall J等人。DNA修复和细胞周期基因中序列变异与上消化道癌症。致癌。2007;28:665–671.[公共医学][谷歌学者]
18Brennan P等人。罕见的CHEK2错义变异体和降低烟草相关癌症风险：病例对照研究。嗯，分子遗传学。2007;16:1794–1801.[公共医学][谷歌学者]
19Meijers-Heijboer H等人。CHEK2（*）1100delC对乳腺癌的低遗传易感性BRCA1或BRCA2突变的非携带者。自然遗传学。2002;31:55–59.[公共医学][谷歌学者]
20Cybulski C等。CHEK2是一个多器官癌症易感基因。Am J Hum.遗传学。2004;75:1131–1135. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
21Sakamoto H等人。PSCA的遗传变异与扩散型易感性相关胃癌。自然遗传学。2008;40：730–740。[公共医学][谷歌学者]
22Lu Y等人PSCA基因的遗传变异与弥漫性和中国人群中的肠胃癌。国际癌症杂志。2010[公共医学][谷歌学者]
23Yokoyama A，Omori T.乙醇和醛脱氢酶的遗传多态性和发病风险食管癌和头颈癌。日本。临床杂志。昂科尔。2003;33:111–121.[公共医学][谷歌学者]
24Cui R等。ADH1B和ALDH2的功能变异与酒精和吸烟协同增加食管癌风险。胃肠病学。2009;137:1768–1775.[公共医学][谷歌学者]
25Park JH，et al.从全基因组关联研究和对未来发现的影响。自然遗传学。2010;42:570–575. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
26Falush D、Stephens M、Pritchard JK。利用多位点基因型数据推断种群结构：连锁位点以及相关的等位基因频率。遗传学。2003;164:1567–1587. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
27Price AL等。主成分分析修正了全基因组的分层关联研究。自然遗传学。2006;38:904–909.[公共医学][谷歌学者]
28de Bakker PI等人，全基因组关联的插补驱动元分析的实践方面研究。嗯，分子遗传学。2008;17：R122–R128。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]