肾性高血压。作者手稿；PMC 2011年3月1日提供。
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NIHMSID公司：美国国家卫生研究院232611
动脉老化：亚临床动脉疾病之旅
马里兰州巴尔的摩国立卫生研究院国家老龄研究所心血管科学实验室，室内研究计划
通讯地址：Edward G.Lakatta，医学博士，国立卫生研究院国家老龄化研究所心血管科学实验室，室内研究计划，马里兰州巴尔的摩Nathan Shock Drive 5600号，邮编：21224，电话：（410）558-8202，传真：（410）558-8150，vog.hin.ain.crg@eattakal公司 摘要
目的
细胞、基质和生物分子中与年龄相关的动脉改变是老年人心血管疾病发生和发展的基础。本文从细胞和分子水平综述了动脉壁衰老与疾病相互作用的最新研究进展。
最近的调查结果
内皮功能障碍、血管平滑肌细胞增殖/侵袭/分泌、基质碎片化、胶原化和糖基化是年龄相关动脉表型的特征，它为动脉疾病的发病机制创造了富含活性氧（ROS）的微环境。这个小生境创造了一个年龄相关的动脉分泌表型（AAASP），这是由许多年龄修饰的Ang II信号分子的协同作用所控制的。这些包括AASP的生物分子、细胞和基质修饰中的大多数可以在年轻时由实验性高血压或动脉粥样硬化引起。动脉AAASP也具有在其他间充质细胞（即成纤维细胞）中发现的衰老相关分泌表型（SASP）的特征。
总结
亚临床AAASP在衰老过程中演变。针对这种亚临床AAASP可能会降低典型的年龄相关性动脉疾病（即高血压和动脉粥样硬化）的发病率和进展。
关键词：血管紧张素II、动脉老化、动脉疾病
介绍
典型心血管疾病（即高血压和动脉粥样硬化）导致中风和心力衰竭的发病率和死亡率随着年龄的增长呈指数级增长[1]. 65岁以上的美国人数量将增加一倍以上，从2000年的3480万（占人口的12%）增加到2030年的7030万（占总人口的20%）[1,2]. 因此，在此时间范围内，动脉疾病的发病率和流行率将急剧增加。
年龄相关的动脉炎症是血管内皮细胞和平滑肌细胞慢性应激反应的早期分子表现，即活性氧超载。这是由年龄相关动脉分泌表型（AAASP）协调的，该表型涉及众多Ang II生物信号网络的协同效应() [3**,4,5*,6,7** 8]. 炎症助长了一个滋生动脉疾病的生物“战场”() [3**,4,5*,6,7** 8]. 中年后动脉扩张能力下降，而动脉僵硬度随年龄增长而显著增加[6]. 大动脉壁，尤其是内膜，随着年龄的增长而重塑。细胞和基质中与年龄相关的变化放大了对宏观和微观环境损伤的敏感性，使动脉壁成为肥沃的土壤，高血压或动脉粥样硬化等疾病在其中蓬勃发展。
表1
| 老化
| | | |
|---|
| 人类 | 猴子 | 大鼠 | 兔子 | Hypersion公司 | 动脉粥样硬化 | Ang II-信号 |
|---|
| >65岁 | 15-20岁 | 24-30个月 | 2-6岁 | | | |
|---|
| 肺叶扩张 | + | + | + | + | ± | ± | ± |
| ↑刚度（Stiffness） | + | + | + | + | + | + | + |
| 内皮功能障碍 | + | + | + | + | + | + | + |
| 漫反射内部加厚 | + | + | + | + | + | + | + |
| 脂质参与 | − | − | − | − | ± | + | + |
| ↑VSMC编号 | + | + | + | + | + | + | + |
| 巨噬细胞 | + | − | − | − | + | + | + |
| T细胞 | + | − | − | − | + | + | + |
| ↑矩阵 | + | + | + | + | + | + | + |
| ↑本地ANGII-ACE | + | + | + | + | + | + | + |
| 基质金属蛋白酶失调 | + | + | + | ? | + | + | + |
| ↑MCP-1/CCR2型 | + | + | + | + | + | + | + |
| ↑ICAM公司 | + | + | + | ? | + | + | + |
| ↑转化生长因子-β | + | + | + | + | + | + | + |
| ↑NADPH氧化酶 | + | + | + | + | + | + | + |
| ↓血管内皮生长因子 | + | ? | ? | + | + | + | + |
| ↓一氧化氮生物利用度 | + | + | + | + | + | + | + |
|
| 高血压 | ± | ± | ± | ± | + | ± | ± |
| 动脉粥样硬化 | ± | − | − | − | ± | + | + |
本综述侧重于支持以下观点的证据：动脉老化和动脉疾病在细胞和分子水平上与AAASP相互交织，实现年龄疾病机制的相互交织可能为动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭的预防和治疗提供新的途径，和中风。
动脉壁老化
随着年龄的增长，许多蛋白质改变，特别是血管紧张素II信号分子的联合作用使动脉壁重塑。
动脉重塑
年龄相关的动脉重塑，尤其是弥漫性内膜增厚，在不同物种中进化上是保守的，包括大鼠、兔子、非人灵长类动物和人类(). 因此，动物实验性动脉老化研究的结果为人类动脉老化的分子和细胞机制提供了见解。年龄会显著改变大鼠、非人灵长类动物和人类动脉内膜的体积和内容物[9,10**,11,12,13,14,15,16]. 老年大鼠增厚内膜内的小血管平滑肌细胞（VSMC）、I型胶原和III型胶原显著增加[9,13]. 老猴子（约20岁）在完整的内皮下有一层增厚的内膜，其中含有细胞和基质，几乎所有这些细胞都对α-平滑肌肌动蛋白呈阳性染色[11,17].
血管紧张素II分子信号传导
血管紧张素II（ang II）信号级联的分子元件在衰老的动脉壁中上调，并在动脉老化和病变血管中起因果作用(). 血管紧张素Ⅱ（Ang II）、血管紧张素转换酶（ACE）和血管紧张素II受体AT1受体随着年龄的增长在动脉壁内显著增加，特别是在一些物种的增厚内膜内，包括人类[10**,11,12]. 有趣的是，在老年非人类和人类灵长类动物的动脉壁中也检测到了另一种血管紧张素转换酶-糜蛋白酶[11,12].
乳脂球EGF-8（MFG-E8）
动脉MFG-E8是一种新型分子，随着年龄的增长，在包括人类在内的多种哺乳动物中的转录和翻译显著增加[7**]. 血管紧张素II刺激MFG-E8表达，MFG-E9与血管紧张素Ⅱ和MCP-1在老年主动脉壁和[7**].
单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）
MCP-1是一种强大的化学引诱剂，也是内膜高细胞的潜在分子事件，其转录、翻译和活性在老化的动脉壁内增加[15]. 有趣的是，随着年龄的增长，动脉壁从内膜到中膜的MCP-1梯度显著增加[12,15].
钙蛋白酶-1
血管紧张素Ⅱ诱导主动脉壁钙蛋白酶-1表达[10**]. 与年轻大鼠相比，老年大鼠主动脉中钙蛋白酶-1的转录、翻译和活性显著上调[10**].
转化生长因子β1（TGF-β1）
与年轻大鼠相比，老年大鼠主动脉内TGF-β1的转录、翻译和活性增加[14]. 与潜在相关蛋白（LAP）结合的TGF-β1（~75 kDa）和与前体TGF-α1（190–250 kDa[14].
基质金属蛋白酶II型（MMP-2）
随着年龄的增长，动脉壁内MMP-2的转录、翻译和活性水平增强[9,10**,11,12,13,14,16]. 动脉壁MMP-2活性增强就地也观察到一些物种，包括人类[9,11,12,13,14]. 此外，MMP-2活性的增加不仅归因于转录和翻译的增强，还归因于激活和抑制因子失衡，例如，膜型1基质金属蛋白酶（MT1-MMP）和MMP-2组织抑制剂（TIMP2）[11,13].
ROS和NO生物利用度
动脉NAD（P）H氧化酶激活是活性氧的主要来源，随着年龄的增长而增加[3**,4,18**,19个*,20,21,22]随着年龄的增长，动脉壁中Cu/Zn SOD、Mg SOD和细胞外基质超氧化物歧化酶降低[18**]. 氧化酶和歧化酶的不平衡导致就地动脉壁中超氧物和过氧化氢随年龄增长的变化[18**,19个*].
活性氧是老化过程中NO可用性的主要调节剂[19个*,22]. 内皮NO生物利用度随着年龄的增长而降低，同时O2−主动脉和颈动脉中的生产[22]. NO和O的相互作用2−自由基会导致随后形成过氧亚硝酸盐（ONOO-）[22]. 干预性研究表明，由于O的增加，NO的分解增加2−是导致内皮依赖性血管舒张功能随年龄增长而下降的重要关键机制[22].
动脉老化蛋白质组学
一种用于相对和绝对定量（iTRAQ）蛋白质组方法的二维凝胶和等压标签组合方法已从年轻和老年大鼠中鉴定出981个动脉蛋白质，其中50（~5%）的丰度随着年龄增长而显著不同() [7**]. 其中，27个蛋白质与Ang II信号通路相关[7**].
表2
| 蛋白质类别和蛋白质名称 | 登录数据库SwissProt数据库 | iTRAQ O/Y（折叠） |
|---|
| 凋亡/细胞周期/增殖 |
| 制造商-E8 | 制造商_制造商 | 2.31 |
| 丝氨酸蛋白酶HTRA1 | HTRA1_小鼠 | 2.03 |
| 整体膜蛋白2B | ITM2B_RAT公司 | 2.28 |
| 富含半胱氨酸和甘氨酸的蛋白质2 | CSRP2_RAT型 | 1.56 |
| 血小板因子4（CXCL4） | PLF4_额定值 | 3.09 |
| 胰岛素样生长因子结合蛋白7 | IBP7_住宅 | 1.40 |
| 细胞代谢 |
| 肌酸激酶M型 | KCRM_RAT公司 | 0.58 |
| 甘油3-脱氢酶1 | GPDA_RAT公司 | 0.58 |
| 细胞色素c（c）氧化酶亚基5B | COX5B_RAT发动机 | 0.66 |
| 谷氨酰胺合成酶 | GLNA_澳大利亚 | 0.58 |
| 2-氧戊二酸脱氢酶E1组分 | ODO1_鼠 | 0.67 |
| 2,4-二烯基-CoA还原酶 | DECR_RAT公司 | 0.63 |
| 3-酮酰基-CoA硫酶 | THIM_RAT（厚度_额定值） | 0.66 |
| 羟基辅酶A脱氢酶 | HCDH_RAT公司 | 0.61 |
| 三功能酶亚基β | ECHA_RAT公司 | 0.66 |
| 长链脂肪酸-CoA连接酶1 | ACSL1_大鼠 | 0.63 |
| 异柠檬酸脱氢酶 | IDHP_RAT公司 | 0.75 |
| 丙酮酸羧化酶 | PYC_RAT公司 | 0.93 |
| 细胞骨架/侵袭/迁移 |
| RalA-结合蛋白1 | RBP1_自动变速器 | 1.49 |
| 肌动蛋白相关蛋白2/3复合亚基4A | RPC4_模块 | 1.54 |
| STE20-like丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 | SLK_RAT公司 | 0.59 |
| 钙粘蛋白-1 | CNN1_RAT公司 | 1.42 |
| 钙粘蛋白-3 | CNN3_澳大利亚 | 1.45 |
| 细胞外基质/细胞粘附 |
| 转化生长因子β-3 | TGFB3_额定值 | 2.22 |
| 簇合素 | 群集_RAT | 1.89 |
| 72 kDa IV型胶原酶（MMP-2） | MMP2_RAT（基质金属蛋白酶2_RAT） | 1.40 |
| 比格利坎 | 第1页 | 1.56 |
| 胶原蛋白α-1（I）链 | CO1A1_RAT（二氧化碳_额定值） | 0.39 |
| 胶原蛋白α-2（I）链 | CO1A2_RAT（二氧化碳_额定值） | 0.54 |
| 纤维结合蛋白1 | 财务_评级 | 1.68 |
| SPARC样蛋白1 | SPRL1_RAT公司 | 1.47 |
| 体外凝集素 | VTNC_MOUSE公司 | 1.91 |
| 载脂蛋白A-I | APOA1_RAT公司 | 0.68 |
| 激肽原1 | KNT1_RAT公司 | 1.67 |
| 骨蛋白酶（OSF-2） | POSTN_MOUSE公司 | 2.43 |
| 载脂蛋白E | APOE（_R） | 1.55 |
| 胎球蛋白-A；α-2-HS-糖蛋白 | FETUA_RAT公司 | 0.61 |
| 胎球蛋白-B | FETUB_RAT（FETUB_额定值） | 0.66 |
| 其他 |
| 腺苷酸环化酶5型 | ADCY5_额定值 | 1.54 |
| a-1抗蛋白酶 | A1AT_RAT（自动变速箱） | 0.66 |
| a-1-抑制剂III | A1I3_额定值 | 0.67 |
| 碳酸酐酶3 | CAH3_额定值 | 0.63 |
| 羧酸酯酶1 | EST2_RAT公司 | 0.49 |
| 抗胰蛋白酶样蛋白酶抑制剂1 | SPA3K_RAT（西班牙语） | 0.66 |
| 类避孕蛋白酶抑制剂3 | SPA3L_RAT（SPA3L_额定） | 0.62 |
| 铁蛋白轻链 | 冷冻1_RAT | 1.56 |
| 主要尿蛋白 | MUP_RAT公司 | 0.46 |
| 易化葡萄糖转运蛋白成员4 | GTR4_自动变速器 | 2.01 |
| 转甲状腺素 | TTHY_RAT（土耳其） | 0.59 |
| 三分基序蛋白47 | TRI47_母 | 1.97 |
血管细胞和基质的特定年龄相关效应
细胞和基质的同时重塑是衰老血管壁的基石。
内皮细胞（EC）
衰老损害内皮的结构、功能和再生()受NF-κb系统严密控制[18**]. NF-κB是介导Ang II信号传导的关键转录因子[18**]. 最近的人体研究表明，老年人EC中NF-k-B p65增加[20]. 有趣的是，NF-kB抑制剂salsalate能有效增加NF-κB抑制剂IκB的表达，降低内皮细胞中NF-κ的B，减少老年人p47phox和硝基酪氨酸的表达，改善老年人肱动脉血流介导的扩张[21].
内皮前体细胞（EPC）
老化降低EPC可用性并损害功能，包括归巢、粘附、扩散、扩散和迁移[23**]. 有趣的是，AT1拮抗剂缬沙坦通过上调端粒酶活性降低Ang II加速EPC衰老[24]; 多酚类白藜芦醇抑制EPC衰老，以保持动脉壁的完整性[25]. 此外，幼年大鼠血清能够在体内外挽救与年龄相关的EPC再生能力下降[26**]. 这些发现表明，一个年轻的利基市场可以拯救年老的EPC。
VSMC公司
VSMC表型的异质性随着年龄的增长而显著增加。
增殖
与年轻大鼠的VSMC相比，从老年大鼠主动脉培养的VSMC显示出更快的生长速度[27]. 此外，与年轻大鼠主动脉的早期传代VSMC相比，老年大鼠主动脉中的老年VSMC在S期占较大比例，而在G0/G1期占较小比例[28]. 这些差异是由衰老过程中发生的ERK1/2信号传递的细胞周期失调介导的[29].
侵略性
老年大鼠主动脉VSMC的早期传代表现出过度的趋化性PDGF-BB反应，而年轻主动脉的细胞需要在培养中额外传代数代才能产生等效的反应[30]. 作为对PDGE-BB和MCP-1趋化剂梯度的反应，从老主动脉分离的VSMC也表现出相对于年轻VSMC的侵袭性增加[12,16]. AT1共济失调者氯沙坦、MCP-1/CCR2信号抑制剂vCCI、MMP抑制剂GM 6001和钙蛋白酶抑制剂Ci 1或沉默MFG-E8可消除或显著降低这种年龄差异[7**,8,9,10 **,12,15]. 因此，与年龄相关的VSMC侵袭/迁移的增加受到Ang II生物信号网络元件同时增加的调节。
衰老蛋白
在富含p16和NOX4的VSMC中检测到老年大鼠动脉壁中与衰老相关的β-gal活性[31,32*]. VSMC衰老的某些方面可能是由于端粒缩短（复制性衰老）或DNA损伤反应（DDR）对年龄相关应激（ROS的慢性积累），即应激诱导的早衰（SIPS）() [33,34*,35**,36**,37]. 端粒缩短和DDR导致组蛋白磷酸化，如H2AX、DNA修复酶和辅因子的结合以及转换蛋白CHK2的激活[36**,37]. 这些随后导致效应分子的激活，如乳腺癌易感基因BRCA1、E2F转录因子、p53、p21和p16，以及效应分子的失活，如Rb和CDK4，并迫使VSMC进入G1生长停滞期[36**,37].
对早期和晚期传代人动脉VSMC转录组图谱的比较分析发现，共有327个差异表达的探针[38*]. 这些包括IL-1β、IL-8、ICAM-1和MCP-1[38*]. 此外，衰老VSMC还分泌IL-1、IL-6/8、MCP-1、PAI-1、MMP-2[33,36**,37]与衰老纤毛体中发现的一种现象类似，Campisi J等人将其称为衰老相关分泌表型（SASP）[34**,35**]. 因此，衰老的VSMC成为“非传统”炎症反应（AAASP）细胞。与SASP一样，AAASP也可能允许受损细胞与周围组织通信，从而在动脉老化中起到补充信号作用。
细胞外基质
EC和VSMC通过AASP（包括Ang II信号分子）与细胞外基质（ECM）的反复相互作用发生在动脉壁内，开始了亚临床动脉病理学的旅程。随着年龄的增长，ECM变得碎片化、胶原钙化和糖化() ([3**,4]. 新的证据表明，随着年龄的增长，啮齿动物、非人类灵长类动物和人类的动脉晚期糖基化终产物（AGEs）在动脉中积聚[39,40,41]. 用一种噻唑衍生物——疟原虫（原名ALT7-111）进行治疗，可以打破已建立的AGE交联，逆转大鼠、非人和人类灵长类动物动脉僵硬度随年龄增长而增加的趋势[39,40,41].
动脉老化与高血压之间的联系
衰老过程和原发性高血压会导致类似的功能和/或结构和分子修饰(). 例如，持续高血压导致年轻受试者动脉壁的功能和结构改变，类似于血压正常的老年受试者[3**,42,43].. 这些变化包括内皮依赖性血管扩张、脉搏波速度（PWV）和内膜中层厚度（IMT）[3**,42,43]. 此外，高血压加速并加剧了动脉壁的年龄相关性重塑及其机械特性的改变和并发症，包括动脉粥样硬化、中风和心力衰竭[44,45,46].
动物实验研究的结果提供了对人类衰老和高血压相互作用的分子和细胞机制的见解。FXBN大鼠体内慢性输注血管紧张素Ⅱ亚压剂量增加MMP2的表达和活性，并增加动脉壁内胶原的生成[9]; 当浓度较高时，动脉压升高幅度与老年人相似，MMP2、钙蛋白酶-1和TGF-β1活性增加[9]. 血管紧张素II输注还将未经治疗的老年大鼠的动脉结构和分子特征传递给年轻大鼠的中央动脉[9,10个**]. 苯肾上腺素（PE）是一种肾上腺素能递质（α1-AR），随着年龄增长而增加[9,47]在幼年大鼠体内，增加动脉壁Ang II水平，并复制Ang II效应[9]. 因此，Ang II信号确实可以介导年轻大鼠动脉壁内衰老的结构、生化和功能特征，并产生高血压。这些结果补充了其他研究的结果，这些研究表明，早期慢性ACE抑制或AT1受体阻断可显著延缓啮齿类动物年龄相关动脉重塑的进展[48,49]. 此外，与WKY衰老大鼠相比，SHR中下游Ang II信号分子、TGF-β1和ROS的生成以及血压同时升高[50,51,52]. 这些发现表明，Ang II信号在随着年龄增长的高血压疾病的发病机制中发挥着放大作用，这可能会缩短寿命。事实上，编码AT1的Agtr 1a基因的破坏，通过增加线粒体数量和上调生存基因烟酰胺磷酸核糖转移酶和sirtuin 3，显著延长了小鼠的寿命[53**]. 此外，与血压正常的Wistar-Kyoto（WKY）大鼠相比，在年轻的自发性高血压大鼠（SHR-sp）中终身使用AT1受体阻滞剂福沙坦，可以通过减轻高血压并发症，使其寿命延长一倍，达到30个月[54].
动脉粥样硬化伴衰老
动脉粥样硬化前脂质沉积方面的衰老过程和炎症成分导致类似的功能和/或结构和分子修饰(). 尸检发现，与年轻患者相比，老年患者的动脉硬化程度更高[55]. 动物研究表明，尽管血脂谱的年龄变化相似，但老年小鼠、兔子和非人灵长类动物的脂肪损伤比年轻灵长类更普遍和广泛[56,57,58]. 最近，蛋白质组学研究的结果揭示了与动脉老化和动脉粥样硬化相关的类似机制[7**,59]. 在对35个人冠状动脉粥样硬化斑块的蛋白质组分析中，共鉴定出806个蛋白质[59]，动脉粥样硬化内膜中许多丰富的蛋白质是那些在老年动脉壁中增加的蛋白质()包括TGF-β1、骨膜素、MFG-E8和PDGF-β[59]，进一步支持了以下观点：血管紧张素II信号增强的老年动脉壁是滋生动脉粥样硬化的肥沃土壤。此外，AT1a缺乏能有效保护ApoE−/−小鼠免于动脉粥样硬化的发生和发展，并能抑制与年龄相关的胶原蛋白、22phox和MMP-2/9表达或激活的增加[60]. 内皮限制性抑制NF-κB激活，通过消融NEMO/IKKg或在内皮细胞中特异性表达显性阴性的IκBa实现，可以有效减少随着年龄增长而喂食高胆固醇饮食的ApoE−/−小鼠的动脉粥样硬化斑块形成。[61**]. 老年LDLR−/−小鼠的血管加速损伤与严重缺乏抗氧化反应密切相关[62*].
结论
新的AAASP概念为以下观察提供了一种解释：幼年动物的动脉壁对实验诱导的低度慢性炎症（如高血压或早期动脉粥样硬化）的反应转化为与衰老过程中形成的表型惊人相似的表型[3个**,4,63]. 因此，与“衰老”相关的动脉变化以及与高血压和动脉粥样硬化相关的动脉变化在细胞和分子水平上是相互交织的() [3**]. 在人类中，其他众所周知的“生活方式”风险因素（例如，由于饮食不当、吸烟和缺乏锻炼而导致的脂质代谢改变）可能与这种在衰老过程中发生改变的动脉基质相互作用，使老化的动脉成为肥沃的土壤，促进动脉疾病的发生和扩大[3**,4]. 生活方式和药物干预已被证明能有效预防或改善与衰老相关的血管疾病[3**,4]. 亚临床AAASP提供了新的靶点，以减少典型的年龄相关性动脉疾病，即高血压和动脉粥样硬化的发病率和进展。
致谢
基金
这项研究得到了美国国立卫生研究院国家老龄研究所校内研究项目的支持。
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2休谟K。65岁及以上人口：美国的老龄化。《美国书》。2005:464–470. [谷歌学者] 3**Lakatta EG、Wang M、Najjar SS。动脉老化和亚临床动脉疾病在宏观和分子水平上是相互交织的。北美医疗诊所。2009;93:583–604.这是对动脉老化与疾病相互交织的现有知识的全面概述。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 4Lakatta EG。中央动脉老化与收缩期高血压和动脉粥样硬化的流行。《美国社会高血压杂志》。2007;1:302–340.[公共医学][谷歌学者] 5*Wang M，Lakatta EG。咸动脉和血管紧张素II信号：动脉疾病中的致命二者。高血压杂志。2009;27:19–21.这篇社论简要介绍了高盐饮食、血管紧张素II信号转导、衰老和动脉疾病。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 6Celermajer DS、Sorensen KE、Spiegelhalter DJ等。在女性年龄相关性下降之前，健康男性的年龄与内皮功能障碍相关。美国心脏病杂志。1994;24:471–476.[公共医学][谷歌学者] 7**Fu Z，Wang M，Gucek M，等。牛奶脂肪球蛋白表皮生长因子-8：血管紧张素II和单核细胞趋化蛋白-1信号级联介导血管平滑肌细胞侵袭的关键中继元件。圆形Res。2009;104:1337–1346.这是首次对动脉蛋白质组与衰老进行全面研究，并发现了新的Ang II/MFG-E8/VSMC侵袭性信号通路。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 8Li Z，Froehlich J，Galis ZS，等。基质金属蛋白酶-2在老年大鼠增厚内膜中的表达增加。高血压。1999;33:116–123.[公共医学][谷歌学者] 9Wang M，Zhang J，Spinetti G，等。血管紧张素II激活基质金属蛋白酶II型并模拟年轻大鼠年龄相关性颈动脉重塑。美国病理学杂志。2005;167：1429–1442。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 10**姜磊，王明，张杰，等。主动脉钙蛋白酶-1活性增加介导血管平滑肌细胞的年龄相关血管紧张素II信号传导。《公共科学图书馆·综合》。2008年；三：e2231。这是第一篇关于Ang II信号传导、钙蛋白酶-1激活和动脉老化的文章。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 11Wang M、Takagi G、Asai K等。老龄化会增加非人类灵长类动物的主动脉MMP-2活性和血管紧张素II。高血压。2003;41:1308–1316.[公共医学][谷歌学者] 12王明，张杰，姜立群，等。大体正常老年人主动脉壁内促炎性物质分布。高血压。2007;50:219–227.[公共医学][谷歌学者] 13Wang M，Lakatta EG。老龄化期间基质金属蛋白酶-2在主动脉重塑中的调节改变。高血压。2002;39:865–873.[公共医学][谷歌学者] 14王M，赵D，斯皮内蒂G，等。基质金属蛋白酶2激活转化生长因子β1（TGF-beta1）和TGF-betaⅡ型受体在老年动脉壁内的信号传导。动脉硬化血栓血管生物学。2006;26:1503–1509.[公共医学][谷歌学者] 15Spinetti G，Wang M，Monticone R等。大鼠主动脉MCP-1及其受体CCR2随着年龄的增长而增加，并改变血管平滑肌细胞功能。动脉硬化血栓血管生物学。2004;24:1397–1402.[公共医学][谷歌学者] 16Wang M，Zhang J，de Cabo R，等。热量限制降低大鼠MMP-2活性并延缓年龄相关性主动脉重构。循环。2006;114（补充II）：II-335。 [谷歌学者] 17Asai K，Kudej RK，Shen YT，等。老年猴的外周血管内皮功能障碍和凋亡。动脉硬化血栓血管生物学。2000;20:1493–1499.[公共医学][谷歌学者] 18**Csiszar A，Wang M，Lakatta EG，等。衰老过程中的炎症和内皮功能障碍：NF-{kappa}B的作用。应用物理学杂志。2008年；105:1333–1341.这是一篇关于年龄相关性炎症和内皮功能障碍的综合综述。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 19个*周X，Bohlen HG，Unthank JL，等。NAD（P）H氧化酶衍生过氧化物介导老年大鼠肠系膜动脉一氧化氮异常生成。美国生理学杂志心脏循环生理学。2009年9月25日；本研究表明，在NAD（P）H氧化酶衍生的H2O2介导的衰老大鼠中，升高基线并抑制流量介导的NO生成。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 20Donato AJ、Eskurza I、Silver AE等。人类内皮氧化应激与衰老的直接证据：与内皮依赖性舒张功能受损和核因子-kappaB上调的关系。圆形Res。2007;100:1659–1666.[公共医学][谷歌学者] 21Pierce GL、Lesniewski LA、Lawson BR等，核因子-{kappa}B在超重/肥胖的中老年人中，激活通过氧化应激导致血管内皮功能障碍。循环。2009;119:1284–1292. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 22Van der Loo B、Labugger R、Skepper JN、Bachschmid M、Kilo J、Powell JM等。过氧亚硝酸盐形成增强与血管老化相关。《实验医学杂志》。2000;192:1731–1744. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 23Rauscher FM、Goldschmidt-Clermont PJ、Davis BH等。衰老、祖细胞衰竭和动脉粥样硬化。循环。2003;108:457–463.[公共医学][谷歌学者] 24Imanishi T、Hano T、Nishio I。血管紧张素II通过诱导氧化应激加速内皮祖细胞衰老。高血压杂志。2005;23:97–104.[公共医学][谷歌学者] 25Balestrieri ML、Schiano C、Felice F等。低剂量红酒和纯白藜芦醇对循环内皮祖细胞的影响。生物化学杂志。2008年；143:179–186.[公共医学][谷歌学者] 26**Zhu G，Song M，Wang H，等。年轻环境逆转衰老大鼠内皮祖细胞活性下降：磷脂酰肌醇3-激酶/Akt信号通路的参与。Ann Vasc外科。2009;23:519–534.这项研究表明，在老年EPC中创造一个年轻群体能够在体内和体外挽救老年EPC功能的下降。[公共医学][谷歌学者] 27Li Z，Cheng H，Lederer WJ等。年轻和老年大鼠主动脉外植体早期传代平滑肌细胞的增殖和迁移增强，细胞骨架蛋白改变。实验分子病理学。1997;64:1–11.[公共医学][谷歌学者] 28Hariri RJ、Hajjar DP、Coletti D等，《衰老与动脉硬化》。年轻和老年动脉平滑肌细胞的细胞周期动力学。《美国病理学杂志》。1988;131:132–136. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 29Gennaro G，Ménard C，Giasson E等。p44/p42 MAP激酶在血管平滑肌细胞增殖和新生内膜形成中的年龄依赖性增加中的作用。动脉硬化血栓血管生物学。2003;23:204–210.[公共医学][谷歌学者] 30Pauly RR、Passaniti A、Crow M等。模拟血管细胞分化和去分化的实验模型。循环。1992;86（补充）：III68–73。[公共医学][谷歌学者] 31Yang D，McCrann DJ，Nguyen H等。衰老过程中主动脉血管平滑肌细胞多倍体增加以细胞衰老为特征。老化细胞。2007;6:257–260. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 32*McCrann DJ，Yang D，Chen H，等。衰老血管中Nox4的上调及其与平滑肌细胞多倍体的关系。细胞周期。2009;8：902–908。本文报道了活性氧、VSMC多倍体和衰老。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 33Kunieda T、Minamino T、Nishi J等。血管紧张素II通过p21依赖性途径诱导血管平滑肌细胞过早衰老并加速动脉粥样硬化的发展。循环。2006;114:953–960.[公共医学][谷歌学者] 34**Rodier F、CoppéJP、Patil CK等。持续的DNA损伤信号触发衰老相关的炎症细胞因子分泌。自然细胞生物学。2009;11:973–979.本文讨论DDR、SASP和炎症。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 35**Coppe J、Patil CK、Rodier K等。衰老相关分泌表型揭示细胞自主功能。普洛斯生物学。2008年；6：e301。本文首次定义了衰老相关分泌表型/SASP的概念。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 36**Mahmoudi M、Gorenne I、Mercer J等。他汀类药物使用一种新型奈梅亨断裂综合征1依赖性途径来加速血管平滑肌细胞的DNA修复。圆形Res。2008年；103:717–725.这是首次详细报道ROS、DDR、VSMC衰老和动脉粥样硬化。[公共医学][谷歌学者] 37Costopulos C，Liew TV，Bennett M.老龄化与动脉粥样硬化：机制和治疗选择。生物化学与生物化学。2008年；75:1251–1261.[公共医学][谷歌学者] 38*Burton DG、Giles PJ、Sheerin AN等。衰老血管平滑肌细胞的微阵列分析：与动脉粥样硬化和血管钙化的关系。Exp Gerontal公司。2009年7月23日；[Epub提前打印]这是第一份VSMC衰老的微阵列报告。[公共医学][谷歌学者] 39Susic D、Varagic J、Ahn J等。胶原交联破胶剂（ALT 711）对成年和老年自发性高血压大鼠的心血管和肾脏影响。美国海彭斯杂志。2004;17:328–333.[公共医学][谷歌学者] 40Kass DA、Shapiro EP、Kawaguchi M等人通过新型晚期糖基化终产物交联破胶剂改善动脉顺应性。循环。2001;104：1464–1470。[公共医学][谷歌学者] 41Vaitkevicius PV、Lane M、Spurgeon H等。交联破胶剂对老年恒河猴的动脉和心室特性具有持续影响。美国国家科学院程序。2001;98:1171–1175. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 42Taddei S、Virdis A、Mattei P等。高血压导致人类内皮功能过早老化。高血压。1997;29:736–743.[公共医学][谷歌学者] 43Scuteri A、Najjar SS、Muller DC等。代谢综合征加剧了与年龄相关的血管厚度和硬度增加。美国心脏病杂志。2004;43:1388–1395.[公共医学][谷歌学者] 44Franklin SS、Larson MG、Khan SA等。血压与冠心病风险的关系是否随年龄变化？弗雷明翰心脏研究。循环。2001;103:1245–1249.[公共医学][谷歌学者] 45Scuteri A，Chen CH，Yin FC，等。中央动脉几何表型的功能相关性。高血压。2001;38：1471–1475。[公共医学][谷歌学者] 46Perticone F，Ceravolo R，Pujia A等。高血压患者内皮功能障碍的预后意义。循环。2001;104:191–196.[公共医学][谷歌学者] 47Rudner XL、Berkowitz DE、Booth JV等。血管床和年龄对人类血管α（1）-肾上腺素能受体的亚型特异性调节。循环。1999;100:2336–2343.[公共医学][谷歌学者] 48Michel JB、Heude D、Michel O等。慢性血管紧张素转换酶抑制对衰老过程的影响：II：大动脉。美国生理学杂志。1994;267：R124–R135。[公共医学][谷歌学者] 49Basso N，Cini R，Pietrelli A等。长期血管紧张素II抑制的保护作用。美国生理学杂志心脏循环生理学。2007;293：H1351–H1358。[公共医学][谷歌学者] 50Uddin M，Yang H，Shi M，等。基因性高血压小鼠主动脉氧化应激的升高。机械老化发展。2003;124:811–817.[公共医学][谷歌学者] 51Wu R，Millette E，Wu L，等。自发性高血压和去氧皮质酮醋酸盐高血压大鼠血管组织中超氧阴离子形成增强。高血压杂志。2001;19:741–748.[公共医学][谷歌学者] 52Sarzani R、Arnaldi G、Takasaki I等。高血压和衰老对大鼠主动脉和心脏中血小板衍生生长因子和血小板衍生生长素受体表达的影响。高血压。1991;18（5增补）：III93–III99。[公共医学][谷歌学者] 53个*Benigni A、Corna D、Zoja C等。Ang II 1型受体的破坏促进小鼠长寿。临床投资杂志。2009;119:524–530.第一项研究表明，通过增加线粒体的生物生成和长寿基因Sirt3的表达，可以延长无AT1受体的寿命。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 54Linz W，Heitsch H，Schölkens BA，等。用氟沙坦长期阻断血管紧张素II 1型受体使高血压大鼠寿命延长一倍。高血压。2000;35:908–913.[公共医学][谷歌学者] 55Virmani R、Avolio AP、Mergner WJ等。老龄化对高血压和动脉粥样硬化高、低患病率人群主动脉形态的影响。中西社区比较。《美国病理学杂志》。1991;139：1119–1129。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 56Fenton M，Huang HL，Hong Y等。衰老加速小鼠的早期动脉粥样硬化形成。实验老年学。2004;39:115–122.[公共医学][谷歌学者] 57Spagnoli LG、Orlandi A、Mauriello A、Santeusanio G、de Angelis C、Lucreziotti R、Ramacci MT。兔的衰老和动脉粥样硬化。动脉粥样硬化病变的分布、患病率和形态。动脉粥样硬化。1991;89:11–24.[公共医学][谷歌学者] 58Clarkson TB、Adams MR、Weingand KW、Miller LC、Heydrick S.年龄对非人灵长类动物动脉粥样硬化进展的影响。收件人：Bates SR，Ganghoff EC，编辑。动脉粥样硬化和衰老。纽约：Springer-Verlag；1987年，第57-71页。[谷歌学者] 59Bagnato C，Thumar J，Mayya V等。人类冠状动脉粥样硬化斑块的蛋白质组学分析：液相色谱和串联质谱直接组织蛋白质组学的可行性研究。分子细胞蛋白质组学。2007;6:1088–1102.[公共医学][谷歌学者] 60Eto H、Miyata M、Shirasawa T等。血管紧张素II 1a型受体缺乏对高胆固醇血症诱导的动脉粥样硬化的长期影响。高血压研究。2008年；31:1631–1642.[公共医学][谷歌学者] 61**Gareus R、Kotsaki E、Xanthoulea S等。内皮细胞特异性NF-kappaB抑制保护小鼠免于动脉粥样硬化。单元格元数据。2008年；8:372–383.发现内皮细胞中NF-κB活性的抑制减缓了年龄相关性动脉粥样硬化的发生。[公共医学][谷歌学者] 62*Collins AR、Lyon CJ、Xia X等。年龄加速的动脉粥样硬化与未能上调抗氧化基因相关。圆形Res。2009;104：e42–e54。这是关于抗氧化基因下调导致年龄加速动脉粥样硬化的首次报道。[公共医学][谷歌学者] 63Smith BJ、Lightfoot SA、Lerner MR等。新型低度慢性炎症模型中心血管病理的诱导。心血管病理学。2009;18:1–10.[公共医学][谷歌学者] 
