N英格兰医学杂志。作者手稿；PMC 2010年9月16日发布。
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Hutchinson–Gilford早衰综合征的表型和病程
国家人类基因组研究所（M.A.M.、A.C.M.S.、A.G.、F.S.C.、W.A.G.和W.J.I.）；美国国立卫生研究院院长办公室罕见病校内办公室；国家心脏、肺和血液研究所（V.S.，E.G.N.，R.O.C.）；国立卫生研究院临床中心康复医学系（M.B.P.，B.S.）、营养系（J.G.）和核医学系（J.C.R.）；国家耳聋和其他沟通障碍研究所（C.C.B.，C.Z.，H.J.K.）；国家眼科研究所（B.P.B.）；国家癌症研究所（M.L.T.）；国家牙科和颅面研究所（D.L.D.，T.C.H.）；和国家儿童健康与人类发展研究所（J.A.Y.）——均位于马里兰州贝塞斯达；Warren Alpert医学院，布朗大学，普罗维登斯，RI（L.B.G.）；儿童国家医疗中心（s.C.，A.G.）和乔治敦大学医疗中心（A.C.M.s.）——均位于华盛顿特区；弗吉尼亚州费尔法克斯乔治·梅森大学慢性病和残疾中心（L.H.G.）；和波士顿布里格姆女子医院（M.G.-H.）。
向位于Bldg.10，Rm的Gahl博士提出转载请求。10C-103，美国国立卫生研究院国家人类基因组研究所，马里兰州贝塞斯达，邮编：20892-1851，或vog.hin.xileh@lhagb. 摘要
背景
Hutchinson–Gilford早衰综合征是一种罕见的散发性常染色体显性综合征，涉及过早衰老，通常会导致大约13岁时因心肌梗死或中风死亡。该综合征大多数病例的遗传基础是层粘连蛋白a的608密码子从甘氨酸GGC变为甘氨酸GGT(LMNA公司)激活隐秘剪接供体位点产生异常层粘连蛋白a的基因；这会破坏核膜并改变转录。
方法
在2005年2月至2006年5月的一项综合临床方案中，我们招募了15名1岁至17岁的儿童，占世界上已知的Hutchinson–Gilford早衰综合征患者的近一半。
结果
临床调查证实，所有15名患者都有皮肤硬化、关节挛缩、骨骼异常、脱发和生长障碍；心血管和中枢神经系统后遗症也被记录在案。以前未被认可的发现包括凝血酶原时间延长、血小板计数和血清磷水平升高、关节活动范围缩小、低频传导性听力损失和口腔功能缺陷。生长障碍与营养不足、胰岛素无反应或生长激素缺乏无关。少数患者接受生长激素治疗后，身高增长10%，体重增长50%。心血管研究表明，随着年龄的增长，血管功能逐渐减弱，包括血压升高、血管顺应性降低、踝肱指数降低和血管外膜增厚。
结论
确定Hutchinson–Gilford早衰综合征的详细表型非常重要，因为了解该综合征的进展可能有助于了解正常衰老。异常层粘连蛋白A（progerin）在正常细胞中似乎随着衰老而积累。
Hutchinson–Gilford早衰综合征是一种极为罕见的散发性疾病，在某些方面，人类衰老似乎显著加速().1–三在出生后大约13年内，受影响的儿童死于心血管疾病。其原因是异常的层粘连蛋白A（表示为“前体蛋白”，以区别于正常层粘连蛋白质A），它是由层粘连抗原A外显子11的密码子608中甘氨酸GGC变为甘氨酸GGT所产生的激活的隐秘剪接供体位点产生的(LMNA公司)基因。4,5孕激素以主要的负向方式破坏内核膜的结构完整性。6–10我们前瞻性地描述了15名受影响儿童的Hutchinson–Gilford早衰综合征的临床特征，寻求对疾病的病理生理过程的见解，阐明以前未被认可的表型方面，并提出评估治疗干预的结果变量。
Hutchinson–Gilford Progeria综合征患儿的体格检查结果图A显示患者2在21个月大时身材矮小。B组显示患者5在4岁时脱发。C组显示患者9在7岁时逐渐衰老。D组显示患者12在最大被动伸展下的突出静脉、膝关节和挛缩。面板E显示患者13的手指簇状。F组显示患者14的指骨关节挛缩。面板G显示患者4左腿的凹陷。面板H显示患者2的色素沉着的皮肤区域。第一组显示患者8腹部凸出的网状色素沉着皮肤，其间点缀着色素沉着的皮肤。J组显示患者5的口周紫绀。
方法
患者
我们在2005年2月至2006年5月间的一项研究方案中招募了15名无关的白人儿童（包括4名西班牙裔儿童）。种族是自我报告的。这项研究得到了国家人类基因组研究所机构审查委员会的批准，并分别获得了所有患者及其父母的书面知情同意和同意。此前曾报道过四名儿童的分子突变，4患者9是另一份报告中的患者3，11患者7在Hutchinson–Gilford早衰综合征回顾中拍摄。12美国国立卫生研究院（NIH）记录的患者体重包含在一篇文章中，该文章提出了哈钦森-吉尔福德早衰综合征体重增加的统计预测模型，13在上述对本病的回顾中，我们报告了五名患者（患者5、7、9、10和14）的先前体重。12在本研究中，我们测量了患者的体重、身高、骨密度和体脂百分比随年龄的变化().
15例Hutchinson–Gilford Progeria综合征儿童的体重、身高、骨密度和体脂百分比与年龄的关系面板A显示了根据年龄绘制的体重。红色方块代表男孩和女孩的正常第三个百分位，大约比平均值低2 SD。蓝钻石和I条代表Hutchinson-Gilford早衰综合征患者的平均值（±SD）。每个时间段的点居中。例如，0到4个月之间的所有值都是平均值，并绘制为2个月。可获得数据的Hutchinson–Gilford早衰综合征患者人数如下所示。排除患者接受生长激素治疗时获得的数据。B组显示了根据年龄绘制的身高，如A组所示。排除了生长激素治疗期间获得的数据。C组显示骨密度与年龄的关系。每个z评分单位代表与年龄的正常平均值相差1 SD。D组显示了身体脂肪与年龄的关系。圆圈代表女孩，钻石代表男孩。打开的符号表示正常值，用条表示1 SD；闭合符号代表Hutchinson–Gilford早衰综合征儿童的数值。
心血管研究
根据美国超声心动图学会指南，使用飞利浦7500系统（飞利浦医疗系统）进行经胸超声心动图检查14并制定了儿童协议。使用标准程序获取心电图。使用改良的Bruce方案进行跑步机压力测试15采用Acuson Sequoia超声机（西门子）进行颈动脉超声检查，该超声机配备有高频线阵换能器。
从内膜-内腔边界到中外膜边界测量颈总动脉内膜-中膜厚度，16并评估斑块的存在(). 使用edge-detection软件（医学成像应用程序），在颈总动脉远端2cm段上测定近壁和远壁的内膜-中层厚度，其中壁平行。176名儿童使用SphygmoCor 7.01版（AtCor Medical）进行颈动脉压平眼压测量。对于每分钟75次的心率，校正了增强指数（中心动脉波形的第一和第二峰值之差除以脉压）。使用脚踝处8厘米Hokanson TMC7儿童袖带和8兆赫多普勒探头测定踝肱指数。肱动脉内皮反应性的研究18使用12-MHz超声检查（HDI 5000，Philips Medical Systems）。
Hutchinson–Gilford Progeria综合征患儿的血管、骨骼、牙齿和听觉表现在面板A中，标记物显示了患者15颈总动脉斑块的边界。B组显示患者15颈动脉的血管病变（箭头）。C组显示患者14在12岁时发生肢端骨溶解。远端指骨表现为对丛的吸收。D组显示患者13在10岁时锁骨吸收和锥形胸。面板E显示患者13的髋关节外翻。髋臼相对于股骨的角度减小。左髋关节的特点是破坏和移位。图F显示患者14双侧颈动脉虹吸高度狭窄（箭头）。G组显示患者9的卵形腭。图H显示了右耳的复合听力图，表明11名Hutchinson-Gilford早衰综合征患者的低频听力损失。黑线表示右耳的平均空气传导阈值，橙色线表示右耳朵的骨传导阈值。
专业考试
肌肉骨骼评估包括病史、体检、轴向运动范围测量19和外周关节，以及6分钟步行测试。20家长填写了儿童健康评估问卷，21它测量日常生活活动。对口腔感觉和运动功能、吞咽、发音和言语进行评估。听力测试包括纯音评估、鼓室测量和畸变耳声发射。
实验室和人口统计评估
范科尼综合征指数测量了每日尿中21种氨基酸的排泄量。22在口服葡萄糖耐量测试中，孩子们禁食8到10小时，然后每公斤体重摄入1.75克葡萄糖。在0和2小时时测量葡萄糖、胰岛素和游离脂肪酸。Hologic（马萨诸塞州贝德福德）提供了骨密度和体脂百分比的正常值。为了绘制图表，将患者的身高和体重与健康儿童的身高和重量进行比较，我们获得了第一年每4个月、第二年每6个月以及之后每12个月的身高和权重平均值。
结果
一般调查结果
在所有15名患者中，根据发育不良和皮肤异常（所有患者）、脱发（13名患者）、睁眼睡觉（11名）、口周紫绀（9名）、头皮静脉突出（8名）和关节活动范围缩小（7名），临床诊断的中位年龄为19个月（3.5个月至4.0岁）。每个患者的G608G突变都是杂合的LMNA公司患者14例和15例分别在13岁5个月和17岁11个月时死于心肌梗死。
所有15名儿童看起来都很老，眼睛突出、小颌畸形、皮下脂肪减少、脱发、皮肤凹陷和斑点、皮肤血管突出、指尖簇毛和远端关节异常(和通过). 大多数患者()也有硬化性皮肤()，色素沉着改变()和口周紫绀().
表1
Hutchinson-Gilford早衰综合征患儿的临床表现。*
| 患者编号。 | 性别 | 年龄 | 脂营养不良 | 脱发 | 指尖植绒 | 改变的皮肤色素 | 口周紫绀 | 硬化性皮肤 | 牙缺失 | 舌强直 | 奥吉瓦尔宫 | 延迟性牙菌斑 | 双排牙齿 | 愿景 | 眼压 | 角膜干燥 |
|---|
| | | | | | | | | | | | | | 视线† | 眼镜的使用 | | |
|---|
| | 年，月 | | | | | | | | | | | | | | | |
|---|
| 1 | F类 | 1, 6 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | ND（无损检测） | 不 | 不 | 是的 | 不 | ND（无损检测） | 不 | 正常 | 不 |
| 2 | M（M） | 1, 9 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | ND（无损检测） | 是的 | 不 | 是的 | 不 | 远视的 | 不 | ND（无损检测） | 不 |
| 三 | F类 | 2, 1 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | ND（无损检测） | 不 | 不 | 是的 | 不 | 正常 | 不 | 正常 | 不 |
| 4 | F类 | 2, 3 | 是的 | 是的 | 是的 | 不 | 是的 | 是的 | ND（无损检测） | 是的 | 是的 | 是的 | 不 | 正常 | 不 | ND（无损检测） | 不 |
| 5 | F类 | 4, 8 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 不 | 是的 | 不 | 不 | 不 | 不 | 远视的 | 不 | ND（无损检测） | 不 |
| 6 | F类 | 5, 0 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 不 | 不 | 不 | 不 | 正常 | 不 | ND（无损检测） | 是的 |
| 7 | M（M） | 6,10 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 不 | 是的 | 是的 | 是的 | 不 | ND（无损检测） | 是的 | ND（无损检测） | 不 |
| 8 | F类 | 6,11 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 不 | 是的 | 不 | 不 | 远视的 | 不 | ND（无损检测） | 不 |
| 9 | F类 | 7, 3 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 不 | 是的 | 不 | 是的 | 是的 | 不 | 远视的 | 不 | 正常 | 不 |
| 10 | M（M） | 8, 5 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 不 | 远视的 | 是的 | 正常 | 不 |
| 11 | M（M） | 8, 5 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 不 | 是的 | 是的 | 远视的 | 是的 | 正常 | 是的 |
| 12 | M（M） | 8, 7 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 远视的 | 是的 | 正常 | 是的 |
| 13 | M（M） | 10, 2 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 不 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 远视的 | 是的 | 正常 | 是的 |
| 14 | F类 | 12, 1 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 不 | 不 | 不 | 不 | 是的 | 是的 | 不 | ND（无损检测） | 不 | ND（无损检测） | 不 |
| 15 | M（M） | 17, 8 | 是的 | 是的 | 是的 | 是的 | 不 | 是的 | 不 | ND（无损检测） | 不 | 是的 | 不 | ND（无损检测） | 是的‡ | 正常 | 是的 |
生长、营养和代谢
所有15名儿童出生时的平均体重都是正常的，到2个月大时体重下降到第三个百分位以下(). 2至10岁之间，健康儿童每年增加1.80公斤（r2= 0.996); 10名未接受生长激素治疗的哈钦森-吉尔福德早衰综合征患儿每年仅增加0.65公斤体重（r2= 0.981). 5名患者（患者5、6、7、10和13）接受了总计150个月的生长激素治疗；在本研究中，四名患者接受了生长激素治疗。这五名患者平均每年增重1.01公斤。Hutchinson–Gilford早衰综合征患儿的身高在15个月大时降至正常身高的第三个百分位以下(). 2至10岁之间，健康儿童每年长5.84厘米（r2= 0.997); 10名没有接受生长激素治疗的哈钦森-吉尔福德早衰综合征患儿每年增长3.58厘米（r2= 0.985). 接受生长激素治疗的患者每年增长3.98厘米。在9名儿童中，体重指数（以公斤为单位的体重除以以米为单位的身高的平方）的年龄值低于第三个百分位数。
10名儿童的头围低于第三个百分位；他们的平均（±SD）z分数（分数以标准偏差单位表示，与年龄匹配的对照组的给定平均值相比）平均为−3.5±0.9。年龄最大的两个孩子分别为12岁和17岁，为Tanner发育II期（首次出现阴毛、乳房芽、阴茎和睾丸轻微增大）；其余为第一阶段（青春期发育前阶段）。
所有14名受试儿童的腰椎骨密度均下降；11人在骨质疏松范围内有z评分，3人在骨质减少范围内有评分(). 骨骼年龄23平均比计时年龄少3个月，8个最小的孩子延迟，3个最大的孩子提前。
体脂的平均（±SE）百分比仅为16±1%，并且随着年龄的增长而下降(). 根据11名儿童7天的完整食物记录评估的平均（±SE）能量摄入为预测能量需求的116±8%24根据静息能量消耗的测量，需要125±5%。
心血管特征
我们观察到血管功能随着年龄的增长而降低。与年龄匹配和身高匹配的健康儿童相比，7名儿童（患者4、5、6、7、10、12和14）的收缩压或舒张压升高(). 五名年龄最大的儿童脉搏频率随年龄增长而升高。13名受试儿童的血氧饱和度均超过95%。
表2
Hutchinson–Gilford Progeria综合征患儿的心血管表现。*
| 患者编号。 | 性别 | 年龄 | 血压（最高读数） | 脉冲 | 心电图 | 静息超声心动图 | Intima–介质厚度† | 踝-臂指数 |
|---|
| | | 收缩性的 | 舒张性 | | | | 赖特 | 左侧 | 赖特 | 左侧 |
|---|
| | 年，月 | 毫米汞柱 | 拍/分 | | | 毫米 | | |
|---|
| 1 | F类 | 1, 6 | 108 | 76 | 103–150 | 正常 | 正常 | 0.29 | 0.28 | ND（无损检测） | ND（无损检测） |
| 2 | M（M） | 1, 9 | 123 | 78 | 115–143 | 正常 | 正常 | ND（无损检测） | 0.36 | ND（无损检测） | ND（无损检测） |
| 三 | F类 | 2, 1 | 108 | 60 | 118–129 | 正常 | 正常 | 0.39 | 0.47 | ND（无损检测） | ND（无损检测） |
| 4 | F类 | 2, 3 | 136‡ | 85‡ | 125–142 | QT，463毫秒§ | 正常 | 0.32 | 0.32 | 1.17 | 1.37 |
| 5¶ | F类 | 4, 8 | 107 | 79‡ | 95–119 | 正常 | 正常 | 0.46 | 0.36 | 1.08 | 1 |
| 6 | F类 | 5, 0 | 124 | 64‡ | 97–115 | 正常 | 正常 | 0.30 | 0.28 | 1.10 | 1.13 |
| 7 | M（M） | 6, 10 | 128‡ | 80 | 98–129 | QT，458毫秒§ | 正常 | 0.44 | 0.37 | 0.99 | 0.95 |
| 8 | F类 | 6, 11 | 117 | 58 | 114–123 | 正常 | 正常 | 0.36 | 0.44 | 1.06 | 0.98 |
| 9 | F类 | 7, 3 | 115 | 69 | 101–111 | 正常 | 正常 | 0.44 | 0.41 | 1.06 | 1.11 |
| 10 | M（M） | 8, 5 | 124‡ | 78 | 92–123 | 正常 | 异常 | 0.41 | 0.41 | 1.08 | 1.10 |
| 11 | M（M） | 8, 5 | 121 | 64 | 111–133 | 正常 | 正常 | 0.45 | 0.42 | 1.03 | 1.05 |
| 12 | M（M） | 8, 7 | 128‡ | 70 | 69–155 | 正常 | 正常 | 0.46 | 0.49 | 0.92 | 1.03 |
| 13 | M（M） | 10, 2 | 110 | 72 | 82–124 | QT，452毫秒§ | 正常 | 0.46 | 0.40 | 0.97 | 0.82 |
| 14 | F类 | 12, 1 | 169‡ | 100‡ | 115–142 | QT，456毫秒§ | 异常 | 0.53 | 0.51 | ND（无损检测） | ND（无损检测） |
| 15 | M（M） | 17, 8 | 132 | 75 | 93–112 | QT，458毫秒§ | 异常¶ | 0.45 | 0.47 | 0.91 | 0.87 |
五名儿童，包括三名年龄最大的儿童，QT间期较长()心电图测试。其中两名患者有双心室肥大和双心室扩大的迹象。患者14的V导联出现深Q波1患者15的ST-T波异常，PR间期短。
12名儿童的静息超声心动图正常()，但患者10的主动脉瓣轻度增厚，伴有主动脉、二尖瓣和三尖瓣反流。患者14患有中度左心室肥厚，主动脉瓣和主动脉膜下增厚。患者15有风湿热病史，有向心性左心室肥厚伴舒张功能障碍、主动脉瓣和二尖瓣狭窄和反流以及轻度肺动脉高压的证据。对5至14名患者进行的超声心动图运动负荷测试显示，平均（±SD）运动持续时间为566±90秒，平均消耗代谢当量为6.0±0.8。运动期间，平均心率从每分钟104次增加到164次，平均收缩压从99毫米汞柱增加到112毫米汞柱，平均舒张压保持在69毫米汞柱。患者7出现远端前束运动减退，提示缺血；其余9例负荷超声心动图正常。没有儿童出现与缺血相关的胸痛或心电图改变。
14名儿童的颈动脉内膜-中膜厚度正常，有外膜增厚的迹象。患者12的左颈内动脉完全闭塞，超声检查发现另外两名儿童有狭窄病变().
在11名儿童中测定了踝臂指数，该指数用于测量腿部和手臂之间的血压差异。患者13和15的指数异常（<0.92），表明腿部动脉疾病。6名受试儿童的平均（±SD）增强指数为29.4±8.6%，平均校正增强指数为39.7±10.2%。14例Hutchinson–Gilford早衰综合征患者的肱动脉血流介导扩张与13名7至16岁的对照组相比无差异（与基线相比变化12.6±1.8%，与10.6±0.7%相比，P=0.34），表明内皮功能得到了合理的保护。
肌肉骨骼功能
每个18个月或以上的患者至少有三个外周关节的活动范围异常。腕关节、踝关节和髋关节旋转的平均运动范围分别为63度（正常值为150）、36度（正常价值为70）和69度（正常数值为90）。所研究的11名儿童的脊柱屈曲均减少。11名儿童肩膀弯曲，9名患有跟骨椭圆骨折，7名手部手指关节半脱位，4名患有膝外翻，3名患有后凸，1名患有跟骨内翻。肌肉力量得以保持。放射学检查显示，所有15名儿童均有肢端骨松解、锁骨吸收和髋关节外翻().
儿童健康评估问卷确定了5名功能轻度受限儿童和7名功能中度受限儿童。此外，两个患有严重限制的孩子不能系鞋带、扣紧纽扣、切自己的肉、洗浴缸、转动脖子回头看或打开罐子。受影响男孩的6分钟步行测试结果平均为946英尺（288.3米）（范围为828至1296[252.4至395.0]；年龄匹配的健康儿童的范围为，25受影响女孩的身高为1043至2839英尺（317.9至865.3]）和1121英尺（341.7米）（范围为928至1354英尺（282.8至412.7米）；年龄匹配的健康儿童的身高范围为，251155至2440[352.0至743.7]）。
神经介入
患者12从5岁起出现短暂性脑缺血发作，脑血管意外后出现左侧运动性癫痫。血管造影显示大脑中动脉、椎动脉和基底动脉严重狭窄。患者2出现凝视、发汗和潮红；先前的脑电图提示弥漫性脑病。这名21个月大的儿童在NIH被诊断为大脑假瘤。血管造影显示，患者10大脑前、中、后动脉不规则，提示动脉硬化。患者14颈动脉虹吸狭窄(). 患者9通过磁共振血管造影检测到颈动脉闭塞。
口腔健康和牙齿
口腔异常包括牙缺失（最常见的是第二前磨牙缺失）、舌强直、卵形腭()双排牙齿和延迟出牙(). 14名患者的平均（±SE）牙龄26年龄为7.1±1.2岁，平均3.3±0.8岁。
眼科状况
8名儿童患有远视(). 五名儿童患有角膜干燥症，两名患有干眼综合征，一名患有角膜病。8名受试儿童的眼压正常。
演讲和语言
11名儿童的语言活动范围和力量下降。五名儿童有唇部无力（无法紧闭嘴唇以抵抗压力）。儿童倾向于将固体食物放在前沟和外侧沟；六名儿童保持垂直咀嚼，这通常会演变为旋转咀嚼。大多数孩子会用补偿口齿不清的方式扭曲他们的嘶嘶辅音。在15名儿童中，有4名儿童的自感鼻音影响了语言清晰度。八名受试儿童的听力理解和表达语言技能均为中等水平。
听力
所有接受过纯音评估的11名儿童的传导性听力损失都在250至500-Hz范围内(). 患者14和15也有高频感音神经性听力损失。受试的11名儿童中有10名的鼓室电图正常；患者10双侧鼓室电图平。
实验室结果
血液测试的正常结果包括中性粒细胞和淋巴细胞绝对计数、血红蛋白、糖化血红蛋白、C反应蛋白、同型半胱氨酸、钠、钾、钙、碱性磷酸酶、天冬氨酸转氨酶、总胆红素、乳酸脱氢酶、肌酸激酶、尿酸、血尿素氮、总蛋白、白蛋白、，前白蛋白、甲状腺刺激激素、游离甲状腺素、维生素D、IgM、IgG和IgA水平。淋巴细胞表型一般正常。15名儿童中有14名血小板计数升高，11名儿童中8名凝血酶原时间延长(). 15名儿童中有8名血清磷升高。一些儿童的血清甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平升高，而高密度脂蛋白胆固醇水平降低27(); 患者12正在接受阿托伐他汀治疗。患者2和4的胰岛素样生长因子I（IGF-I）水平低于正常范围，患者10和13（均接受生长激素治疗）的水平高于正常范围，未在患者3中检测，其余患者的水平正常（数据未显示）。黄体生成素水平为青春期前（0至1.6 U/L），但患者1的黄体生成激素水平为18 U/L。
表3
Hutchinson–Gilford Progeria综合征患儿的实验室测试结果。
| 变量* | 正常范围 | 研究小组 |
|---|
| | 平均值（范围） | 结果异常患者人数/总人数。 |
|---|
| 血小板计数-每毫米三 | 150,000–350,000 | 452,000±34,000 (265,000–714,000) | 14/15 |
| 凝血酶原时间-秒×10−3 | 10.6–14.7† | 13.0±0.2 (11.7–14.0) | 8/11 |
| 红细胞沉降率-mm/hr | 4–20 | 16±4 (4–40) | 3/12 |
| 二氧化碳-毫摩尔/升 | 20–28 | 21±1 (16–25) | 4/15 |
| 镁-mmol/l | 0.75–1.00 | 0.92±0.02 (0.76–1.12) | 2/15 |
| 磷-mg/dl | 2.7–5.5† | 5.5±0.2 (4.5–6.9) | 8/15 |
| 丙氨酸转氨酶-单位/升 | 6–45† | 29±7 (4.5–6.9) | 2/14 |
| γ-谷氨酰转移酶-U/l | 0–52† | 16±2 (5–37) | 2/15 |
| 淀粉酶-U/升 | 36–143 | 103±8 (43–200) | 2/14 |
| 肌酐-mg/dl | 0.2–1.0† | 0.3±0.0 (0.2–0.4) | 3/15 |
| 维生素E-mg/dl | 3–20† | 1.4±0.3 (0.7–4.7) | 2/12 |
| 胆固醇-mg/dl | | | |
| 总计 | <170 | 163±14 (118–308) | 4/14 |
| 低密度脂蛋白 | <110 | 112±12 (60–232) | 4/14 |
| 高密度脂蛋白 | >45 | 43±3 (30–73) | 10/14 |
| 甘油三酯-mg/dl | <110 | 108±20 (43–314) | 5/14 |
| 口服葡萄糖耐量试验 | | | |
| 葡萄糖-mg/dl | | | |
| 禁食的 | <100 | 85±3 (66–103) | 1/13 |
| 120分钟 | <140 | 121±11 (76–207) | 2/13 |
| 胰岛素-μU/ml | | | |
| 禁食的 | <12 | 14±5 (2–63) | 5/13 |
| 120分钟 | 4–160 | 136±63 (2–825) | 4/13 |
| 游离脂肪酸-mg/L | | | |
| 禁食的 | 70–564 | 299±40 (100–501) | 0/10 |
| 120分钟 | 3–85 | 91±23 (16–250) | 5/10 |
| CD3细胞-每毫米三 | 800–4500† | 2625±452 (782–5909) | 3/12 |
| CD4/CD3细胞-每毫米三‡ | 400–2000† | 1691±513 (395–3976) | 1/12 |
| CD8/CD3细胞-每毫米三‡ | 200–1600† | 928±156 (307–1866) | 5/12 |
| CD19细胞-每毫米三 | 100–600† | 863±187 (232–2589) | 2/12 |
| 自然杀伤细胞-每毫米三 | 70–1400† | 556±129 (46–1681) | 3/12 |
| 尿液渗透压-mOsm/kg | 300–900 | 698±84 (455–996) | 3/8 |
| FSI-μmol/kg/天 | 4–184 | 172±21 (79–294) | 5/11 |
除了两个最小的孩子外，所有人都进行了糖耐量测试。患者13的空腹血糖水平升高（103 mg/dl[5.7 mmol/L]），患者14符合糖尿病标准（2小时血糖测试，207 mg/dl[11.5 mmol/L]）。五名儿童空腹胰岛素值升高；葡萄糖负荷2小时后，平均胰岛素水平增加了10倍(). 游离脂肪酸水平在基线时正常，在2小时时随着胰岛素升高而适当降低。
8名患者中有3名患者的平均尿液渗透压略有增加，5名患者有轻度氨基酸尿(). 无糖尿、蛋白尿或钙尿；镁的平均（±SE）排泄分数为2.2±0.3%（正常值，<5%），磷的排泄分数为6.9±0.8%（正常数值，<20%）。平均尿肌酐排泄量为19毫克/千克/天，28表明24小时尿液收集完成。所有患者的平均（±SE）正常肌酐清除率为175±24 ml/min/1.73 m2车身表面面积。尿脱氧吡啶啉、吡啶啉和NTX末端肽在青春期前儿童的正常范围内。29尿有机酸正常，但患者6和8的代谢产物（如3-羟基异丁酸）中度增加的非特异性异常除外。
讨论
人类基因组中的新突变发生率约为每代1亿碱基对中的1个；胞嘧啶-鸟嘌呤（CG）到胸腺嘧啶-鸟氨酸（TG）的突变频繁发生。当1号染色体上的碱基对154375028至154375029从CG变为TG时，新序列类似于剪接供体，细胞的剪接体从LMNA公司mRNA。CAAX是基序半胱氨酸（C）、两种氨基酸（AA）和任何氨基酸（X）。与C-末端CAAX盒的半胱氨酸相连的法尼基将正常和突变的层粘连蛋白A（前体蛋白，在羧基末端附近缺乏50个氨基酸）连接到内核膜。10,30虽然正常的层粘连蛋白A是通过15个C末端氨基酸的酶解释放出来的，但缺乏裂解位点的前体蛋白仍然永久地固定在膜上，与其他蛋白质结合，导致细胞核起泡，破坏有丝分裂，31以及改变基因表达。这些异常并不是由于单倍体不足，因为完全缺乏层粘连蛋白A的小鼠具有正常的核形态特征和表型。8相反，前体蛋白以显性负向方式发挥作用，因为将突变等位基因转染到正常细胞会导致核泡。9
其结果是Hutchinson–Gilford早衰综合征，这是由180多个已知疾病引起的11种椎板病之一LMNA公司突变。我们对Hutchinson-Gilford早衰综合征的前瞻性研究证实了与该疾病相关的生长障碍、脱发、硬化性皮肤变化、骨骼生长异常、心血管和中枢神经系统并发症、牙列异常、偶尔轻度氨基酸尿和体脂减少。1–三,12,32我们还确认了血液学值、血清化学实验室值、肾小管和肾小球功能以及体液和细胞免疫功能的正常结果。新发现包括凝血酶原时间延长、血小板计数和血磷水平升高、远视、关节运动的特殊异常、特殊的低频传导性听力损失以及口腔运动异常，如舌运动范围缩小、唇无力和垂直咀嚼。此外，我们的Hutchinson–Gilford早衰综合征患者异常活跃，行动灵活；尽管血管顺应性降低，但在这些儿童中，6分钟步行测试的平均距离（约1000英尺[304.8m]）与高功能相关，尤其是考虑到他们的肌肉骨骼损伤。
Hutchinson–Gilford早衰综合征患者的生长明显异常。在我们研究的患者中，身高前体重开始偏离正常值()2岁至10岁之间的平均体重增加（每年0.65公斤）与Hutchinson–Gilford早衰综合征儿童的报告相似，这些儿童分别进行了回顾性研究（每年0.44公斤）和前瞻性研究（0.52公斤）。13
肌肉体积与体重成正比，每公斤体重肌酐的正常生成表明了这一点。尽管有放射学证据表明骨吸收，但实验室证据表明骨转换率正常。虽然我们计算的z评分表明骨质疏松或骨质减少，但与年龄匹配的对照组儿童相比，必须考虑哈钦森-吉尔福德早衰综合征儿童的身材矮小和骨骼小。33调整这些因素后，骨密度可能会高于本研究测定的骨密度。
排除了生长障碍的几种可能原因。营养不足不是原因，因为能量摄入足以促进生长，血清前白蛋白水平正常。生长激素分泌似乎充足，因为IGF-I水平正常。胰岛素抵抗最差为轻度；内源性胰岛素使血糖和血浆游离脂肪酸水平降低。
心血管并发症通常会导致Hutchinson–Gilford早衰综合征患者死亡。内侧平滑肌细胞丢失，继发性血管重塑适应不良，内膜增厚，弹性蛋白纤维断裂，细胞外基质沉积；主动脉和冠状动脉中形成的硬化斑块与狭窄有关。34,35
转基因小鼠模型概括了人类的血管病理特征，并有助于研究潜在的治疗方法。小鼠模型含有人类突变体G608GLMNA公司基因以及正常补体Lmna公司基因。它显示血管平滑肌细胞逐渐脱落，胶原和蛋白多糖沉积，中壁纤维化和增厚，内皮细胞层相对较少。36中间细胞丢失与血管扩张反应迟钝有关。
我们的临床发现还表明血管顺应性降低，收缩压和舒张压水平升高，动脉扩张率增加。两名儿童发生了外周血管疾病，踝肱指数降低，血管闭塞(). 内皮功能得到合理保护；肱动脉反应性正常。
Hutchinson–Gilford早衰综合征的一种可能治疗方法是抑制法尼西基转移酶活性，以防止早衰蛋白永久锚定在内核膜上。这种治疗使Hutchinson–Gilford早衰综合征成纤维细胞的核形态特征正常化30,37–39; 在转基因小鼠模型中，36它维持血管平滑肌细胞，减少血管壁中的蛋白聚糖沉积。40在Lmna公司HG公司/+小鼠敲除模型在一个等位基因上表达正常的层粘连蛋白A，在另一个基因上表达前体蛋白，突变的等位基因，使用法尼基转移酶抑制剂ABT100可以改善体重，增加脂肪组织和骨矿化，降低骨折率。41
这些有希望的结果导致了一项抑制哈金森-吉尔福德早衰综合征法尼基转移酶的开放性临床试验（ClinicalTrials.gov编号，NCT000425607）。这项以体重增加为结果变量的试验才刚刚开始。此类基于概念的试验需要详细了解疾病过程（出于安全考虑）和可靠的结果变量（出于疗效考虑）。血压和踝肱指数的测量()可以帮助评估血管功能，并可以跟踪血脂水平。长期的改善措施可能包括低频听力、骨密度、体脂和手腕和脚踝运动范围的正常化。
最近的分子证据表明LMNA公司偶尔被识别并被正常细胞中的剪接机器使用。事实上，老年人的成纤维细胞比年轻人的成细胞细胞含有更多的前体素，42前体蛋白增加的单个细胞表现出核泡和其他膜异常。31因此，Hutchinson–Gilford早衰综合征可以作为正常衰老过程的模型。
致谢
我们感谢患有早衰症的家庭和儿童参与本研究；Progeria研究基金会（马萨诸塞州皮博迪），在患者父母的授权下提供基因检测和临床图表；弗拉基米尔·巴卡洛夫博士和卡罗琳·邦迪博士协助压平眼压计；以及Inez Ernst、Gloria Zalos、Kevin Smith、Annette Stine、Brad Tinloy、Allen Wyrick、Daryl Leja和Drs.Robert Kleta、Fabio Candotti、David Adams、Thomas Shawker、Zhengsheng Yao和Catherine Gordon，感谢他们卓越的技术专长和建议。
由美国国家人类基因组研究所、美国国家心脏、肺和血液研究所、英国国家耳聋和其他沟通障碍研究所、法国国家眼科研究所、加拿大国家癌症研究所、德国国家牙科和颅面研究所的院内研究计划提供支持，国家儿童健康与人类发展研究所，以及NIH临床中心，所有NIH。
工具书类
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