生物精神病学。作者手稿；PMC 2011年11月15日发布。
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美国国立卫生研究院：美国国家卫生研究院200580
慢性注射干扰素-α扰乱丙型肝炎患者的睡眠连续性和深度：与疲劳、运动减慢和夜间皮质醇增加相关
医学博士。，1 医学博士、博士。，2 、M.S.W.、。，1 ，博士。，1 、注册号、。，1 医学博士。，三和医学博士。1
查尔斯·莱森
1美国佐治亚州亚特兰大埃默里大学医学院精神病学和行为科学系，邮编30322
大卫·B·赖
2美国佐治亚州亚特兰大市埃默里大学医学院神经病学系，邮编：30322
鲍比·J·伍尔文
1美国佐治亚州亚特兰大埃默里大学医学院精神病学和行为科学系，邮编30322
杰拉尔德·沃格特
1美国佐治亚州亚特兰大埃默里大学医学院精神病学和行为科学系，邮编30322
布雷恩·鲍蒂斯塔
1美国佐治亚州亚特兰大埃默里大学医学院精神病学和行为科学系，邮编30322
詹姆斯·R·斯皮维
三美国佐治亚州亚特兰大埃默里大学医学院消化疾病科医学系，邮编：30322
安德鲁·米勒
1美国佐治亚州亚特兰大埃默里大学医学院精神病学和行为科学系30322
1美国佐治亚州亚特兰大埃默里大学医学院精神病学和行为科学系，邮编30322
2美国佐治亚州亚特兰大市埃默里大学医学院神经病学系，邮编：30322
三美国佐治亚州亚特兰大埃默里大学医学院消化疾病科医学系，邮编：30322
通讯作者：Andrew H.Miller，医学博士。；埃默里大学医学院精神病学和行为科学系，地址：佐治亚州亚特兰大市克利夫顿路1365C号五楼，邮编：30322；电话：（404）727-8260，传真：（4040）778-5550；ude.yrome@20千兆 - 补充资料
1
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摘要
背景
长期接触先天免疫系统细胞因子对人类睡眠的影响以及细胞因子诱导的睡眠改变与行为、运动表现和皮质醇分泌的关系尚不清楚。
方法
31名没有先前存在睡眠障碍的丙型肝炎患者在基线检查时和使用先天性免疫细胞因子干扰素（IFN）-α治疗约12周后接受了夜间多导睡眠描记、日间多睡眠潜伏期测试、行为评估、神经心理测试和系列血液采样（n=19）或不治疗（n=12）。使用多维疲劳量表和Epworth嗜睡量表评估疲劳和嗜睡。
结果
干扰素-α给药导致睡眠开始后醒来次数显著增加，3/4期睡眠和睡眠效率显著降低。在IFN-α治疗期间，REM潜伏期和第2阶段睡眠显著增加。3/4期睡眠减少和REM潜伏期增加与疲劳增加有关，而睡眠效率降低与运动速度降低有关。睡眠开始后醒来次数增加与夜间血浆皮质醇增加有关。尽管IFN-α诱导的疲劳增加，但白天的嗜睡并没有增加。事实上，经干扰素α治疗的患者在白天小睡时入睡的倾向降低。
结论
长期接触先天免疫细胞因子会降低睡眠的连续性和深度，并导致失眠和过度觉醒的睡眠模式。这些数据表明，先天免疫细胞因子可能在慢性炎症相关疾病（包括医疗和/或精神疾病和失眠）之间提供了一种机制联系，而失眠又与疲劳、运动减慢和皮质醇改变有关。
关键词：睡眠、失眠、过度觉醒、多导睡眠描记术、疲劳、抑郁、干扰素-α、丙型肝炎、神经心理学、皮质醇、细胞因子
介绍
先天免疫系统的细胞因子，包括干扰素（IFN）-α、白细胞介素（IL）-1、IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）-α，是重要的炎症介质，长期以来已知会诱发抑郁症状，包括睡眠改变(1–11). 例如，对啮齿类动物的研究表明，急性给予先天免疫细胞因子或细胞因子诱导剂，如脂多糖（LPS），可抑制快速眼动（REM）睡眠，同时增加非快速眼动睡眠，尤其是3/4期睡眠，也称为慢波睡眠（SWS）(三,4,6,12)然而，在高剂量下，固有免疫细胞因子可以扰乱啮齿动物的非快速眼动睡眠并降低SWS(三). 在人类中，先天性免疫细胞因子的急性作用更为复杂，并且像在啮齿动物中一样，似乎具有剂量依赖性。例如，低剂量IL-6在前半夜抑制非REM睡眠，而在后半夜增加非REM睡（和SWS）(7,8). 此外，低剂量LPS会增加非REM睡眠，而高剂量LPS则会抑制非REM睡(13). 与急性细胞因子给药对实验动物的影响一致，据可靠报道，急性给药LPS或人类先天免疫细胞因子可抑制REM睡眠(7,9–11).
虽然早期人们对精神障碍中睡眠异常的关注主要集中在REM睡眠（观察到REM潜伏期缩短可能是严重抑郁症的生物标志）(14–16)，随后的研究表明，抑郁症患者可能更可靠地表现出非快速眼动睡眠的中断，尤其是睡眠开始/持续性的损害（即睡眠开始的潜伏期、睡眠开始后醒来和睡眠效率）以及SWS的降低(17–19). 这种睡眠中断的一般模式在多种医学疾病中也非常普遍，包括癌症、心血管疾病、自身免疫性和炎症性疾病。事实上，这些疾病都与各种睡眠中断和继发性失眠有关，包括睡眠效率降低和睡眠开始后醒来增加(20–23). 鉴于这些疾病和抑郁症与先天性免疫反应慢性激活的证据有关，这些数据表明先天性免疫细胞因子可能是这些疾病睡眠改变的中介。然而，关于长期暴露于先天免疫细胞因子对睡眠的影响的数据有限，据我们所知，没有任何研究在这方面使用多导睡眠图（PSG）。此外，虽然许多动物文献和少数人类研究报告了短期细胞因子暴露的影响(三–11)，这些发现可能对与慢性炎症相关的睡眠变化提供了有限的见解，正如在慢性医学和/或精神疾病中所预期的那样(24).
接受先天免疫细胞因子IFN-α长期治疗的患者提供了一个独特的机会来解决慢性炎症如何以及在多大程度上影响人类睡眠(25). 虽然IFN-α是丙型肝炎病毒（HCV）感染和癌症的有效治疗方法，但在高比例的患者中，IFN-α会导致显著的行为改变，包括抑郁、疲劳和睡眠障碍(26–29). 与诱导行为改变的其他炎症刺激（如LPS）一样，IFN-α也激活其他先天性免疫细胞因子，包括TNF-α、IL-1、IL-6及其可溶性受体(25,30–33)已证明与行为障碍的发展相关，包括干扰素-α治疗期间的睡眠变化(25,31,33). 例如，在接受丙型肝炎病毒干扰素-α治疗的患者中，炎症、睡眠和情绪障碍之间存在单向关系，血浆IL-6预测睡眠不良，而睡眠不良则预测抑郁的发生(25). 此外，IFN-α已被证明能引起神经认知改变（运动减慢），皮质醇昼夜斜率变平，夜间皮质醇升高(31,34). 这些神经认知和神经内分泌变化是实验性睡眠中断后观察到的典型变化(35–38).
为了确定长期接触先天性免疫细胞因子对人类睡眠结构的影响，对接受IFN-α+利巴韦林治疗HCV的患者进行了一项纵向病例对照设计，使用夜间PSG和日间多个睡眠潜伏期测试（MSLT）。此外，还研究了细胞因子诱导的睡眠参数变化与行为症状、神经认知功能和昼夜神经内分泌活动变化之间的关系，这些变化已知会受到睡眠中断的影响。最后，探讨了干扰素-α和其他先天免疫细胞因子与睡眠变化之间的关系。
方法和材料
学科
31名HCV阳性受试者（17名男性，14名女性）通过血清抗-HCV抗体或逆转录-PCR检测HCV-RNA。为了确保HCV患者的医疗稳定，而无需紧急接受IFN-α治疗或精神治疗，排除标准包括失代偿性肝病；非丙型肝炎病毒引起的肝病；不稳定的心血管、内分泌、血液、肾脏或神经疾病（通过体检和实验室测试确定）<24人参加简易精神状态测试(39); 在进入研究的六个月内，有精神分裂症或双相情感障碍的病史和/或严重抑郁症或药物滥用/依赖的诊断[由精神障碍诊断和统计手册第四版（SCID）结构化临床访谈确定](40). 根据呼吸暂停低通气指数>15（即每小时睡眠>15次睡眠呼吸暂停低呼吸）或周期性腿部运动指数>25（即每一小时睡眠>25次腿部运动，每小时有无觉醒）确定的先前存在睡眠障碍的受试者也被排除在外。在进入研究之前和整个研究期间，受试者必须停用所有抗抑郁药、抗精神病药和情绪稳定剂至少4周（氟西汀为8周）。受试者还需要在基线检查前2周和12周睡眠评估前48小时停止服用其他已知影响睡眠的药物，包括麻醉剂、苯二氮卓类和非苯二氮唑类镇静剂/催眠药。在本研究的31名受试者中，25人（15名IFN-α治疗者，10名对照者）参与了IFN-α对神经内分泌功能影响的研究，24人（15例IFN-α处理者，9名对照者(31,34).
研究设计和多导睡眠图评估
采用前瞻性、纵向、病例对照设计，检查丙型肝炎患者在接受IFN-α+利巴韦林治疗（治疗组）或不接受治疗（对照组）前（第1次就诊）和治疗后约12周（第2次就诊）的睡眠情况。所有经IFN-α处理的受试者均接受聚乙二醇化IFN-α-2b（Pegintron®新泽西州肯尼尔沃思先灵葆雅）或聚乙二醇化干扰素α-2a（PEGASYS®瑞士巴塞尔罗氏）每周皮下注射一次。治疗组与对照组的参与情况以及IFN-α的类型由患者及其医生决定，不受研究方案的控制。由于在这一稳定的HCV患者群体中缺乏IFN-α治疗的紧迫性，有关启动IFN-α的决定在很大程度上取决于安排的便利性。如果患者在研究期间符合IFN-α诱导的重度抑郁症的标准，则该患者立即接受研究评估，并转诊接受精神病治疗。
所有研究程序均在埃默里普通临床研究中心（GCRC）进行。为了适应GCRC环境并筛查睡眠障碍，受试者在研究开始前一周在GCRC接受了一晚PSG检查。在研究访视1和2中，受试者接受了两个晚上的PSG（参见补充1补充材料详细信息）。对于统计分析，每次就诊期间这两个晚上的PSG结果均为平均值。每天晚上10点熄灯，每天早上7点15分叫醒受试者。在GCRC住院的第二整天，在上午10点、中午12点、下午2点和下午4点对一组受试者（IFN-α：n=17；对照组：n=10）进行MSLT（见补充1补充材料详细信息）(41). MSLT结果，包括睡眠开始的潜伏期和累积睡眠时间，在一天中取平均值进行统计分析。
在每次GCRC入院期间，从上午9点至晚上9点每小时将血液从留置导管中抽出至EDTA涂层管中，以评估血浆皮质醇、TNF-α及其可溶性受体、可溶性TNF-受体2（sTNFR2）。采样后，立即将血液在4°C下以1000Xg离心10分钟。去除血浆并在−80°C下冷冻，直到检测。对于经IFN-α治疗的受试者，计划在最后一次注射IFN-α后4-5天进行第二次访视。在两次就诊的下午4点评估血浆干扰素-α，以确保治疗依从性并与睡眠测量相关联。每次就诊都会进行尿液药物筛查，以排除药物滥用。
受试者提供书面知情同意书，并接受研究程序先验的埃默里大学机构审查委员会批准。
行为和神经心理评估
由受过训练的临床医生使用SCID的情绪障碍模块和蒙哥马利·阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS）评估抑郁症(40,42)（请参见补充1补充材料). 由于干扰素-α对行为的深刻影响，临床研究者对治疗分配进行统一盲视被认为是不可行的。为了评估疲劳的严重程度，受试者完成了自我报告的20项多维疲劳量表（MFI）(43). MFI得分越高，表示疲劳症状越严重（参见补充1补充材料). 使用Epworth嗜睡量表（ESS）评估白天嗜睡的主观感觉(44). ESS是一个24分量表，根据入睡的可能性，有8种不同的情况，评分为0-3。分数越高，白天的嗜睡程度越高。
如前所述，在每次访视时，使用触摸屏电脑和剑桥神经心理测试自动电池（CANTAB）的反应时间任务测量受试者子集（N=25）的运动速度（选择运动时间）(34,45)
血浆皮质醇和免疫变量的评估
分别用放射免疫法和酶联免疫吸附法测定皮质醇和细胞因子IFN-α、TNF-α和sTNFR2。根据制造商先前描述的规范，分两次进行分析（参见补充1补充材料)(31). 研究人员在不了解研究参与者临床状况的情况下对生物样本进行分析。
统计分析
使用连续测量的t检验和分类变量的Fischer精确检验评估各组在基线检查（第1次就诊）时的差异。为了评估干扰素-α/利巴韦林对睡眠和行为变量的影响，进行了重复测量协方差分析（ANCOVA）。在小组或访问或X组访问交互的显著主要影响的情况下，使用Fisher最小显著性差异检验对特定平均值进行事后比较。如有指示，计算相关系数以评估PSG测量值变化之间的相关性。所有统计分析均包括以下协变量：年龄、性别、种族、体重指数（BMI）、药物滥用史和抑郁史（均单独编码为有无）。这些因素中的每一个都会导致睡眠障碍和/或抑郁(46–52).
如前所述，皮质醇斜率是通过对数转换皮质醇值并使用昼夜循环中获得的所有皮质醇浓度回归的β值来计算的(31). 较大的β值（即接近于零的值）反映了更平坦的斜率。晚间（pm）皮质醇被计算为最后三次抽血（即晚上7点至9点）中的最低值。
为了确定相关PSG变量的变化与行为、神经认知、神经内分泌和免疫结果的变化之间的关系，采用了线性回归模型。采用自动逐步消除和正向消除策略来识别预测值最一致的自变量。显著性检验为双尾检验，α水平为0.05。
结果
样品特征
IFN-α/利巴韦林治疗的受试者和对照组的年龄、种族、性别、BMI和药物滥用史相似(). 值得注意的是，干扰素-α/利巴韦林治疗的受试者的抑郁症史有增加的趋势。一名接受干扰素-α治疗的非洲裔美国女性在4周时符合重度抑郁症的症状标准，并立即接受了研究评估。所有其他患者在服用IFN-α12周后进行研究。干扰素-α组的三名患者由其治疗医生开具睡眠药物（2名患者根据需要每周服用3次低剂量非苯二氮卓类镇静/催眠药，1名患者每天服用1mg劳拉西泮）。这些睡眠辅助设备在第12周PSG前48小时停止使用。
表1
| 特性 | 干扰素α（n=19） | 对照组（n=12） | p值 |
|---|
| 年龄（平均值，SD） | 48.6 (5.8) | 47.0 (7.3) | 0.53 |
| 性别（n，%） |
| 男性 | 12 (63.2) | 5 (41.7) | |
| 雌性 | 7 (36.8) | 7 (58.3) | |
| 种族（n，%） |
| 高加索人 | 8 (42.1) | 5 (41.7) | |
| 非裔美国人 | 9 (47.4) | 6 (50.0) | |
| 其他 | 2 (10.5) | 1 (8.3) | |
| 体重指数 | 30.0 (4.1) | 28.3 (5.1) | 0.32 |
| 过去MD（n，%） | 6 (31.6) | 0 (0) | 0.06† |
| 过去药物滥用（n，%） | 12 (63.1) | 7 (58.3) | 1† |
睡眠测量
如显著的小组访问互动所示，许多睡眠参数包括睡眠开始后醒来（F[1,23]=7.04，p=0.014）、睡眠效率（F[1.23]=6.83，p=0.011）、第二阶段睡眠（F[1,1.23]=4.48，p=0.045）、第3/4阶段睡眠（F1[1,23]=8.58，p=0.008）和REM潜伏期（F[1，23]=4.69，p=0.04）根据群体的不同，在访问期间发生了不同的变化(). 根据事后测试，与对照组相比，经干扰素-α/利巴韦林治疗的受试者在睡眠开始后醒来、第2阶段睡眠和REM潜伏期显著增加（均p<0.05）。此外，与对照组相比，经干扰素α治疗的受试者的睡眠效率和3/4期睡眠显著降低（均p<0.05）。在MSLT中，组对平均睡眠潜伏期也有显著的主要影响（F[1,20]=4.70，p=0.042），在第2次就诊时，IFN-α治疗的受试者表现出比对照组更长的平均睡眠潜伏时间（p<0.05）(). 尽管在睡眠开始后，IFN-α诱导的觉醒显著增加，但各组之间的自发觉醒没有发现差异。
表2
IFN-α治疗组和对照组受试者的平均（±SD）睡眠参数
| 干扰素α（n=19）
| 对照组（n=12）
|
|---|
| 第1次就诊 | 第2次就诊 | 三角洲 | 第1次就诊 | 第2次就诊 | 三角洲 |
|---|
| 睡眠时间（分钟） | 488.9 (73.8) | 505.3 (53.7) | 16.4 (56.3)* | 511.7 (44.6) | 470.7 (58.5) | −41.0 (77.1) |
| 总睡眠时间（分钟） | 376.3 (61.1) | 345.1 (73.6) | −31.2 (72.7) | 387.5 (40.8) | 382.1 (46.3) | −5.5 (52.8) |
| WASO（最小值）† | 112.6 (62.6) | 160.2 (62.0)* | 47.6 (76.8)* | 124.2 (66.6) | 88.6 (35.8) | −35.6（80.1） |
| 自发唤醒 | 90.2（42.6） | 94.9（53.4） | 4.7 (47.6) | 87.0 (31.0) | 92.7 (39.4) | 5.7 (21.8) |
| 总睡眠效率† | 77.6 (11.4) | 68.0 (12.8)* | −9.6 (14.4)* | 76.3 (11.6) | 81.5 (6.2) | 5.2 (13.6) |
| 睡眠阶段 |
| 第1阶段（分钟） | 23.8 (8.2) | 31.5 (14.1) | 7.7 (13.8) | 29.2 (11.8) | 29.6 (13.3) | 0.4 (12.7) |
| 第二阶段（分钟）† | 203.9 (40.0) | 283.2 (51.8) | 79.3 (46.1)* | 215.9 (51.7) | 258.8 (41.7) | 42.8 (39.0) |
| 第3/4阶段（分钟）† | 62.1 (32.3) | 41.6 (26.2)* | −20.5 (24.9)* | 63.8 (32.9) | 61.9 (24.6) | −1.9 (15.2) |
| REM（分钟） | 86.1（20.8） | 77.2 (26.1) | −8.9（28.0） | 78.9（16.5） | 80.8 (26.8) | 2.0 (29.4) |
| REM延迟（分钟）† | 81.3 (26.3) | 115.8 (67.8)* | 34.5 (64.4)* | 95.2 (41.1) | 81.5 (28.5) | −13.8 (46.0) |
表3
IFN-α治疗组和对照组受试者的平均睡眠潜伏期测试参数（±SD）
| 干扰素α（n=17）
| 对照组（n=10）
|
|---|
| 第1次就诊 | 第2次就诊 | 三角洲 | 第1次就诊 | 第2次就诊 | 三角洲 |
|---|
| 平均睡眠延迟† | 8.9 (4.2) | 11.8 (5.2)* | 3.0 (4.3) | 7.9 (4.6) | 7.7 (3.8) | −0.2 (5.5) |
| 累计睡眠时间 | 13.1 (3.0) | 11.2 (3.6) | −1.9 (4.4) | 14.9（4.0） | 13.5 (4.5) | −1.4（3.6） |
当从分析中删除IFN-α治疗的抑郁症患者（n=6）时，各组间的δ睡眠参数也存在类似差异。此外，干扰素-α治疗的有抑郁史和无抑郁史的患者夜间睡眠参数差异无显著性。最后，当在第2次就诊（n=3）前接受镇静/催眠药物治疗的IFN-α治疗患者从分析中删除时，也得到了类似的结果。
值得注意的是，根据干扰素-α/利巴韦林治疗的不同，睡眠变量之间存在一些显著相关性，包括δ（访视2-访视1）3/4期睡眠和δ睡眠效率之间的显著相关性（r=0.40，df=23，p=0.045）；增量阶段3/4睡眠和增量REM潜伏期（r=-0.44，df=23，p=0.029）；睡眠效率和睡眠开始后醒来时间的差值（r=-0.64，df=23，p=0.001）附录1表S1).
行为测量
与对照组相比，经IFN-α/利巴韦林治疗的患者在治疗期间表现出这些症状的显著增加，抑郁和疲劳的逐组交互作用显著（F[1,23]=10.81，p=0.003，F[1,22]=18.33，p<0.001）(). 有趣的是，日间嗜睡（ESS）没有任何主要影响或交互作用，两组患者的日间嗜睡症没有变化。
表4
IFN-α治疗组和对照组受试者的平均（±SD）行为参数
| 干扰素α（n=19）
| 对照组（n=12）
|
|---|
| 第1次就诊 | 第2次就诊 | 三角洲 | 第1次就诊 | 第2次就诊 | 三角洲 |
|---|
| 嗜睡（ESS） | 6.1 (3.2) | 6.6 (3.7) | 0.4 (3.5) | 9.7 (5.7) | 8.0 (5.5) | −1.7 (1.4) |
| 疲劳（MFI）† | 38.3 (10.1) | 61.6 (19.5)* | 23.3 (18.4)* | 37.6 (13.1) | 34.5 (13.2) | −3.1 (6.1) |
| 抑郁症（MADRS）† | 3.7 (5.4) | 12.7（9.9）* | 9.0 (10.3)* | 2.1（3.0） | 2.2（2.8） | 0.2 (2.1) |
睡眠参数与行为改变、运动减慢和皮质醇的关系
先前的研究表明，IFN-alpha导致CANTAB反应时间任务中选择动作时间的减慢，而这又与疲劳相关(34); 在当前示例中复制的查找（请参见附录1表S3). 此外，IFN-α已被证明与pm皮质醇显著增加和皮质醇曲线变平有关(31); 这两种效应也在这些受试者中复制（数据未显示）。在第1次就诊和第2次就诊期间，各组之间表现出显著差异的睡眠参数被纳入线性回归模型，以确定它们与IFN-α诱导的行为改变、运动减慢和皮质醇分泌改变之间的关系。夜间睡眠参数的变化被输入为自变量，δ抑郁和疲劳、δ选择运动时间、δ皮质醇斜率和δpm皮质醇被输入为独立分析的因变量。年龄、种族、性别、BMI、药物滥用史和抑郁史也作为协变量纳入模型。采用逐步和正向消去法确定变量，这些变量是指示依赖性测量的显著预测因子。在所有分析中，这些自动消除策略产生了类似的结果。
δ3/4级睡眠和δREM潜伏期都是疲劳变化的显著预测因素，共同占34.1%的方差（R2)增量MFI得分（F[1,30]=7.25，p=0.003）。更具体地说，3/4期睡眠减少和REM潜伏期增加与疲劳增加有关（分别为β=−0.36，t=−2.19，df=2,30，p=0.037和β=0.60，t=2.21，df=2.30，p=0.305）。Delta睡眠效率是选择运动时间变化的显著预测因子（F[1,24]=5.06，p=0.034），睡眠效率的降低与选择运动时间的增加有关（beta=-0.42，t=-2.25，df=1,24，p=0.044）(). 关于昼间皮质醇分泌，δREM潜伏期是皮质醇斜率变化的一个显著预测因子（F[1,29]=6.14，p=0.020），REM潜伏期的增加与皮质醇坡度的增加（变平）有关（β=0.42，t=−2.48，df=1,29，p=0.020）。最后，醒来后的睡眠时间差是pm皮质醇变化的一个显著预测因子（F[1,29]=5.6，p=0.025），睡眠开始后醒来时间的增加与夜间皮质醇的增加相关（β=0.41，t=2.37，df=1,29，p=0.02）().
睡眠效率变化与运动速度变化的相关性IFN-α治疗组和对照组患者在第1次就诊和第2次就诊期间睡眠效率降低（%）与运动速度降低显著相关，运动时间增加反映了运动速度降低（以毫秒为单位）剑桥神经心理测试自动成套测验反应时间任务的选择动作部分（r=-0.42，N=25，p=0.034）。
睡眠开始后醒来变化与夜间皮质醇浓度变化的相关性在第1次就诊和第2次就诊中，经干扰素-α治疗的患者和对照组患者睡眠开始后醒来时间（WASO）的增加（以分钟为单位）与夜间血浆皮质醇浓度的增加显著相关（r=0.41，N=30，p=0.025）
关于日间睡眠评估（MSLT），没有发现睡眠潜伏期增量与任何行为、神经认知或神经内分泌变量之间存在显著关联。此外，没有任何睡眠指标与抑郁症评分的变化有关。最后，delta睡眠变量（以及从主成分分析中得出的复合睡眠因子）与注意到的行为、神经认知和神经内分泌指标之间的双变量相关性的综合列表见表S2（见附录1）。
睡眠参数与免疫介质的关系
已发现IFN-α、TNF-α和sTNFR2与IFN-α诱导的抑郁和/或疲劳的发展相关(31). 在当前样本中，这些相关性与IFN-α和sTNFR2也很明显（参见附录1表S3). 为了确定这些细胞因子的变化与干扰素-α改变的睡眠变量之间的关系，进行线性回归分析，将δ-干扰素-alpha、δ-肿瘤坏死因子-alpha和δ-sTNFR2作为自变量，睡眠变量作为因变量进行单独分析。对年龄、种族、性别、BMI、药物滥用史和抑郁史进行对照分析。研究发现，增量IFN-alpha可显著预测增量2期睡眠的变化（F[1,24]=10.6，p=0.003），IFN-alpha的增加与增量2期睡的增加相关（β=0.56，t=3.26，df=1,24，p=0.03）。当从模型中去除IFN-alpha时，sTNFR2也观察到了类似的关系（F[1,29]=5.2，p=0.031；beta=0.40，t=2.28，df=1,29，p=0.03），这表明sTNFR1对第2阶段睡眠的诱导作用可能与IFN-alpha的诱导作用共线。未发现细胞因子与睡眠参数之间的其他关系（另请参阅附录1表S2).
讨论
长期服用干扰素-α的受试者在睡眠开始后醒来次数增加，睡眠效率降低，3/4期睡眠减少。这些非快速眼动睡眠障碍在严重抑郁症和许多医学疾病中常见，并且与实验动物和急性暴露于高剂量细胞因子和细胞因子诱导剂的人类中出现的睡眠障碍相一致(三,7,8,13,53–55). 通过首次提供细胞因子暴露干扰人类非快速眼动睡眠的纵向证据，这些数据表明，炎症信号通路的失调可能是睡眠障碍发展的重要病理生理机制，包括在医学和精神疾病中发现的失眠症。此外，最近的研究表明，天然免疫细胞因子（即TNF-α）的药理拮抗可以逆转类风湿关节炎和酒精中毒患者的类似睡眠障碍(56,57).
干扰素-α治疗增加了REM潜伏期，在人类急性使用细胞因子后也观察到这种影响(7,9–11)，包括IFN-α(10)但这种效应与REM潜伏期的缩短相反，REM潜伏期是抑郁症的标志(58,59). 尽管对于慢性先天免疫系统激活源已知的抑郁症患者（即所有患有严重抑郁症的患者）的REM睡眠模式知之甚少，但这些发现提出了一种有趣的可能性，即细胞因子诱导的行为障碍可能具有独特的REM表型。
在目前的研究中，REM和非REM睡眠障碍独立预测了行为症状和生理变化的发展，这些症状和生理改变在抑郁症和内科疾病中都很常见，包括疲劳、精神运动减慢和皮质醇昼夜节律紊乱。疲劳和皮质醇昼夜节律正常下降的丧失反复与炎症标记物增加相关(31,37,60–68). 精神运动减慢在抑郁症和内科疾病中也非常普遍，并且与先天免疫细胞因子的中枢神经系统效应有关(34,69). 目前的研究提出了一种可能性，即细胞因子诱导的睡眠障碍可能会导致先天性免疫细胞因子对这些行为和生理异常的发展产生影响，这些异常在疾病和抑郁症中普遍存在，并且与先天免疫细胞因子有关。大量研究表明，无论是自然主义的（即失眠）还是实验性的诱发性疲劳，失眠都会加剧疲劳并阻碍心理运动表现。研究表明，实验性睡眠不足也会增加pm皮质醇浓度(36)所有这些都为睡眠变化可能代表细胞因子影响行为和生理功能的途径的假设提供了额外的支持。
虽然急性感染和某些类型的抑郁症可能与嗜睡有关，但慢性细胞因子暴露于IFN-α会导致睡眠改变，这与失眠更为一致。尽管疲劳显著增加——失眠的主要症状(70,71)-IFN-α给药并没有增加白天嗜睡的主观报告，这表明，在慢性炎症的背景下，这两种结构（疲劳和嗜睡）是不相关的。值得注意的是，在原发性失眠症中观察到疲劳和嗜睡之间存在类似的分离(72)这是一种反复出现的与白天睡眠潜伏期延长（在IFN-α治疗的受试者中观察到）以及炎症标记物增加相关的疾病(73–78).
比如原发性失眠症(79,80)目前的研究结果表明，长期接触细胞因子可能会导致生理性过度觉醒状态，从而影响睡眠的连续性和深度，并阻碍恢复性SWS的实现，从而损害睡眠质量。对这一现象的适应性进化观点表明，过度兴奋可能是一种潜在的有益权衡，因为“困倦”、受感染或受伤的动物可能面临捕食增加的危险。
研究设计的几个优点和缺点值得考虑。优势包括对睡眠障碍患者进行预筛选，并在缺乏已知影响睡眠的药物的情况下长期暴露于标准剂量的先天免疫细胞因子，使用客观的睡眠结构测量（PSG）。使用不接受IFN-α，但参与所有研究程序的对照组也是一个优势，特别是考虑到该组的几个睡眠参数得到了改善，包括睡眠开始后的觉醒和睡眠效率，这可能是对GCRC环境的持续适应的次要因素。就弱点而言，只使用了IFN-α，因此，使用其他细胞因子可能会产生不同的效果。然而，应该注意的是，IFN-α诱导多种其他细胞因子（包括TNF-α、IL-1和IL-6），并且TNF-α和IL-6已被证明与IFN-α治疗期间的睡眠变化有关(25,81). 此外，如上所述，IFN-α诱导的睡眠变化与向实验动物和人类施用高剂量先天免疫细胞因子或细胞因子诱导剂后报告的睡眠变化一致，也与关于内科疾病患者和抑郁症患者睡眠障碍的临床文献一致，他们的外周血中多种先天免疫细胞因子浓度增加(82). 还应注意的是，受试者并没有随机分为治疗组或对照组，因此可能会导致分组中的偏见。尽管如此，所有受试者都必须经过肝病学家的检查并获准接受IFN-α治疗，从而确保所有受试人均能平等获得适当的丙型肝炎医疗护理。各组之间基线睡眠参数的相似性表明组间等效性。然而，偶然的是，与0名对照组相比，IFN-α治疗组中有6名患者有严重抑郁史，这可能混淆了报告的组间差异。然而，当对不包括有抑郁史的患者的组进行比较时，得到了类似的结果，并且在有抑郁史和无抑郁史的IFN-α治疗患者之间，夜间睡眠δ参数没有发现显著差异。三名患者在12周睡眠研究前48小时内，服用了prn（n=2）或站立（n=1）镇静剂/催眠药，从而可能导致因停药导致的睡眠改变。然而，当对排除使用镇静/催眠药的患者的各组进行比较时，发现了类似的结果。最后，我们选择在12周时对患者进行研究，因为在IFN-alpha治疗期间，此时行为改变已趋于稳定(83). 然而，这个较晚的时间点并不能反映干扰素-α治疗早期的睡眠困难，而干扰素治疗可以预测抑郁症的后期发展(25).
总之，本研究的结果支持这样一种观点，即慢性医学或精神疾病和/或慢性应激导致的慢性细胞因子暴露可能是这些疾病与失眠相关的一种相关的因果机制。此外，已有研究表明，睡眠剥夺可以激活先天免疫细胞因子及其信号通路(84)这些数据表明，睡眠和炎症之间可能存在前馈级联，慢性炎症会损害睡眠，进而导致炎症加剧。针对炎症级联反应中特定靶点的治疗，包括细胞因子本身（例如TNF拮抗剂）及其信号通路（例如NF-kB抑制剂），可能与逆转这种潜在的恶性循环特别相关。
致谢
本研究得到了国家卫生研究院对CLR（K23 MH064619，R01 MH070553）和AHM（K05 MH069124，R01 HL073921，T32 MH020018）以及疾病控制和预防中心的资助。此外，该研究得到了临床和转化科学奖项目的PHS拨款UL1 RR025008和国家研究资源中心国立卫生研究院普通临床研究中心项目的PHS-拨款M01 RR0039的支持。作者感谢Joseph“Max”Beck（已故）在多导睡眠图评分方面的帮助。
脚注
财务披露
查尔斯·莱森曾担任礼来和惠氏的发言人，礼来和惠氏的顾问或顾问委员会成员，并拥有ConsemplativeHealth的股权；大卫·B·赖曾担任先灵葆雅公司的顾问；安德鲁·米勒曾担任先灵葆雅（Schering-Plough）、阿斯利康（AstraZeneca）、杨森（Janssen）和Centocor的顾问，并获得了Centocor、葛兰素史克（GlaxoSmithKline）和先灵葆格（Schering-Plough）的研究资助；Bobbi J Woolwine、Gerald Vogt、Breanne M.Bautista和James R.Spivey未报告生物医学财务利益或潜在利益冲突。
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