甲状腺癌磷脂酰肌醇-3激酶/Akt通路的遗传改变

摘要

介绍

A类在许多其他人类癌症中，基因改变是甲状腺癌发生和发病的驱动力，尤其是那些发生在主要信号通路关键参与者基因编码中的基因。滤泡上皮细胞衍生甲状腺癌占所有甲状腺恶性肿瘤的95%以上，在组织学上可分为乳头状甲状腺癌（PTC）、滤泡性甲状腺癌（FTC）和间变性甲状腺癌（ATC）。PTC可进一步分为几个亚型：常规变型PTC（CPTC）、滤泡变型PTT（FVPTC）、高细胞PTC（TCPTC）和其他一些罕见类型。此外，分化不良的甲状腺癌（PDTC）在DTC（包括PTC和FTC）和ATC之间具有预后风险。这些不同类型的甲状腺癌的遗传背景不同，因此某些分子信号通路优先发生改变。这种基因改变的一个突出例子是致癌BRAF公司Ras→Raf→MEK→ERK/MAP激酶途径（MAPK途径）的突变，在PTC，尤其是CPTC和TCPTC，以及一些ATC中优先且常见(1,2). 甲状腺肿瘤发生中MAPK途径的其他经典致癌基因改变包括RET/PTC公司和Ras公司突变(3–6). 近年来，磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/Akt通路在甲状腺肿瘤发生中的重要性也得到了广泛的认识(7). 最近的研究特别探讨了PI3K/Akt途径的这种作用的遗传背景。因此，近年来在该途径中发现了许多重要的基因改变，为深入了解甲状腺肿瘤发生的分子机制以及开发基于基因的甲状腺癌治疗新策略奠定了基础。

PI3K/Akt通路的信号

众所周知，PI3K/Akt信号通路在调节各种细胞和分子功能（包括葡萄糖摄取、细胞生长和增殖、细胞运动和存活）方面发挥着基础作用。在过去的15年里，该信号通路在人类肿瘤发生中的作用及其作为人类癌症治疗靶点的价值已被广泛研究(8–11). PI3K有几种类型，其中I类最具特征，在人类肿瘤发生中最为重要。它由一个调节亚单位（通常为p85单位）的异二聚体和一个p110催化亚单位组成。在p110亚基中，α型（PIK3CA）和β型（PIK 3CB）在不同组织中广泛表达，在人类癌症中发挥着特别重要的作用。PIK3CA和PIK3CB属于IA类，由受体酪氨酸激酶（RTK）和一些G蛋白偶联受体激活。这些p110催化亚基含有调节亚基的结合位点，通过该结合位点可以从膜受体整合信号并激活催化亚基。Ras是MAPK通路中的经典参与者，但在PI3K/Akt通路的信号传导中也起着重要作用。Ras的这种功能的一个机制是通过其与PI3K的p110催化亚单位中Ras结合位点的相互作用。因此，Ras可以双重激活MAPK和PI3K/Akt通路。如所示图1PI3K/Akt途径信号传导的典型起点是含有RTK的各种膜生长因子受体，包括血管上皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体。细胞外信号对RTK的激活导致PI3K与生成的活化的p110催化亚单位（例如，PIK3CA）一起激活，后者反过来磷酸化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸，生成磷脂酰肌糖-3,4,5-三磷酸（PIP₃). PIP的功能₃在这种信号转导中，Akt定位在细胞膜上，在那里Akt被磷酸化并被磷脂依赖性激酶（PDK）激活，最显著的是PDK1。Akt是一种Ser/Thr激酶，在人类组织中发现了三种类型的Akt-1、Akt-2和Akt-3(12). 活化的Akt磷酸化下游蛋白效应器，其中是雷帕霉素（mTOR）的哺乳动物靶点，雷帕霉素在人类癌症中有着公认的作用，与Akt一样，是当今癌症治疗设计中的一个重要治疗靶点(13). 放大的信号级联调节广泛的分子和细胞功能，促进细胞增殖，抑制细胞凋亡。PI3K/Akt通路信号传导的一个显著负调控因子是十号染色体上缺失的磷酸酶和紧张素同源物（PTEN）基因的蛋白产物。PTEN是一种磷酸化PIP的磷酸酶₃从而终止PI3K/Akt通路的信号传导(14,15). 鉴于PTEN对PI3K/Akt信号的拮抗作用，PTEN是一种主要的人类肿瘤抑制因子，其基因改变，就像PI3K/Akt途径中的其他基因一样，具有严重的后果。如所示图1是PI3K/Akt途径信号分子相互作用中的关键参与者，其在甲状腺癌中的基因改变最具特征，本综述将对此进行讨论。

在单独的窗口中打开

图1。

甲状腺癌中高度简化的PI3K/Akt和MAP激酶途径示意图。所示为两条路径中的主要元素。由生长因子、RET/PTC和Ras激活的RTK可与这两种途径耦合。其余部分按照文本中的描述调节各自的路径。PTEN是PI3K/Akt通路信号的负调控因子。磷脂酰肌醇-3激酶；RTK，受体酪氨酸激酶。

基因突变和基因组扩增/复制增益PIK3CA公司甲状腺癌基因

的遗传改变PIK3CA公司基因在人类癌症中已被广泛报道。激活基因突变PIK3CA公司该基因最初在结直肠癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌和高级脑瘤中发现，支持该基因在人类肿瘤发生中的重要致癌作用(16).PIK3CA公司随后在各种分化的甲状腺肿瘤中发现了突变，但在这些肿瘤中并不常见(17). 在随后的扩展研究中，PIK3CA公司外显子9和20的突变发生在23%的ATC中(18).PIK3CA公司在最近几项FTC和ATC的研究中也发现了频率较低的突变，约为10%-15%(19–23). 类似于BRAF公司PTC衍生转移瘤的突变(24,25),PIK3CA公司在一些侵袭性癌症转移的病例中可能发生突变，如PDTC和ATC(23)与原发性甲状腺肿瘤中两种突变的一般分布模式一致。总的来说，PIK3CA公司突变可能发生，特别是在PDTC和ATC及其复发/转移性疾病中，但似乎不是甲状腺癌的主要遗传事件。

扩增/基因组拷贝增益PIK3CA公司基因作为一种重要的致癌事件在人类癌症中很常见，其中包括卵巢癌PIK3CA公司最初发现扩增(26). 缺乏共同性PIK3CA公司甲状腺癌，尤其是DTC的突变，促进了对甲状腺癌中该基因的基因扩增或拷贝增益的搜索。这导致最初发现了PIK3CA公司甲状腺癌高发基因，尤其是FTC和ATC，前者和后者分别为24%和42%(17,27). 这种常见的PIK3CA公司在随后的几项针对不同种族人群的研究中证实了甲状腺癌的拷贝数增加(19–22,28). 荧光就地杂交研究表明PIK3CA公司甲状腺癌的拷贝增加主要表现为PIK3CA公司基因(17,20). 之前的几项研究表明PIK3CA公司扩增与PIK3CA蛋白的过度表达有关(19)和Akt的磷酸化(17,22)表明PIK3CA公司该基因具有功能，是甲状腺癌中PI3K/Akt通路激活的相关机制。协会PIK3CA公司PIK3CA蛋白表达和激酶活性或Akt磷酸化增加的扩增在许多其他人类癌症中被记录，如卵巢癌和子宫颈癌(26,29,30). 在亚洲人和美国人中，PIK3CA公司甲状腺癌中的扩增主要发生在FTC和ATC，PTC中罕见(17,19,21,22,27,28)这与PI3K/Akt通路在FTC和ATC的肿瘤发生中起主要作用的观点一致，而MAPK通路在PTC的肿瘤发生过程中起主要的作用(5). 在中东人口中，PIK3CA公司定量实时聚合酶链反应和荧光检测发现PTC中也存在扩增现象就地杂交分析(20). 这种差异的原因尚不清楚。PIK3CA公司良性甲状腺腺瘤（BTA）虽然发病率较低，但也可能出现扩增(17,19,28)这表明这种基因改变可能在甲状腺肿瘤发生中发挥早期作用。长期以来，已知基因组拷贝数异常与癌前上皮病变向癌症的转变有关(31).PIK3CA公司扩增代表这样一种基因组拷贝增益，其与异型增生进展为侵袭性鳞癌的关系就是一个例证(32). 最近的一项研究表明PIK3CA公司扩增与远处转移、淋巴结转移、鼻咽癌晚期和患者生存率降低密切相关(33). 以下事件的发生PIK3CA公司在某些情况下，BTA的扩增引发了这样一个问题：如果给予足够的时间，这些良性甲状腺肿瘤是否会发展为恶性肿瘤。There was a clear and progressive increase in the prevalence ofPIK3CA公司从BTA到FTC和ATC的放大(19,28)这与这种基因改变在促进甲状腺癌的侵袭性和进展中的作用是一致的。

通用Ras公司甲状腺滤泡肿瘤的突变

三种类型的突变Ras公司基因-H-Ras公司,K-Ras公司、和N-Ras公司-常见于人类癌症，平均发病率为30%(34,35).Ras公司突变在甲状腺肿瘤中也很常见，尤其是在FVPTC中(36)，联邦贸易委员会(19,22,28,37,38)和PDTC(23,39)在大多数序列中，患病率约为20%-40%。Ras公司据报道，PTC中的突变具有不同的普遍较低的患病率(40)反映了FVPTC、CPTC和TCPTC的不同组成，后两者很少Ras公司突变。Ras公司突变在BTA中也很常见，荟萃分析中总患病率约为20%(37)在最近的一项大型研究中为26%(38). 尚不清楚是否Ras公司BTA中生理表达的突变是致癌的，可以将良性肿瘤转化为甲状腺恶性肿瘤。事实上，当引入正常甲状腺上皮细胞时，H-Ras突变只诱导具有与滤泡性腺瘤一致表型的界限清楚和分化的集落(41)细胞增殖而不失分化(42). 在最近的一项转基因小鼠研究中，甲状腺中K-Ras突变体的有条件生理表达即使在1年后也无法将甲状腺细胞转化为甲状腺癌(43). 似乎需要额外的基因改变来转化甲状腺细胞，但Ras公司只有生理表达的突变是不可能的。确实，同时变异Ras公司基因表达和PTEN公司在转基因小鼠研究中，缺失导致侵袭性FTC的快速发展和数周内动物死亡(43).

Ras因其通过与Raf激酶相互作用在MAPK通路信号传导中的经典作用而广为人知。如上所述，Ras还可以通过与PI3K的p110催化亚基的Ras-binding位点直接相互作用来调节PI3K/Akt途径(44,45). Ras突变体可以激活PI3K/Akt途径，这也需要与PI3K的p110催化亚基上的Ras结合位点直接相互作用，例如PIK3CA(46). 有趣的是，在结肠癌中，K-Ras突变优先激活MAPK通路，而N-Ras突变则没有(47). 尚不清楚不同类型的Ras公司突变通过优先激活不同的信号通路在甲状腺肿瘤发生中发挥不同的致癌作用。最常见的Ras公司甲状腺癌的突变是N-Ras公司密码子61突变H（H）-和K-Ras公司突变，无论是密码子12/13还是密码子61，都不太常见。这是许多小组观察到的模式(19,22,23,28,36–39)，除了那些表明K-Ras公司突变是最常见的(48,49). 事实上Ras公司突变尤其发生在FTC和FVPTC中，异常的PI3K/Akt信号是主要的信号异常，而在CPTC和TCPTC中很少发生突变，其中PI3K/Akt信号异常BRAF公司突变激活的MAPK信号传导占主导地位(1,2)与预期一致Ras公司突变是甲状腺肿瘤，尤其是滤泡性肿瘤中PI3K/Akt途径的主要激活物。一些研究表明Ras公司甲状腺癌中Akt磷酸化突变(20,22)，与Ras公司这种癌症中PI3K/Akt通路激活的突变。

的遗传和表观变化PTEN公司甲状腺癌中的基因

PTEN公司突变在散发性人类癌症中相对罕见。该基因的失活种系突变是考登综合征的主要原因(50)，其特征是患者有发展肿瘤的倾向，包括甲状腺肿瘤，特别是滤泡性甲状腺肿瘤，包括FTC。如上所述，作为一种降解PIP的脂质磷酸酶₃，PTEN通常拮抗并终止PI3K/Akt通路的信号传导。鉴于PTEN对PI3K/Akt通路负调控的重要性，Cowden综合征提供了一个独特的人类模型，阐明了异常PI3K/Akt信号在滤泡性甲状腺肿瘤发生中的致癌能力。躯体的PTEN公司甲状腺癌也发生突变，尤其是FTC和ATC，尽管发病率相对较低(19,22,28). 杂合性缺失或缺失PTEN公司基因在甲状腺肿瘤中相对常见(51,52). 基因异常的真实程度PTEN公司散发性甲状腺癌中的基因可能超过了目前所看到的基因的多个改变位点，其中一些可能在大多数研究中相对有限的遗传分析中被遗漏。

通过异常甲基化的表观遗传失活机制PTEN公司该基因也存在于各种甲状腺肿瘤中，尤其是FTC和ATC(53–55). 当使用定量实时甲基化聚合酶链反应进行定量分析时，PTEN公司甲基化被发现从BTA到FTC和ATC逐步稳定地增加(55). 基因的甲基化通常与其沉默有关(56). 因此，甲基化PTEN公司在甲状腺肿瘤中，尤其是FTC和ATC中，甲基化程度最高(55)，与之前报告的减少或甚至不存在一致PTEN公司在这些癌症的一个子集中的表达(57,58). 有趣的是，PTEN公司甲状腺肿瘤中的甲基化与PI3K/Akt途径中典型的激活基因改变密切相关，包括Ras公司突变，PIK3CA公司突变，PIK3CA公司扩增和突变PTEN公司甲状腺肿瘤中的基因本身(55). 这与先前提出的甲状腺肿瘤中PI3K/Akt通路调控的机制模型一致(55)，如所示图2在这个模型中，PI3K/Akt途径通过其遗传改变激活可能会激活细胞的甲基化系统，从而导致甲基化过度，从而导致表观遗传沉默PTEN公司基因，有效消除PI3K/Akt信号传导的终止机制。这代表了PI3K/Akt途径的独特自我增强机制。作为PI3K/Akt途径的遗传改变，这种机制可能与ATC特别相关，相应地，PTEN公司甲基化在这种侵袭性癌症中特别常见(55). 这种激活PI3K/Akt通路信号的自我增强机制具有潜在的和可以想象的恶意，可能导致ATC的发病机制和攻击性。因此，PTEN缺失的致癌能力似乎在于它与甲状腺癌发生过程中PI3K/Akt途径的其他基因改变的协同作用。这种机制与转基因小鼠模型的最新发现一致，在该模型中PTEN公司或Ras突变体的生理表达单独不会导致甲状腺癌，但同时引入这两种基因事件会导致侵袭性甲状腺癌(43).

在单独的窗口中打开

图2。

甲状腺癌中通过PTEN甲基化激活PI3K/Akt途径的自我增强机制图解。在这个模型中，激活基因改变，包括PI3K/Akt通路中的基因复制增益或突变，激活该通路。这反过来又导致PTEN公司甲基化，导致PTEN公司基因。PTEN的缺失消除了该通路的抑制压力，形成了PI3K/Akt通路信号的恶意自我激活循环。如本文所述，这最常见于侵袭性甲状腺癌，如间变性甲状腺癌（ATC）。

RET/PTC公司作为甲状腺肿瘤中PI3K/Akt通路的激活剂

RET/PTC代表由染色体重排与房地产税基因和伴侣基因的5′部分(3,59). 这种重组导致RET中酪氨酸激酶的组成性激活RET/PTC公司主要见于甲状腺癌，最常见和重要的类型有RET/PTC1和RET/PTC3RET/PTC是MAPK通路的既定致癌激活物。一些研究表明，RET/PTC也参与PI3K/Akt通路的信号传导。例如，用RET/PTC3转染甲状腺细胞可以增加Akt磷酸化和PI3K/Akt信号(60,61). RET酪氨酸激酶可通过结合包括PI3K的p85调节亚基在内的几种蛋白质与RET的酪氨酸1062，激活PI3K/Akt途径(62). 与RET/PTC一样，MEN2A的突变RET具有RET酪氨酸激酶的组成性激活，其转化能力需要PI3K的p85调节亚基与RET的酪氨酸1062结合才能激活PI3K(63). 可以想象，RET/PTC通过类似机制激活PI3K/Akt通路。RET/PTC参与PI3K/Akt通路信号传导的其他机制也可能涉及PDK1的直接磷酸化和活化(64)和Akt(65)RET/PTC。因此，在甲状腺肿瘤发生过程中，RET/PTC在PI3K/Akt信号通路紊乱中起着重要作用。这可能是儿科患者PTC中一个特别重要的机制，因为大多数患者都有RET/PTC公司(1,3,59).RET/PTC公司发生在约15%–20%的成人PTC患者中，据推测，也在这些患者的PI3K/Akt通路激活中发挥作用。RET/PTC公司通常与BRAF公司PTC突变(1). 这被认为是支持这一观点的证据，即两种基因改变中的任何一种都可以充分且致癌地激活MAPK途径。然而，一些研究也表明RET/PTC公司和BRAF公司PTC和ATC突变(22,66–68). 共存RET/PTC公司和BRAF公司突变在复发性PTC中更为常见，这表明MAPK和PI3K/Akt途径的共同激活可能在甲状腺癌的侵袭性中具有特殊作用，这将在下一节中进一步讨论。许多研究也表明RET/PTC公司可能发生在良性甲状腺肿瘤中，发病率很高(69–71)和桥本甲状腺炎(72–74). 甲状腺透明化小梁瘤也经常隐匿RET/PTC公司(75)主要是良性甲状腺肿瘤(76). 因此，看起来RET/PTC公司仅在生理表达下，可能不足以致癌，甲状腺细胞转化可能需要额外的共存基因改变。

甲状腺癌PI3K/Akt途径中RTK基因及其他基因的遗传改变

除了上述PI3K/Akt途径中的几个基因外，还有许多其他基因参与PI3K/Akt途径信号的启动或转导。据报道，这些基因在人类癌症中的遗传改变率各不相同(77,78). 最近的一项研究广泛调查了甲状腺癌中许多这些基因的突变和基因组拷贝增益，尤其是FTC和ATC(22). 其中包括RTK基因表皮生长因子受体,PDGFRα和β,血管内皮生长因子受体1和2,c-MET公司、和干细胞生长因子，以及PDK1系列,阿克特-1,Akt-2公司、和PIK3CB公司有趣的是，尽管在选定外显子上检测的这些基因中突变并不常见，但基因组拷贝数增加（可能代表基因组扩增）在甲状腺癌的大多数基因中很常见，尤其是在ATC中，高达40%-45%表皮生长因子受体,PDGFRβ、和血管内皮生长因子受体1与这些结果相一致的是先前的发现，其中许多基因在甲状腺癌中过度表达(79). 就像极为普遍的PIK3CA公司如前所述，PIK3CB公司复制增益也很常见，在FTC和ATC中的患病率约为40%。相对较高的流行率PTEN公司在ATC中发现17%的突变。本研究还分析了Ras公司突变，RET/PTC公司、和BRAF公司突变并显示出与先前报告相当的发病率。总的来说，几乎每个FTC或ATC病例都至少有一个基因改变，在大多数ATC病例中可以看到两个或多个基因共存。具体而言，93%的FTC和96%的ATC至少有一个基因改变，77%的ATC中存在两个或两个以上的共存。其中许多基因改变与Akt磷酸化有关，表明它们是PI3K/Akt途径的激活剂。这项研究为异常PI3K/Akt通路信号在甲状腺癌，尤其是FTC和ATC中的基础性和广泛作用提供了强有力的遗传基础。

还有其他几种基因改变可以激活甲状腺肿瘤中的PI3K/Akt途径。一个是PPARγ/Pax8重新排列。这一遗传事件最初是在FTC中发现的(80)后者也见于BTA(81). 通过显性负抑制机制，蛋白产物PPARγ/Pax8可以对Pax8产生负面影响。因为后者通常是PTEN公司表达式(82)，PPARγ/Pax8可以间接抑制PTEN公司导致PI3K/Akt信号的激活。The preponderance ofPPARγ/Pax8在滤泡性肿瘤中，PI3K/Akt途径的信号传导如上文所述占主导地位，这与该重组蛋白在PI3K/Akt信号传导中的作用是一致的。最近的一项研究表明阿克特-1突变也可能发生在甲状腺癌中，但仅发生在复发/转移癌的某些病例中，这表明这是甲状腺癌进展过程中相对较晚的遗传事件(23). 有趣的是，在一个带有敲入突变体的小鼠模型中TRβ基因，TRβ突变体可以直接与PI3K的p85调节亚单位相互作用，并激活在这些转基因小鼠体内发育的FTC中的PI3K/Akt信号(83). 这代表了PI3K/Akt途径激活的一种新机制。这一机制是否会发生在人类甲状腺癌中尚待研究。

从低度恶性到侵袭性甲状腺肿瘤过程中PI3K/Akt途径基因改变的积累及其与MAPK途径基因改变同步性

PI3K/Akt途径的遗传改变在不同甲状腺癌中有一个有趣且在肿瘤发生学上重要的分布模式。两项针对不同种族人群的研究表明，经典的基因改变，包括PIK3CA公司突变和遗传拷贝增加，Ras公司突变，以及PTEN公司这些突变在DTC中是互斥的，表明任何这些基因改变都足以引起这些甲状腺癌中PI3K/Akt通路的激活(19,28). 这些基因改变在FTC中比在PTC中更常见，完美地反映了Akt的高磷酸化和PI3K/Akt通路的过度激活优先发生在FTC而不是PTC中(84). 分化型甲状腺肿瘤中偶尔可见这些基因改变共存，但在ATC中常见(19,22). 从BTA到DTC和ATC，无论是单独还是同时发生，这些基因改变的流行率都明显上升，在ATC中达到极高的流行率(19,22). 这些基因数据有力地支持异常激活的PI3K/Akt途径在甲状腺癌侵袭性发展中的作用，这与Akt磷酸化增加的发现一致，特别是在甲状腺癌侵袭性区域(85).

ATC中发现的许多基因改变可能会激活MAPK和PI3K/Akt通路，包括RTK基因拷贝增加，RET/PT公司C、 和Ras公司突变。BRAF公司能激活MAPK通路的突变通常与能激活PI3K/Akt通路的基因改变共存（例如PIK3CA公司拷贝增益）。在高达81%的ATC病例中发现可激活MAPK和PI3K/Akt通路的基因改变或其组合(22). 共同共存BRAF公司突变RET/PTC公司,Ras公司突变，PIK3CA公司突变和扩增，Akt-1型最近在其他研究中也报道了突变和其他可以激活PI3K/Akt途径的基因改变，主要发生在复发/转移癌、PDTC和ATC等侵袭性癌症中(20,23,49,68). 一般来说，PI3K/Akt通路在FTC中通常被激活，而MAPK通路在PTC中通常通过其相应的常见基因改变被激活，并且这两条通路在侵袭性甲状腺癌中通常双重激活，例如转移性/复发性癌和ATC。这与最近提出的模型一致，在该模型中，PI3K/Akt途径和MAPK途径的基因改变分别促进滤泡甲状腺细胞向FTC和PTC的转化，这些基因改变的积累及其在两种途径中的同时发生，导致DTC的侵袭性和进展为侵袭性甲状腺癌，如ATC(19). 该模型如所示图3.

在单独的窗口中打开

图3。

PI3K/Akt和MAP激酶途径的示意图，由低度甲状腺癌向高级甲状腺癌进展过程中基因改变的增加积累驱动。在这个模型中，MAP激酶途径中的主要基因改变，例如BRAF公司突变，将甲状腺细胞转化为PTC。随着基因改变的积累，尤其是那些也能激活PI3K/Akt通路的基因改变，癌症发展为侵袭型，如ATC。如果主要的遗传改变，如遗传或表观遗传沉默PTEN公司发生在PI3K/Akt途径中，甲状腺细胞转化为滤泡状甲状腺肿瘤。随着基因改变在该途径中积累，当肿瘤侵袭发生时，滤泡腺瘤可进展为FTC，当基因改变进一步积累时，可进一步进展为ATC，特别是当存在可双重激活PI3K/Akt和MAP激酶途径的基因改变时，如Ras公司受体酪氨酸激酶基因的突变或基因组扩增。圆圈中灰色调的强度增加表示从甲状腺细胞向良性甲状腺肿瘤、分化型甲状腺癌和ATC发展过程中的基因改变和信号压力增加。该图根据参考改编19获得许可。滤泡性甲状腺癌。

有趣的是，该模型似乎也适用于其他人类癌症，例如黑色素瘤，其中通过沉默PTEN而同时激活PI3K/Akt通路，通过表达BRAF突变而同时激活MAPK通路，导致肿瘤的侵袭性进展和转移(86).

临床意义

上述关于甲状腺癌中PI3K/Akt通路的遗传学研究具有重要的诊断、预后和治疗意义。最近的研究测试了几种基因改变联合使用的诊断价值，包括Ras公司突变，RET/PTC公司,PPARγ/Pax8、和BRAF公司突变在甲状腺结节诊断评价中的作用(38,87,88). 这种方法可以提高常规甲状腺结节诊断方法的敏感性，并被认为对细胞学不确定的甲状腺结节特别有用。然而，与BRAF公司突变只发生在甲状腺癌，Ra公司s突变，RET/PTCPPARγ/Pax8也可发生在BTA甚至桥本甲状腺炎中，发病率相对较高，尽管低于癌症，如前几节所述。因此，这种诊断方法的特异性可能存在潜在的问题，需要进一步研究以确定这种方法如何实际应用于诊断。这与预后分子标记不同，BRAF公司突变，与PTC的侵袭性相关，因此在指导PTC的风险分层方面可能实用(1,2). 从这个意义上讲，上述突变标记的组合使用可能对预测有用，因为Ras公司突变，RET/PTC公司，并且很可能PPARγ/Pax8预测甲状腺癌的侵袭性比BRAF公司突变(1,2).

PI3K/Akt途径中的一些基因改变在某些临床环境中也可能具有预测价值。例如，N-Ras公司突变最近被证明在PDTC中普遍存在，并预测这种癌症的死亡率增加(39). 如上所述，BRAF公司众所周知，突变与PTC的侵袭性有关(1,2). 最近的一项研究表明PIK3CA公司放大BRAF公司突变使PTC具有极高的侵袭性风险，包括肿瘤大、转移和PTC复发(20)，增加了两个遗传标记的组合模式可以识别BRAF公司-突变阳性PTC具有特别高的攻击性风险。

目前对PI3K/Akt途径基因改变的了解也为针对甲状腺癌中PI3K/Akt途径开发特定的基于基因的治疗策略提供了可能性。BRAF公司-甲状腺癌细胞对MEK和BRAF突变抑制剂的突变依赖性反应已被充分证明，这是甲状腺癌中基于基因靶向MAPK通路的一个很好的例子(89,90). 最近已经证明甲状腺癌细胞对PI3K/Akt途径中的基因改变具有类似的依赖性，以响应Akt和mTOR抑制剂(91)，首次证明了PI3K/Akt通路的有效基因靶向性在某些甲状腺癌药物中是可能的。由于MAPK和PI3K/Akt通路的双重参与是由其各自且同时存在或共享的基因改变驱动的，是侵袭性甲状腺癌（如ATC）发生肿瘤的基本机制，因此可能需要针对这两条通路进行有效治疗。最近的两项研究表明，MEK和mTOR抑制剂在抑制甲状腺癌细胞方面具有协同作用，支持这一观点(92,93). 事实上，这两条途径中的基因改变似乎预示着在同时针对这两条路径治疗甲状腺癌方面有更好的协同作用(93).

结束语

PI3K/Akt通路中的基因改变很常见，这是甲状腺癌中该通路异常信号的基础。最近在该途径的许多关键基因中发现了许多激活的基因改变，包括突变和基因组扩增/复制增益，这标志着我们对该途径在甲状腺肿瘤发生中致癌作用的认识取得了显著进展。对PI3K/Akt通路基因型和MAPK通路基因型的了解将对甲状腺癌患者新的诊断、预后和治疗策略的发展产生重要影响。

脚注

工具书类