介绍
肾癌不是一种单一的疾病；它包括许多发生在肾脏的不同癌症，每种癌症都有不同的组织学和临床病程，它们对治疗的反应不同，并且是由不同基因的突变引起的。(1)对遗传性肾癌综合征的研究已导致识别与家族性透明细胞肾癌、家族性嫌色性肾癌、1型和2型乳头状肾癌、非综合征家族性肾癌和结节性硬化症综合征相关的基因。所有癌症本质上都是遗传的(2)最近，汤普森等人阐明了代谢途径在癌症中的核心重要性。(三–5)到目前为止，已确定的每个肾癌基因都与涉及能量、营养、铁和/或氧感应的细胞代谢途径相互作用().
肾癌的遗传基础：一种代谢性疾病已知会导致肾癌的基因，VHL（甚高频）,遇见,FLCN公司,FH公司,SDH公司,TSC1类和TSC2系统分享每个人都参与氧、铁、能量和/或营养感应途径的共同特征。肾癌基本上是一种代谢性疾病。VHL通过氧和铁感应机制靶向HIF-1α和HIF-2α，以实现泛素介导的降解。FLCN/FNIP1/FNIP2复合物结合细胞中的主要能量传感器AMPK，FLCN被雷帕霉素敏感激酶（即mTORC1）磷酸化。TSC1/TSC2被LKB1/AMPK级联磷酸化，帮助调节细胞对能量/营养感应的反应。富马酸水合酶和琥珀酸脱氢酶是TCA循环酶。当富马酸水合酶或琥珀酸脱氢酶缺乏时，TCA循环的功能受损，细胞依赖糖酵解产生能量。富马酸水合酶或琥珀酸脱氢酶失活会损害PHD功能，并代表HIF降解失调的VHL非依赖性机制。HIF水平增加导致GLUT1增加，从而能够运输葡萄糖以生成ATP。
缩写：卵泡蛋白相互作用蛋白1（FNIP1）和卵泡蛋白交互作用蛋白2（FNIP2），HIF-脯氨酰羟化酶（PHD）。改编自Linehan等人(1)
这个VHL（甚高频）基因通路参与氧和能量传感。VHL复合物以缺氧诱导因子（HIF）为靶点，用于泛素介导的降解。这是一种氧气和铁的感应机制；当细胞缺氧或缺铁时，VHL复合物不能降解HIF，HIF过度积累。HGF/MET信号通过PI3K/Akt/mTOR和LKB1/AMPK途径发生。FLCN通过其相互作用的伙伴FNIP1和FNIP2结合生物能量传感器AMP-activated protein kinase（AMPK）。为了应对细胞中的能量不足，AMPK磷酸化TSC2，然后TSC2与TSC1复合并负调控mTOR途径。任何这些基因的改变都会影响细胞中的能量感应信号通路。
低氧诱导因子（HIF）是一种对氧敏感的碱性螺旋-环-螺旋转录因子，调节促进氧传递和细胞适应缺氧的生物过程。HIF-α与组成性表达的HIF-β亚单位结合到基因启动子中的低氧反应元件（HRE），以调节参与能量代谢、血管生成、红细胞生成、铁代谢、细胞增殖、凋亡和其他生物过程的基因表达。高强度F1-一和HIF2-α介导许多下游基因的转录，这些基因被认为在癌症中很重要，包括转化生长因子α(TGF公司α） ，血小板衍生生长因子(PDGF公司)，和血管内皮生长因子(血管内皮生长因子). 我们认为，针对这一途径中的代谢缺陷可能为肾癌基因特异性治疗的发展提供了一个机会，这种治疗比现有治疗更持久、更有效。目前针对VHL−/−透明细胞癌专注于靶向HIF转录上调的基因，如血管内皮生长因子α（VEGFα）、血管内皮生长因素受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）或mTOR/HIF途径。虽然大多数这些药物对晚期肾癌患者产生反应，但反应通常是部分的，大多数患者最终会进展。这些癌症基因的基本代谢方面可能是致命的弱点，可以开发出更持久有效的治疗方式。在这里，我们描述了在透明细胞和非透明细胞肾癌中发现的基因，它们参与细胞代谢途径，以及它们如何成为未来治疗的靶点。
VHL（甚高频）：von Hippel–林道
在von Hippel–Lindau患者中使用位置克隆来识别VHL（甚高频）3号染色体短臂上的基因位点。(6–12)冯·希佩尔-林道是一种遗传性癌症综合征；受影响的个体有发展为肾囊肿和透明细胞肾癌的风险。种系突变VHL（甚高频）基因（基因内、缺失或剪接缺陷）在几乎所有von Hippel–Lindau家系中都有发现(13)和体细胞失活VHL（甚高频）据报道，高达91%的散发性透明细胞肾癌患者存在甲基化或突变。(14–19)
VHL蛋白与伸长蛋白B、伸长蛋白C和cullin 2形成复合物(19)针对HIF进行泛素介导的降解。(20–22)这一过程与氧有关。在常氧状态下，HIF-α通过HIF-脯氨酰羟化酶（PHD）在关键脯氨酸残基上羟基化；这个过程需要分子氧、2-酮戊二酸、抗坏血酸和铁2+作为辅助因子，促进HIF-α与pVHL结合，并通过E3泛素连接酶复合物降解蛋白酶体。在缺氧条件下，PHD不能使HIF-α羟基化，因此pVHL/elonginC/elonginB/cullin复合物不能结合HIF，HIF-。(21;23) ()类似地，当VHL（甚高频）基因突变，突变的pVHL不能再与HIF-α结合，导致HIF过度积累。虽然HIF1-α和HIF2-α转录调控的基因有相当大的重叠，在体外和体内研究表明，HIF2-α是透明细胞肾癌肿瘤发生的关键HIF。(24–26)透明细胞肾癌（有或无VHL（甚高频）同时表达HIF1-α和HIF2-α的突变）通过有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）和丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶哺乳动物雷帕霉素（mTOR）通路靶点表现出增强的信号传导，而仅表达HIF2α的透明细胞肿瘤具有升高的c-Myc活性。(27)如果HIF2-α是肾癌肿瘤发生的关键途径，那么靶向HIF2-β途径可能比开发仅靶向HIF1-α途径的药物更成功。()目前正在努力确定下调HIF2-α的因子。对VHL信号的进一步了解为开发针对晚期透明细胞肾癌患者该途径的治疗方法奠定了基础。FDA最近批准了一些药物，这些药物要么针对HIF活性的下游靶点（如VEGF受体），要么抑制mTORC1,提供HIF1-α的平移控制。(28)这些代理在其他地方进行了详细讨论（《Karakiewicz评论》，六月号）。简而言之，贝伐单抗是一种针对VEGFA的抗体。索拉非尼是一种小分子多激酶抑制剂，靶向VEGF和PDGF受体以及Raf通路。(29)舒尼替尼还抑制VEGF和PDGF受体，是晚期透明细胞肾癌患者最常用的一线药物。(30)阿西替尼和帕佐帕尼是最近开发的选择性血管内皮生长因子受体抑制剂。(31;32)帕佐帕尼已被美国FDA批准用于治疗转移性肾癌，而阿西替尼目前正在进行随机III期试验。选择性血管内皮生长因子受体拮抗剂的早期临床经验表明，这些药物可能比舒尼替尼和索拉非尼耐受性更好，而不会影响疗效；如果这些观察结果在III期随机试验中得到证实，选择性VEGF受体拮抗剂可能会越来越多地被用作晚期透明细胞肾癌患者的一线药物。Temsirolimus和everolimus抑制mTORC1。与干扰素相比，替米罗莫司已被证明能延长先前未经治疗的具有高危特征的肾癌患者的生存期；在舒尼替尼或索拉非尼治疗进展的患者中，与安慰剂相比，依维莫司与无进展生存期的适度延长有关，并且该药物是针对血管内皮生长因子途径一线治疗进展的晚期肾癌患者的合理二线选择。
VHL复合物靶向HIF：一种氧/铁感应通路VHL E3泛素连接酶复合物靶向低氧诱导因子，以实现泛素介导的降解。该过程由HIF-脯氨酰羟化酶（PHD）和一种必需的辅因子2-酮戊二酸（2-OG）介导。这是一个氧气/铁感应系统；当细胞缺氧或铁水平低时，VHL复合物不能靶向并降解HIF，HIF过度积累，从而驱动许多癌症重要基因的转录，例如血管内皮生长因子(血管内皮生长因子)，血小板衍生生长因子(PDGF公司)和葡萄糖转运蛋白，GLUT 1号机组.(2–4)
VHL复合物靶向HIF-1α和HIF-2α进行降解VHL复合物靶向HIF-1α和HIF-2α以实现泛素介导的降解。(2)当VHL（甚高频）基因突变，就像在透明细胞肾癌中一样，该复合物不能靶向和降解HIF。HIF-2α被认为是VHL缺陷型透明细胞肾肿瘤发生的关键途径。(5;6)
目前批准用于治疗透明细胞肾癌的大多数治疗药物都以HIF途径的选定下游成分为靶点，包括VEGF、VEGF和PDGF受体。在晚期透明细胞肾癌患者中观察到的对这些药物的反应证明了靶向VHL/HIF途径可以诱导人类肿瘤消退的原理。然而，这些药物仅针对HIF调节的一小部分下游基因。靶向HIF转录活性或HIF自身翻译的方法，即影响HIF调节的所有基因，可能提供更有效的治疗方法。拓扑替康是一种拓扑异构酶1抑制剂，可抑制HIF1-α依赖性转录。(33;34)该药物目前正在对肿瘤表达HIF1-α的患者进行一期临床试验（Clinicaltrials.org；888-NCI-1937）。许多研究小组目前正在筛选靶向HIF2-α转录调控基因转录的药物。(35)mTOR是两种不同的信号复合物的一部分。雷帕霉素敏感的mTORC1复合物通过磷酸化S6激酶和eIF-4E结合蛋白来调节mRNA翻译的关键调节器，从而调节细胞生长和蛋白质合成，以响应生长因子的刺激。雷帕霉素敏感性复合物mTORC2通过蛋白激酶Cα的磷酸化调节肌动蛋白细胞骨架组织，并在S473磷酸化Akt以激活Akt-mTORC1途径。mTORC1抑制剂替米罗莫司和其他“拉帕洛”抑制肿瘤生长VHL（甚高频）-通过抑制HIF-1α翻译导致的缺乏透明细胞肾癌。(36)大多数VHL（甚高频）-然而，缺陷肿瘤同时表达HIF-1α和HIF-2α。(27)敲除实验表明，HIF1-α的翻译依赖于mTORC1信号，而HIF2-α是mTORC2通路的下游。(37)靶向mTORC1和mTORC2途径的新药物有可能在透明细胞肾癌中下调HIF1-α和HIF2-α，并可能比主要靶向mTORC1途径的替西罗莫司和依维莫司提供更多的抗肿瘤活性。一种同时抑制mTORC1和mTORC2通路的药物AZD8055最近被证明在在体外和体内模型系统(38)预计很快将启动评估该药物疗效的临床试验。
其他减少HIF翻译的策略的开发也可能对晚期肾癌患者有很大的潜力。铁反应元件（IRE）存在于HIF2型-α信使RNA（mRNA）表明，铁代谢途径的成分可能被利用到这一目的。(39)细胞质乌头酸水合酶（IRP1）是一种铁感应蛋白，参与维持铁稳态。IRP1与铁反应元件结合HIF2-a型mRNA并抑制其翻译。(40;41)IRP1过度表达抑制肺肿瘤异种移植瘤的生长(42)这促使人们寻找可能减少HIF2型-α翻译通过增强IRP1与其mRNA 5'非翻译区的结合(43)识别在5’非翻译区增强IRP1与IRE结合的试剂HIF2型-αmRNA或模拟IRP1活性可能提供一种新的靶向治疗方法。
特尔科特等. (44)使用了一种新的方法来识别靶向VHL通路的药物。他们在一组VHL（甚高频）-消极与消极VHL（甚高频）-阳性的透明细胞肾癌细胞系，并鉴定出STF-62247，一种抑制肿瘤生长的细胞毒性物质。STF-62247选择性诱导毒性VHL−/−细胞以HIF-非依赖性的方式诱导自噬。发现此代理在两者中都有活动在体外和体内模型，表明该药物或相关药物在晚期肾癌患者中可能具有治疗潜力。通过以自噬为靶点，自噬是细胞对营养和能量缺乏反应的核心组成部分，Turcotte及其同事开发了一种新的癌症治疗模式。许多化疗和靶向酪氨酸激酶方法因其对非肿瘤细胞的毒性而受到限制。然而，靶向自噬只影响VHL−/−单元格，而带有VHL（甚高频）基因没有受到影响。(44)这种方法针对细胞中的基本代谢缺陷，有可能为这种疾病的患者提供毒性更低、更有效的治疗形式。
遇见：遗传性乳头状肾细胞癌
原癌基因遇见通过对遗传性乳头状肾癌综合征家系的遗传连锁分析，确定肝细胞生长因子受体（hepatocyte growth factor receptor）为遗传性乳头形肾癌的基因。遇见编码肝细胞生长因子（HGF）的细胞表面受体，参与有丝分裂、形态发生和运动发生。(45)激活酪氨酸激酶结构域的突变遇见在受影响患者的生殖系和散发的1型乳头状肾癌的子集中检测到。(46;47)遗传性和散发性1型乳头状肾肿瘤的组织学类型遇见突变具有独特的形态表型，包括乳头状或管状/乳头状结构，纤细的短乳头包含纤细的纤维血管核心，内衬有低等级嗜碱细胞核和少量双亲细胞质的小细胞。(48)
磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号通路的生长因子依赖性激活的一个作用是增加营养转运蛋白的细胞表面表达，增加氨基酸、葡萄糖和其他营养素的摄取。(4)营养刺激的HGF/MET信号通过RAS-Erk1/2-p90诱导Ser428上丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶11[STK11；也称为LKB1，5'AMP活化蛋白激酶（AMPK）的上游激酶]磷酸化RSK公司路径，含意遇见LKB1中-AMPK-mTOR营养和能量感应途径。
目前正在进行一项临床试验，以确定foretinib的作用，foretinib是两种药物的激酶抑制剂遇见和血管内皮生长因子受体，在乳头状肾癌患者中（遗传性和散发性）。有早期证据表明，该药物对酪氨酸激酶结构域的种系突变患者有效遇见. (49)可能会有对具有活动的代理的响应遇见以酪氨酸激酶结构域突变为特征的肿瘤遇见; 这种药物也有可能对具有遇见放大。目前尚不清楚诸如福替尼的药剂是否对由其他基因如TSC1或TSC2突变引起的肾肿瘤具有活性。
TSC1/TSC2：结节性硬化综合征
结节性硬化症基因TSC1类和TSC2系统也参与AMPK/mTOR营养和能量感应途径(). 结节性硬化症是一种常染色体显性遗传疾病，与皮肤血管纤维瘤、肺淋巴管瘤病和肾肿瘤的发展有关。(50)血管平滑肌脂肪瘤是受累个体中最常见的肾脏肿瘤；然而，也有其他肿瘤类型的报道，包括透明细胞肾癌。(51)
TSC1类编码hamartin和TSC2系统编码块茎蛋白，它形成一种异二聚体，作为对Rheb的GTPase激活蛋白，Rheb是一种激活mTORC1的Ras-family GTPase。TSC1/2复合物对Rheb的GTPase活性导致mTOR活性的抑制。TSC1类或TSC2系统缺陷肿瘤表现出p70S6激酶、S6核糖体蛋白和4E-BP1的磷酸化增加，mTORC1激活的下游效应器，以及启动mRNA翻译和蛋白质合成的读数。(50)缺乏TSC1/2抑制可能也会通过增加HIF的积累高强度聚焦mTORC1激活的mRNA翻译。
西罗莫司已被证明可使结节性硬化症患者的肾血管平滑肌脂肪瘤消退。西罗莫司与FK结合蛋白12形成复合物并抑制mTORC1信号传导。(47)虽然大多数治疗后复发的肾肿瘤在停止治疗后体积趋于增加，但这项研究为分子治疗方法治疗与肾肿瘤相关的肾肿瘤奠定了基础TSC1-TSC2型通路。目前有许多试验评估西罗莫司在TSC患者中的作用。当该药物在TSC患者中的作用被确定后，将该药物与其他靶向该途径的药物联合的未来试验将成为可能。
毛囊素：Birt-Hogg-Dubé综合征
Birt–Hogg–Dubé综合征患者的遗传连锁分析卵泡蛋白(FLCN公司)，位于17号染色体短臂上的一个新基因，作为致病基因。(52;53)Birt–Hogg–Dubé综合征患者有发生良性皮肤肿瘤（纤维滤泡瘤）的风险(54)肺囊肿(54)和嫌色性肾肿瘤。(55) ()这些肿瘤可能是双侧的、多灶的，并且可能转移。(56)FLCN公司在超过90%的Birt-Hogg–Dubé综合征患者家庭中检测到基因突变。(53–59)已检测到的大多数种系突变FLCN公司预计会截断蛋白质。DNA测序结果用于鉴定野生型等位基因的体细胞突变FLCN公司在Birt-Hogg-Dubé综合征患者的肾肿瘤中FLCN公司17%的肾肿瘤中有基因座，53%的肾肿瘤序列发生改变。(60)这些发现支持以下观点：FLCN公司是一种肿瘤抑制基因。
Birt-Hogg-Dubé（BHD）综合征：肾癌、皮肤纤维滤泡瘤和肺囊肿BHD患者有可能发生在面部和颈部的良性皮肤肿瘤（A、B）。这些皮肤病变是良性纤维滤泡瘤（C）。BHD患者有可能发展为单发（D）、双侧、多灶（E）的肾肿瘤，并可能长大和转移（F）。来自巴甫洛维奇等人(7)
毛囊素也参与AMPK/mTOR通路；FLCN与卵泡蛋白相互作用蛋白1和2（FNIP1和FNIP2）形成复合物，结合AMPK的γ亚单位(). (61–63)这种相互作用的功能意义以及卵泡蛋白调节AMPK-mTOR信号的机制目前尚不清楚，但许多实验室正在进行深入研究。理解毛囊素功能的一种方法是通过研究体内动物模型，其中FLCN公司已停用。mTORC1和mTORC2通路在肾肿瘤中均被激活FLCN公司击倒老鼠。(64) ()这些发现表明，靶向mTORC1和mTORC2通路可能对Birt-Hogg-Dubé相关肾癌患者有希望。
FLCN途径答：。FLCN公司是Birt-Hogg-Dubé（BHD）综合征的基因。BHD患者的特征是FLCN公司基因。FLCN/FNIP1/FNIP2复合物结合AMPK，FLCN被雷帕霉素敏感激酶（即mTORC1）磷酸化。B.当FLCN缺陷时，AKT、mTORC1和mTORC2被激活。来自Hasumi等人(8)
这个FLCN公司基因在小鼠模型肾脏中选择性失活；受影响的小鼠在3周龄时出现多囊肾增大并死于肾衰竭。(65;66)FLCN公司雷帕霉素治疗的敲除小鼠的肾脏比未治疗的小鼠小，囊性少FLCN公司敲除小鼠和更长的中位生存时间。(65)这方面的结果体内BHD模型表明雷帕霉素类似物如西罗莫司可能是治疗Birt-Hogg-Dubé相关肾肿瘤的潜在药物。
三羧酸循环基因
三羧酸（TCA）循环是与线粒体氧化磷酸化耦合的代谢途径的一部分，线粒体氧化磷酸化在需氧细胞中将营养转化为能量。富马酸水合酶(FH公司)和琥珀酸脱氢酶(SDH公司)基因编码线粒体TCA循环酶，这些酶通过催化富马酸转化为苹果酸和琥珀酸转化为富马酸，在TCA或Krebs循环中的能量生产中发挥重要作用。在这些TCA循环酶中含有种系突变的个体发生肾肿瘤的风险增加。
富马酸水合酶：遗传性平滑肌瘤病肾细胞癌
富马酸水合酶(FH公司)被鉴定为遗传性平滑肌瘤病肾细胞癌（HLRCC）的相关基因。(67)受累个体的肾肿瘤通常是单发和单侧的，并且具有混合的组织学模式；它们可以是乳头状、管状或实心。遗传性平滑肌瘤病肾细胞癌的标志是存在一个具有明显嗜橙色核仁的大细胞核。(68) ()种系突变FH公司在90%以上的北美遗传性平滑肌瘤病肾细胞癌患者中检测到该基因。(69–71)抑制FH导致富马酸水平升高，富马酸抑制HIF-脯氨酰羟化酶的活性，导致HIF-α积聚和HIF-靶基因转录上调，从而导致HLRCC相关肾肿瘤的高度侵袭性。(72)富马酸水平增加对HIF脯氨酰羟化酶的抑制为FH中HIF降解的失调提供了一种VHL非依赖性机制-HLRCC缺乏相关肾癌。()
遗传性平滑肌瘤病肾细胞癌遗传性平滑肌瘤病肾细胞癌（HLRCC）是一种遗传性癌症综合征，在该综合征中，受累个体有患肾癌（左上面板）、子宫（中上面板）和皮肤（右上面板）平滑肌瘤（左下面板和中面板）的风险。来自Linehan等人(9)
富马酸水合酶和琥珀酸脱氢酶缺乏肾癌：Warburg效应富马酸水合酶和琥珀酸脱氢酶缺乏的肾癌就是癌症中沃伯格效应的例子。(10)在遗传性平滑肌瘤病肾细胞癌（HLRCC）患者的生殖系中发现富马酸水合酶突变。HLRCC患者有发展为侵袭性肾癌的风险。A） 在富马酸水合酶缺乏的细胞中，富马酸通过竞争性抑制HPH（A）积累并抑制脯氨酰羟基化。HIF积累并增加血管内皮生长因子和葡萄糖转运蛋白的转录，GLUT-1型TCA循环酶、富马酸水合酶的损失会损害氧化磷酸化，细胞依赖糖酵解产生能量。(11;12)琥珀酸脱氢酶是另一种TCA循环酶，也与家族性肾癌有关。琥珀酸水平的增加也被证明可以抑制HPH，SDH相关性肾癌也可能有类似的肿瘤发生机制。(11)
FH缺乏肾癌细胞系具有葡萄糖依赖性(73;74)并且显著损害了氧化磷酸化。(73;75)苏达尔山等. (74)已经证明，在FH缺乏的肾癌细胞系中，葡萄糖介导的细胞活性氧物种的生成导致HIF1-α的稳定。FH缺乏肾癌中氧化磷酸化受损导致几乎完全依赖糖酵解产生能量。下游HIF1-α基因，如血管内皮生长因子和GLUT1公司因此，对于这些癌细胞来说，增加血管和增加葡萄糖转运至关重要。肿瘤血管和葡萄糖转运可能是这些侵袭性癌症的致命弱点，这些癌症严重依赖葡萄糖转运来产生能量。尽管靶向晚期VHL缺乏型透明细胞肾癌患者的血管系统仅取得了一定的成功，但靶向代谢完全依赖葡萄糖转运来产生能量的癌症的血管系统可以提供更强大和有效的治疗方法。
琥珀酸脱氢酶：家族性肾癌
四分之三的种系突变琥珀酸脱氢酶基因(SDHB公司,SDHC公司，以及SDHD公司)与家族性副神经节瘤和家族性嗜铬细胞瘤有关。(76;77)患有这些遗传性疾病的人有罹患肾上腺外副神经节瘤或嗜铬细胞瘤和颈动脉体瘤的风险。最近发现，早发性肾肿瘤在具有生殖系的个体中发生SDHB公司突变。(77–81)在临床前模型中，增加琥珀酸可抑制HIF脯氨酰羟化酶并影响HIF稳定性。(72)琥珀酸脱氢酶失活可能会严重损害氧化磷酸化，导致SDH缺乏肾肿瘤的葡萄糖依赖性。()SDH缺乏的肾肿瘤可能与FH缺乏的肿瘤一样对葡萄糖敏感，靶向这些肿瘤中的血管系统和/或葡萄糖转运的方法可能提供一种新的方法来破坏这些侵袭性肿瘤的基本代谢机制。
讨论
已知的七种肾癌基因中的每一种基因突变都会导致至少一种代谢途径的失调，这种代谢途径由氧、铁、能量和/或营养感应介导，表明肾癌是一种细胞代谢失调疾病。产生的公共端点VHL（甚高频）,FH公司和SDH公司突变是通过PDH失活来稳定HIF，驱动支持肿瘤生长、新生血管、侵袭和转移的基因转录激活。另一方面，HIF翻译因mTOR通路的激活而上调，mTOR途径的失调是由TSC1/TSC2或FLCN公司通过RAS-Erk1/2-Mek1/2-p90的突变或致癌HGF/MET信号RSK公司LKB1磷酸化。靶向HIF及其靶基因为VHL缺陷性肾肿瘤提供了一线治疗方法，也可应用于FH和SDH缺陷性肿瘤。
近年来，这种靶向治疗肾癌的方法已经取得了进展。六种侧重于VHL途径的新型药物已被批准用于治疗晚期肾癌患者。然而，即使是最常用的药物舒尼替尼，部分缓解率也只有31%，与干扰素相比，在6个月内（11个月vs 5个月）无进展优势。(82)大多数晚期肾癌患者用靶向药物治疗后最终会进展，很少有长期完全缓解。目前可用的治疗方法最终失败，凸显了对这种肿瘤新型治疗方法的需要。一篇报道描述了一种新型药物STF-62247，它选择性地靶向细胞自噬VHL（甚高频）-缺乏透明细胞的肾癌是一个很好的例子，它是治疗VHL缺乏肿瘤的创新方法，并强调了代谢缺陷在这种癌症中的作用。(44)
我们有可能在接下来的十年里进行临床试验，评估酪氨酸激酶抑制剂的不同组合，靶向数量有限的下游HIF通路基因，结果只有最小的增量改善。将肾癌视为一种代谢性疾病，并以肾癌基因代谢异常为目标，为该疾病的治疗发展提供了一个潜在的不同范式。随着我们进一步了解肾癌的代谢基础，并开始以不同的方式思考这些癌症，我们可能会发现，在指导合理的靶向治疗方法方面，单个肿瘤的氧化磷酸化状态的重要性可能与下游HIF靶点的激活状态相匹敌。
富马酸水合酶和琥珀酸脱氢酶缺乏型肾癌是肾癌代谢基础的两个最佳例子，这两种肿瘤表现为癌症中的“Warburg效应”。(83)FH缺乏的UOK262肾癌细胞系是从HLRCC相关的肾肿瘤中建立的，已证明其氧化磷酸化严重受损，并依赖糖酵解产生能量。UOK262肾癌细胞的超微结构分析证实了这一点，发现线粒体异常，嵴明显扭曲。(73)这些FH缺乏的肿瘤细胞显著增加了葡萄糖的转运，并且对葡萄糖的生长极为依赖。(73)患者中FH缺乏的HLRCC肿瘤表达高水平的葡萄糖转运蛋白GLUT1，这些肿瘤的特点是高摄取18PET扫描中的FDG。(72;73)靶向葡萄糖依赖性肿瘤中的血管系统并损害葡萄糖转运可能为这些致命恶性肿瘤的治疗提供新的范式。有趣的是，尽管散发性嫌色性肾癌和嗜酸细胞瘤的遗传基础尚不清楚，但超微结构分析显示，这些肾肿瘤的线粒体异常，嵴改变，也提示线粒体功能受损(84). FH缺乏肿瘤、散发性嫌色性肾肿瘤和肾嗜酸细胞瘤共有的线粒体缺陷可能提示了这些肿瘤类型的共同治疗方法。
用mTOR活性抑制剂治疗TSC2-缺陷肿瘤已经得到应用，并有望在未来治疗FLCN-缺陷肿瘤。此外，人们对二甲双胍等激活AMPK的药物重新产生了兴趣，AMPK反过来下调mTOR活性，作为肾癌的潜在治疗方法。二甲双胍的使用与II型糖尿病患者癌症死亡率的降低有关(85;86)并且已经证明在临床前联合化疗药物可以阻止肿瘤生长在体外和体内癌症模型。(87;88)虽然二甲双胍是世界范围内II型糖尿病患者服用的一种相对无毒的药物，但长期使用也存在风险。(85)然而，如果这些药物是靶向治疗方法的有效组成部分，其益处似乎远远大于潜在风险。
如果我们考虑到已知的增加肾癌发病率的因素，肾癌基本上是一种代谢性疾病就不足为奇了；大量研究表明，体重指数、肥胖和肾癌的发生之间存在显著的相关性。(89)我们从对肾癌代谢基础的研究中了解到了很多，这将使我们能够预测可能参与组织学类型肾癌的途径，从而设计出更有效的治疗方法。虽然较罕见类型的肾癌（如髓质肾癌）的遗传基础尚不清楚，但髓质肾细胞癌的起源可能与缺氧有关。髓样肾癌是一种侵袭性肾癌，几乎只见于患有镰状细胞病或特征的患者。(90)镰状细胞病可与多种肾病相关，包括微血管病。(91)毫不奇怪，髓样肾细胞癌是从肾实质的缺氧区域发展而来的，这可能显示HIF水平升高，并可能对靶向抗HIF治疗产生反应。
