N英格兰医学杂志。作者手稿；PMC 2010年11月6日提供。
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吡格列酮、维生素E或安慰剂治疗非酒精性脂肪性肝炎
来自里士满弗吉尼亚联邦大学（A.J.S.）；印第安纳波利斯印第安纳大学（北卡罗来纳州）；西雅图弗吉尼亚梅森医疗中心（K.V.K.）；凯斯西储大学，克利夫兰（A.M.）；北卡罗来纳州达勒姆杜克大学（A.M.D.）；加州大学旧金山分校（N.M.B.）；圣路易斯大学（B.A.N.-T.）和华盛顿大学（E.M.B.）——均位于圣路易斯；加州大学圣地亚哥分校；巴尔的摩约翰霍普金斯大学（J.T.，A.U.，M.V.N.，J.C.）；以及国家癌症研究所（D.E.K.）和国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所（J.H.H.，P.R.R.）——均位于马里兰州贝塞斯达。
*非酒精性脂肪性肝炎临床研究网络（NASH CRN）的成员列于附录。 摘要
背景
非酒精性脂肪性肝炎是一种常见的肝病，可发展为肝硬化。目前，该病尚无公认的治疗方法。
方法
我们随机将247名患有非酒精性脂肪性肝炎且无糖尿病的成年人分为两组，分别接受吡格列酮每日30毫克（80名受试者）、维生素E每日800国际单位（84名受试人）或安慰剂治疗96周。主要结果是非酒精性脂肪性肝炎组织学特征的改善，采用脂肪变性、小叶炎症、肝细胞膨胀和纤维化的综合标准评分进行评估。考虑到两个计划的主要比较，小于0.025的P值被认为具有统计学意义。
结果
与安慰剂相比，维生素E治疗可显著提高非酒精性脂肪性肝炎的改善率（43%对19%，P=0.001），但与安慰剂相比吡格列酮的改善率差异不显著（分别为34%和19%；P=0.04）。与安慰剂相比，维生素E和吡格列酮可降低血清丙氨酸和天冬氨酸转氨酶水平（两种药物的比较均P<0.001），且这两种药物均与肝脂肪变性的减少相关（维生素E为P=0.005，吡格列酮为P<0.001）和小叶炎症（维生素E P=0.02，吡格列酮P=0.004），但与纤维化评分的改善无关（维生素E P=0.024，吡格列酮P=0.012）。服用吡格列酮的受试者比服用维生素E或安慰剂的受试对象体重增加更多；三组的其他副作用发生率相似。
非酒精性脂肪性肝炎是一种常见的肝脏疾病，其组织学特征为肝脂肪变性、小叶炎症和肝细胞气球样变1,2; 高达15%的患者会发展为肝硬化。三,4目前还没有证明对非酒精性脂肪性肝炎有效的治疗方法。该病与胰岛素抵抗和代谢综合征（如肥胖、高甘油三酯血症和2型糖尿病）的特征密切相关。5,6除了胰岛素抵抗外，氧化应激也被认为是非酒精性脂肪性肝炎患者肝损伤的关键因素。6,7因此，胰岛素抵抗和氧化应激都是治疗该病的诱人靶点。
一些初步研究提供了证据，表明胰岛素增敏剂（如噻唑烷二酮类）和抗氧化剂（如维生素E）可改善非酒精性脂肪性肝炎的临床和组织学特征。8–14然而，受益的医学证据是有限的，因为这些研究样本较少，并且是在单个中心进行的。此外，最近的一项多中心试验显示，罗格列酮治疗一年后，肝脂肪变性减少，但细胞损伤标记物没有改善。15这些药物的价值仍不确定。
非酒精性脂肪性肝炎临床研究网络（NASH CRN）由国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所（NIDDK）建立，旨在解决该领域尚未满足的研究需求。作为这项任务的一部分，NASH CRN进行了吡格列酮、维生素E和安慰剂治疗非糖尿病非酒精性脂肪性肝炎（PIVENS）患者的试验，这是一项3期、多中心、随机、安慰剂对照、，吡格列酮或维生素E治疗无糖尿病、经生物化学证实患有非酒精性脂肪性肝炎的成年人的双盲临床试验。
方法
研究概述
PIVENS协议和同意书由一个小组委员会设计，并由CRN指导委员会批准（参见附录). 该研究得到了每个参与中心审查委员会的批准，所有受试者都给出了书面知情同意书。该研究由现场调查人员进行，数据由受过专门培训的人员收集。数据在数据协调中心进行分析，并由研究人员和独立的数据和安全监测委员会进行审查。该手稿由CRN小组委员会编写，并由指导委员会成员批准，指导委员会成员负责数据的完整性和手稿的总体内容。
研究设计
PIVENS试验的试验设计和原理已在前面描述过。16这项试验主要针对患有非酒精性脂肪性肝炎的无糖尿病成年人。糖尿病患者被排除在外，因为尚不清楚他们是否会像非糖尿病患者一样对治疗产生同样的反应，也因为抗糖尿病治疗的改变可能会混淆对糖尿病患者和非糖尿病患者数据的分析。所有受试者在随机化前6个月内进行了肝活检。
脂肪性肝炎分为无、可能或明确。17使用非酒精性脂肪性肝病活动评分来评估疾病活动性，该评分基于脂肪变性（0-3分）、小叶炎症（0-3）和肝细胞膨胀（0-2分）的标准化分级系统，评分越高表示严重程度越高。17具体的纳入标准是明确的或可能的活动评分为5分或以上的脂肪性肝炎，或明确的脂肪性肝（由两位病理学家确认）活动评分为4分。在所有病例中，肝细胞膨胀至少需要1分。虽然合格性由每个部位的病理学家根据对本地制备的组织切片的评估来确定，但最终分析是基于病理委员会对从基线检查和治疗结束时获得的活检标本集中制备的较深切口的审查。进行最终分析的病理委员会成员不知道研究小组的任务。
排除标准是在过去5年中，女性每天饮酒量超过20克，男性每天饮酒量超过30克，连续至少3个月，使用Skinner等人的终身饮酒史问卷进行评估。18以及自用酒精和疾病识别测试（AUDIT）。19如果受试者患有肝硬化、丙型肝炎或其他肝病，或心力衰竭（纽约心脏协会II级至IV级），或正在服用已知会导致脂肪性肝炎的药物，则也被排除在外。
在最初评估和96周后治疗结束时，受试者均接受了体重、身高、腰围和臀围的评估，并采集了血样进行常规生化测试和空腹血脂、血糖和胰岛素水平的评估。使用双能x射线吸收仪评估身体成分。医学结果研究36项短期健康调查（SF-36）用于评估生活质量。
随机分组和治疗组
符合所有资格标准并提供书面知情同意书的受试者被随机分为三组之一，进行为期96周的研究治疗：一组接受吡格列酮（每天一次，剂量为30 mg）和维生素E类安慰剂（每天一个），另一组接受维生素E（800 IU，天然形式，每天一次）和吡格列酮类安慰剂（每天一次）；或一组接受吡格列酮类安慰剂（每天一次）和维生素E类安慰剂（每日一次）。30毫克吡格列酮片（Actos）和类似的安慰剂片由北美武田制药公司根据与NIDDK的合作研发协议提供。Pharmavite根据与NIDDK签订的临床试验协议，提供了含有RRR-α-生育酚（以前称为d-α-维生素E）的800-IU液体软胶囊和类似的安慰剂软胶囊。武田和法玛维特均就研究设计提供了意见，但并未参与方案的编写、试验的实施、试验决策或数据分析。在提交出版前30天，两家公司都看到了手稿草稿，但没有参与手稿的准备工作。根据之前的第2阶段研究选择剂量。9,13
后续访问
随机分组后，按照预定的时间表对受试者进行随访，以评估研究药物的安全性和耐受性。不鼓励受试者在其治疗方案中添加其他用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物。所有受试者都得到了一套关于生活方式改变和饮食的标准化实用建议。随机分组后96周进行肝活检，之后停止服用研究药物。然后对受试者进行额外24周的随访。
主要和次要结果
主要结果是组织学检查结果的改善，需要肝细胞气球评分提高1分或更多；纤维化评分无增加；非酒精性脂肪性肝病活动评分降低至3分或以下，或活动评分至少降低2分，小叶炎症或脂肪变性评分至少降低1分。
次要结果包括非酒精性脂肪性肝病的总体活动评分的变化，脂肪变性、小叶炎症、肝细胞膨胀和纤维化的个别成分评分的变化以及血清转氨酶水平、人体测量、胰岛素抵抗和血脂谱的变化。另一个次要结果是使用SF-36评估从基线检查到治疗结束期间与健康相关的生活质量的变化。
统计分析
主要分析是意向-治疗分析，其中比较了各积极治疗组（吡格列酮和维生素E）中非酒精性脂肪性肝炎改善的受试者比例与安慰剂组中改善的受试验者比例。根据临床部位分层，使用Mantel–Haenszel chisquare检验进行比较。没有进行治疗结束活检的受试者被归类为没有改善。考虑到有两个计划的主要比较，Bonferroni调整后的P值小于0.025被认为具有统计学意义。计算了一名患者需要接受治疗以实现组织学改善的受试者人数，以进行维生素E和吡格列酮治疗。我们使用Fisher精确检验分析了二元结果，并使用方差分析模型分析了连续结果，回归治疗组从基线到96周的变化和结果变量的基线值，以调整次级结果平均变化与结果变量基线值的比较。
计划的样本量为240名受试者，三个研究组中的每一个都有相同的分配（每组80名）。我们估计，根据这个样本量，该研究将有90%的能力检测出非酒精性脂肪性肝炎改善率的绝对差异为26个百分点，双边1型误差为0.025。16NIDDK任命的独立数据和安全监测委员会每半年监测一次结果；采用O'Brien–Fleming统计停止指南，在试验中途进行疗效中期分析。
结果
研究对象
受试者于2005年1月至2007年1月期间参加试验，并接受了96周的治疗和随访(). 在247名接受随机分组的受试者中，83名接受安慰剂治疗，84名接受维生素E治疗，80名接受吡格列酮治疗。三组在人口统计学特征、临床和实验室数据以及非酒精性脂肪性肝病活动评分方面匹配良好(). 然而，根据对肝活检标本的计划性、盲法、中心分析，安慰剂组17%的受试者、维生素E组18%的受试人员和吡格列酮组28%的受试人在评估其初始活检标本时没有出现肝细胞气球样变。
表1
| 特性 | 安慰剂（N=83） | 维生素E（N=84） | 吡格列酮（N=80） | 总计（N=247） |
|---|
| 人口统计因素 | | | | |
| 年龄（年） | 45.4±11.2 | 46.6±12.1 | 47.0±12.6 | 46.3±11.9 |
| 女性（%） | 58 | 62 | 59 | 60 |
| 种族或民族（%）† | | | | |
| 西班牙裔 | 7 | 19 | 19 | 15 |
| 非白色 | 11 | 15 | 8 | 12 |
| 生活质量† | | | | |
| SF-36，物理组件 | 47±11 | 49±10 | 49±9 | 48±10 |
| SF-36，金属部件 | 47±12 | 49±10 | 49±8 | 48±10 |
| 血清生化水平 | | | | |
| 丙氨酸转氨酶（单位/升） | 81±48 | 86±52 | 82±45 | 83±49 |
| 天冬氨酸转氨酶（U/升） | 55±30 | 59±33 | 54±26 | 56±30 |
| γ-谷氨酰转移酶（单位/升） | 69±79 | 56±42 | 60±63 | 61±63 |
| 碱性磷酸酶（单位/升） | 82±25 | 77±25 | 86±39 | 81±30 |
| 总胆红素（mg/dl） | 0.76±0.35 | 0.75±0.38 | 0.77±0.38 | 0.76±0.37 |
| 脂质 | | | | |
| 甘油三酯（mg/dl） | 165±89 | 166±104 | 162±84 | 165±93 |
| 胆固醇（mg/dl） | | | | |
| 总计 | 199±40 | 195±40 | 195±37 | 196±39 |
| 高密度脂蛋白 | 43±11 | 44±13 | 45±12 | 44±12 |
| 低密度脂蛋白 | 125±35 | 119±35 | 120±31 | 122±34 |
| 代谢因子 | | | | |
| 空腹血糖（mg/dl） | 95±14 | 95±14 | 92±12 | 94±13 |
| 胰岛素抵抗§ | 5.5±5.1 | 5.2±4.0 | 5.0±3.8 | 5.2±4.3 |
| 重量（kg） | 99±21 | 94±24 | 97±23 | 97±23 |
| 车身质量指数¶ | 35±7 | 34±7 | 34±6 | 34±7 |
| 腰围（cm） | 109±14 | 107±15 | 108±14 | 108±14 |
| 身体成分（%脂肪） | 40±9 | 39±9 | 40±8 | 39±9 |
| 肝脏组织学表现‖ | | | | |
| NAFLD活动总分 | 4.8±1.4 | 5.1±1.4 | 5.0±1.4 | 4.9±1.4 |
| 脂肪变性 | 1.9±0.8 | 1.9±0.9 | 2.0±0.8 | 1.9±0.8 |
| 小叶炎症 | 1.6±.0.7 | 1.8±0.7 | 1.8±0.7 | 1.7±0.7 |
| 肝细胞膨胀 | 1.3±0.7 | 1.3±0.8 | 1.1±0.8 | 1.3±0.8 |
| 纤维化阶段** | 1.6±1.1 | 1.5±1.0 | 1.4±0.9 | 1.5±1.0 |
| 中央审查中未出现膨胀（%） | 17 | 18 | 28 | 21 |
主要成果
共有90%的受试者在96周时接受了治疗结束后的肝活检。与安慰剂相比，维生素E治疗可显著提高非酒精性脂肪性肝炎的改善率（43%对19%，P=0.001；需要治疗的人数为4.2），但是吡格列酮治疗与安慰剂治疗的主要结果的比较没有达到预先规定的0.025显著性水平（34%对19%，P=0.04；需要治疗的数量，6.9）().
表2
| 变量 | 安慰剂 | 维生素E吡格列酮 | 吡格列酮 | P值* |
|---|
| | | | 维生素E
与安慰剂 | 吡格列酮
与安慰剂 |
|---|
| 主要结果† | | | | | |
| 随机分配的受试者人数 | 83 | 84 | 80 | | |
| 改善受试者（%） | 19 | 43 | 34 | 0.001 | 0.04 |
| 组织学特征与基线相比的变化 | | | | | |
基线检查时活检样本的受试者人数
和96周 | 72 | 80 | 70 | | |
| 脂肪变性 | | | | | |
| 改善受试者（%） | 31 | 54 | 69 | 0.005 | <0.001 |
| 得分平均变化 | −0.1 | −0.7 | −0.8 | <0.001 | <0.001 |
| 小叶炎症 | | | | | |
| 有改善的受试者（%） | 35 | 54 | 60 | 0.02 | 0.004 |
| 得分平均变化 | −0.2 | −0.6 | −0.7 | 0.008 | <0.001 |
| 肝细胞膨胀 | | | | | |
| 改善受试者（%） | 29 | 50 | 44 | 0.01 | 0.08 |
| 得分平均变化 | −0.2 | −0.5 | −0.4 | 0.03 | 0.01 |
| NAFLD活动总分（平均变化） | −0.5 | −1.9 | −1.9 | <0.001 | <0.001 |
| 纤维化† | | | | | |
| 改善受试者（%） | 31 | 41 | 44 | 0.24 | 0.12 |
| 得分平均变化 | −0.1 | −0.3 | −0.4 | 0.19 | 0.10 |
明确的非酒精性脂肪性肝炎的解决
（受试者百分比） | 21 | 36 | 47 | 0.05 | 0.001 |
鉴于组织学分析的主观性，进行了几项敏感性分析。如果将肝细胞气球化无恶化（而非改善）的发现作为结果测量的标准，则与安慰剂相比，两种活性药物均与非酒精性脂肪性肝炎组织学特征的改善显著相关（安慰剂vs.维生素E：25%vs.51%改善，P<0.001；安慰剂vs.吡格列酮：25%vs.48%，P=0.003）。当根据中央审查评估，最初没有肝细胞气球化的受试者被排除在分析之外时，两个活性药物组的组织学表现都有显著改善（安慰剂与维生素E相比：23%与52%的改善，P<0.001；安慰剂与吡格列酮相比：23%与47%，P=0.002）。对基线因素进行分析，以确定与两种积极治疗的组织学反应相关的特征，但没有发现任何显著的结果，并且所分析的所有亚组的数据都是一致的（补充附录中的表10，可在NEJM.org上查阅本文全文）。
次要结果
组织学特征
与安慰剂组相比，两个活性治疗组的脂肪变性、小叶炎症均显著减轻(以及非酒精性脂肪性肝病的活动评分(). 虽然服用维生素E和吡格列酮可以改善肝细胞膨胀的评分，但只有服用维生素E才能显著改善（P=0.01）。两种积极治疗均未显著改善纤维化评分。接受维生素E或吡格列酮治疗的受试者中，脂肪性肝炎的治愈率高于接受安慰剂的受试人群，但只有接受吡格列酮类治疗的患者差异显著（P=0.001）().
血清酶水平和肝脏测试结果
维生素E组和吡格列酮组患者的平均天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶水平早期显著下降(). 这些变化发生在前24周，并在受试者接受治疗的整个期间持续。两个活性药物组的血清碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转肽酶浓度也有所改善，但胆红素水平没有显著变化。
根据研究组，与基线相比，氨基转移酶水平、胰岛素抵抗和体重的变化显示了安慰剂组83名受试者、维生素E组84名受试人员和吡格列酮组80名受试人的丙氨酸转氨酶水平、天冬氨酸转氨酶浓度、胰岛素抵抗和体重从基线（随访时的值减去基线值）变化的平均值。所有可用数据均包含在平均值计算中；数据缺失的受试者不到10%。根据稳态模型评估，使用以下公式计算胰岛素抵抗：（每毫升葡萄糖毫克数×每毫升胰岛素微单位数）÷405。
体重、胰岛素抵抗与生活质量
只有吡格列酮组的胰岛素抵抗有显著改善，但该组也是唯一一个平均体重显著增加的组（96周时平均增加4.7 kg，与安慰剂相比P<0.001）(). 这些变化在第24周被注意到，并且在研究过程中体重增加有所进展。虽然停用吡格列酮后胰岛素抵抗恢复到基线值，但相关体重增加并未逆转。根据SF-36的心理和生理成分得分评估，维生素E组或吡格列酮组与安慰剂组之间的生活质量变化没有显著差异().
表3
从基线检查到96周，血清生化水平、代谢因子和生活质量的变化。*
| 变量 | 与基线相比的更改 | P值† |
|---|
| 安慰剂
（N=74） | 维生素E
（N=78） | 吡格列酮
（N=70） | 维生素E
与安慰剂 | 吡格列酮
与安慰剂 |
|---|
| 血清酶和胆红素 | | | | | |
| 丙氨酸转氨酶（单位/升） | −20.1 | −37.0 | −40.8 | 0.001 | <0.001 |
| 天冬氨酸转氨酶（U/升） | −3.8 | −21.3 | −20.4 | <0.001 | <0.001 |
| γ-谷氨酰转移酶（单位/升） | −4.0 | −14.0 | −21.1 | 0.003 | <0.001 |
| 碱性磷酸酶（单位/升） | −3.8 | −9.3 | −12.0 | 0.008 | 0.004 |
| 总胆红素（mg/dl） | 0.06 | 0.04 | −0.04 | 0.56 | 0.07 |
| 脂质 | | | | | |
| 甘油三酯（mg/dl） | −6.7 | −0.6 | −19.8 | 0.45 | 0.16 |
| 胆固醇（mg/dl） | | | | | |
| 总计 | −9.6 | −13.6 | −11.4 | 0.25 | 0.50 |
| 高密度脂蛋白 | −1.9 | −0.9 | 1.1 | 0.51 | 0.008 |
| 低密度脂蛋白 | −5.8 | −12.0 | −8.1 | 0.07 | 0.26 |
| 代谢因子 | | | | | |
| 空腹血糖（mg/dl） | 1.8 | 1.8 | −3.1 | 0.81 | 0.006 |
| 胰岛素抵抗† | 0.4 | 0.4 | −0.7 | 0.80 | 0.03 |
| 重量（kg） | 0.7 | 0.4 | 4.7 | 0.65 | <0.001 |
| 车身质量指数 | 0.4 | 0.1 | 1.8 | 0.50 | <0.001 |
| 腰围（cm） | 0.2 | −0.4 | 3.3 | 0.53 | 0.06 |
| 身体成分（%脂肪） | 0 | 0.4 | 2.7 | 0.50 | <0.001 |
| 生活质量§ | | | | | |
| SF-36分数，物理成分 | −0.3 | 0.4 | −0.9 | 0.45 | 0.93 |
| SF-36评分，心理成分 | 0.4 | −0.5 | −1.9 | 0.76 | 0.23 |
不良事件
除体重增加外，各研究组个体不良事件的总体分布没有显著差异。有19例严重不良事件-安慰剂组10例，维生素E组7例，吡格列酮组2例（见（详见补充附录）。服用安慰剂的受试者（12例事件）、服用维生素E的受试人员（12例）和服用吡格列酮的受试人（10例）发生的心血管事件数量相似。无充血性心力衰竭病例报告。研究组的骨折频率也相似：安慰剂组5例，维生素E组3例，吡格列酮组3例。在研究的96周内，四名服用维生素E的受试者发生了糖尿病，但没有一名服用安慰剂或吡格列酮（维生素E与安慰剂的比较P=0.12）。维生素E组有一名患者出现肝硬化症状和体征（血小板减少、阿那斯卡和高胆红素血症），该患者在入院时出现了桥接性肝纤维化，并死于败血症。没有报告需要永久停用研究药物的严重肝毒性病例。
讨论
非酒精性脂肪性肝炎治疗药物的评估是一个复杂的过程。由于没有经过验证的治疗反应生物标志物，因此必须依靠肝活检标本的组织学评估。非酒精性脂肪性肝病的活动评分量化了脂肪变性、肝细胞膨胀和炎症的严重程度，这些是疾病的关键组织学成分。17随着病情的好转，其严重程度降低；然而，随着纤维化进展到肝硬化，这些成分的严重程度（尤其是肝脂肪变性）也可能降低。20,21
为了获得可量化且与临床相关的结果，在主要结果的非酒精性脂肪性肝病活动评分降低的要求之外，还增加了改善鼓胀和无纤维化恶化的要求。这可能使观察到的维生素E改善具有统计学和临床意义。这些改进也与之前的小型试点试验一致。12,13然而，这些数据不能推广到糖尿病患者或肝硬化患者，需要进行额外的临床试验来证实这些发现并确定数据的可推广性。
虽然吡格列酮没有达到主要结果的预先规定的显著性水平，但它与脂肪变性、炎症和肝细胞膨胀的显著降低以及胰岛素抵抗和肝酶水平的改善有关(和). 这也解决了很大一部分受试者的脂肪性肝炎问题。尽管吡格列酮治疗显著改善了非酒精性脂肪性肝炎的个体特征，但未能取得主要疗效的一个可能原因是，吡格列酮类受试者比维生素E和安慰剂组受试者更多被归类为未出现鼓胀，在计划对基线活检标本进行更深入切割的中央审查的基础上，球囊扩张的减少是主要结果的标准之一。为确定合格性而在局部进行的肝脏组织学评估结果与为确定组织学基线而在中心进行的同一组织块的深切评估结果之间的差异可能是由于观察者之间不同组织切片中组织学检查结果的可变性、可变分布，或由于确定合格性的局部病理检查的非盲性而产生的潜在偏差。22–24
重要的是不要过度解释本试验中的不良事件数据，因为该研究没有能力测试任何安全相关的假设。吡格列酮不会增加骨折风险25; 然而，试验中纳入的绝经后女性人数太少，无法评估任何潜在影响。虽然维生素E组的受试者患上了糖尿病，但其他两组受试者没有患上糖尿病，但只有四名受试者受到影响，这一数字低于该患者群体的预期数字。最后，所有三个研究组的心血管事件发生频率相同，但同样，该试验规模太小，无法检测出心血管事件发生率的有意义差异。
服用吡格列酮和维生素E的受试者中只有34%的组织学特征得到改善，而服用维生素E的人中只有43%的组织结构得到改善，这两组受试者的脂肪性肝炎分别只有47%和36%得到了缓解，这一定会缓和人们对吡格列汀和维生素E潜在益处的热情。治疗96周后，两种药物均与平均纤维化评分的显著改善无关。与晚期疾病相关的门脉炎症也没有明显减轻。4,26鉴于停药后复发的确定性，可能需要无限期服用任何一种药物来治疗非酒精性脂肪性肝炎。13,27服用吡格列酮的受试者的体重增加——停药后没有缓解——也降低了其长期有效性。在决定是否使用这些药物时，必须考虑维生素E和吡格列酮治疗不良事件的未知长期潜在性。25,28,29
决定使用哪种特定疗法治疗非酒精性脂肪性肝炎时，应考虑该疗法与其他可用疗法相比的疗效和毒性作用。初步研究为生活方式干预、减肥手术、静脉切开术和各种药物的使用提供了理论依据。然而，在严格执行的随机对照试验中，这些治疗方案的有效性尚未得到验证。我们的研究为维生素E和吡格列酮提供了证据；然而，这项试验并不是为了比较维生素E和吡格列酮，也不能得出关于它们相对疗效的结论。
总之，吡格列酮和维生素E治疗非糖尿病成人非酒精性脂肪性肝炎的试验结果表明，维生素E优于安慰剂，表明吡格列酮类也可能有疗效。虽然只有接受维生素E治疗的受试者符合预先规定的主要结果测量标准，但接受吡格列酮治疗的受试验者在非酒精性脂肪性肝炎的其他重要组织学特征方面有显著改善。
致谢
由美国国立卫生研究院（NIH）的内部项目资助，以及NIH普通临床研究中心授予的临床和转化科学奖（UL1RR024989、UL1RR0204128、M01RR000750、UL1RR024131、M01RR000827、UL1NR025014和M01RR0000065）。武田制药北美公司通过与NIH的合作研发协议提供了额外资金。维他命E软胶囊和配套安慰剂由Pharmavite通过与NIH签订的临床试验协议提供。
Sanyal博士报告称，他收到了Exalenz、Takeda Pharmaceuticals North America、Norgine、Astellas和Amylin的咨询费，并获得了Intercept Pharmacueticals、Gilead、Roche、Salix Pharmaceeticals，Sanofi-Aventis、Otsuka和Orphan Therapeutics的支持，以及截至目前为止的版税；Neuschwander-Tetri博士，Gilead、Astellas、Amylin、Centocor、Vertex和Sanofi-Aventis的咨询费，以及Astella和Gilead的差旅或住宿费用报销；Kowdley博士，吉利德、诺华、百时美施贵宝和顶点的咨询费，罗氏的礼物，百时美施贵宝、先灵宝（现为默克）和罗氏的酬金，百时美施贵宝的讲座费，Intercept、先灵宝（现为默克）的赠款支持，以及UpToDate的版税；Diehl博士，CellszDirect和Vertex的咨询费和差旅或住宿报销，以及Norgine和Gilead的支持；Bass博士，来自Genentech和Norgine的咨询费；和Chalasani博士，来自Gilead、Genentech、Amylin、辉瑞、Advanced Life Sciences、Metabasis（现为Ligand Pharmaceuticals）、AtheroGenics、Karo Bio、Debiovision、Eli Lilly、Johnson&Johnson、Teva Pharmaceoticals、Abbott、Norgine、Ockham和Salix Pharmacueticals的咨询费，来自Gilied、Eli莉莉、Debiov、，以及Monarch Life-Sciences，Salix Pharmaceuticals、Gilead、Genentech、Advanced Life Sciences、Amylin、Metabasis（现为Ligand Pharmacueticals）、AtheroGenics、Johnson&Johnson、Debiovision和Pfizer的差旅和住宿报销，以及在武田数据和安全监测委员会任职以及在印第安纳大学非酒精性脂肪性肝炎生物标志物专利申请中被提名的费用。没有报告与本文相关的其他潜在利益冲突。作者提供的披露表格可在NEJM.org上查看本文全文。
附录
非酒精性脂肪性肝炎临床研究网络的成员如下。指导委员会-J.Lavine（cochair），加利福尼亚大学圣地亚哥分校；A.Sanyal（cochair），弗吉尼亚联邦大学；贝勒医学院S.Abrams；N.Bass，加州大学旧金山分校；N.Chalasani，印第安纳大学；A.M.Diehl，杜克大学；弗吉尼亚梅森医学中心K.Kowdley；R.Loomba，加州大学圣地亚哥分校；A.McCullough，凯斯西储大学；J.Molleston，印第安纳大学；华盛顿大学K.Murray；P.Robuck，国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所；P.Rosenthal，加州大学旧金山分校；圣路易斯大学（Saint Louis University）纽施万德-特特里（Neuschwander-Tetri）学士；J.Tonascia，约翰霍普金斯大学，数据协调中心。礼宾小组委员会-N.Chalasani、A.Sanyal、A.Unalp。临床中心招募PIVENS试验受试者—凯斯西储大学和克利夫兰诊所基金会-均位于克利夫兰：A.McCullough、D.Bringman、S.Dasarathy、K.Edwards、C.Hawkins、Y.C.Liu、N.Rogers、R.Sargent；北卡罗来纳州达勒姆杜克大学医学中心：A.M.Diehl、M.Abdelmalek、M.Gottfried、C.Guy、P.Killenberg、S.Kwan、Y.-P.Pan、D.Piercy和M.Smith；印第安纳波利斯印第安纳大学医学院：N.Chalasani、P.Bhimalli、O.W.Cummings、A.Klipsch、L.Lee、J.Molleston、L.Ragozzino、R.Vuppalanchi；圣路易斯大学：B.A.Neuschwander-Tetri、J.Derdoy、J.Hoffmann、D.King、J.Siegner、S.Stewart、J.Thompson、E.Brunt；加利福尼亚大学圣地亚哥分校：J.E.Lavine、C.Behling、L.Clark、J.Durelle、T.Hassanein、L.Petcharaporn、J.B.Schwimmer、C.Sirlin、T.Stein；加利福尼亚大学旧金山分校：N.M.Bass、K.Bambha、L.D.Ferrell、D.Filipowski、R.Merriman、M.Pabst、M.Rosenthal、P.Rosentha、T.Steel；弗吉尼亚联邦大学，里士满：A.J.Sanyal、S.Boyett、M.J.Contos、M.Fuchs、A.Jones、V.A.C.Luketic、B.Sandhu、C.Sargeant、K.Selph、M.White；西雅图弗吉尼亚梅森医疗中心：K.V.Kowdley、G.Gyurkey、J.Mooney、J.Nelson、S.Ackermann、C.Saunders、A.Stead、C.Wang、M.Yeh。资源中心—马里兰州贝塞斯达国家癌症研究所：D.克莱纳；国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所，马里兰州贝塞斯达：E.Doo、J.Everhart、J.H.Hoofnagle、P.R.Robuck（项目科学家）、L.Seeff；巴尔的摩约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院（数据协调中心）：J.Tonascia、P.Belt、F.Brancati、J.Clark、R.Colvin、M.Donithan、M.Green、M.Isaacson、W.Kim、L.Miriel、A.Sternberg、A.U.nalp、M.Van Natta、I.Vaughn、L.Wilson、K.Yates。
参考文献
1Browning JD、Szczepaniak LS、Dobbins R等。美国城市人群中肝脂肪变性的患病率：种族的影响。肝病学。2004;40:1387–1395.[公共医学][谷歌学者] 2Ludwig J、Viggiano TR、McGill DB、Oh BJ。非酒精性脂肪性肝炎：梅奥诊所经历了一种迄今尚未命名的疾病。梅奥临床程序。1980;55:434–438.[公共医学][谷歌学者] 三。Adams LA、Sanderson S、Lindor KD、Angulo P。非酒精性脂肪肝的组织学过程：对103例连续肝活检患者的纵向研究。肝素杂志。2005;42:132–138.[公共医学][谷歌学者] 4Ekstedt M、Franzén LE、Mathiesen UL等。NAFLD和肝酶升高患者的长期随访。肝病学。2006;44:865–873.[公共医学][谷歌学者] 5Marchesini G、Brizi M、Bianchi G等。非酒精性脂肪肝：代谢综合征的特征。糖尿病。2001;50:1844–1850.[公共医学][谷歌学者] 6Sanyal AJ、Campbell-Sargent C、Mirshahi F等。非酒精性脂肪性肝炎：胰岛素抵抗与线粒体异常的相关性。胃肠病学。2001;120:1183–1192.[公共医学][谷歌学者] 7McClain CJ、Mokshagundam SP、Barve SS等。非酒精性脂肪性肝炎的机制。酒精。2004;34：67–79。[公共医学][谷歌学者] 8Belfort R、Harrison SA、Brown K等。吡格列酮在非酒精性脂肪性肝炎患者中的安慰剂对照试验。N英格兰医学杂志。2006;355:2297–2307.[公共医学][谷歌学者] 9Promrat K、Lutchman G、Uwaifo GI等。吡格列酮治疗非酒精性脂肪性肝炎的初步研究。肝病学。2004;39:188–196.[公共医学][谷歌学者] 10Caldwell SH、Hespenheide EE、Redick JA、Iezzoni JC、Battle EH、Sheppard BL。噻唑烷二酮、曲格列酮治疗非酒精性脂肪性肝炎的初步研究。美国胃肠病杂志。2001;96:519–525.[公共医学][谷歌学者] 11Neuschwander-Tetri BA、Brunt EM、Wehmeier KR、Oliver D、Bacon BR。经PPARγ配体罗格列酮治疗48周后，非酒精性脂肪性肝炎得到改善。肝病学。2003;38:1008–1017.[公共医学][谷歌学者] 12Sanyal AJ、Mofrad PS、Contos MJ等。维生素E与维生素E和吡格列酮治疗非酒精性脂肪性肝炎的初步研究。临床胃肠肝素。2004;2:1107–1115.[公共医学][谷歌学者] 13Lavine JE。维生素E治疗儿童非酒精性脂肪性肝炎：一项初步研究。儿科杂志。2000;136:734–738.[公共医学][谷歌学者] 14Harrison SA、Torgerson S、Hayashi P、Ward J、Schenker S。维生素E和维生素C治疗可改善非酒精性脂肪性肝炎患者的纤维化。美国胃肠病杂志。2003;98:2485–2490.[公共医学][谷歌学者] 15Ratziu V、Giral P、Jacqueminet S等。罗格列酮治疗非酒精性脂肪性肝炎：随机安慰剂对照罗格列宗治疗脂肪肝改善（FLIRT）试验的一年结果。胃肠病学。2008;135:100–110.[公共医学][谷歌学者] 16Chalasani NP、Sanyal AJ、Kowdley KV等。吡格列酮与维生素E与安慰剂治疗非糖尿病非酒精性脂肪性肝炎患者：PIVENS试验设计。康普临床试验。2008;30:88–96. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 17Kleiner DE、Brunt EM、Van Natta M等。非酒精性脂肪性肝病组织学评分系统的设计和验证。肝病学。2005;41:1313–1321.[公共医学][谷歌学者] 18斯金纳·HA、霍尔特·S、舒勒·R、罗伊·J、以色列·Y。通过实验室测试和创伤史鉴定酒精滥用。Ann医学实习生。1984;101:847–851.[公共医学][谷歌学者] 19Conigrave KM、Hall WD、Saunders JB。审计问卷：选择一个临界分数：酒精使用障碍识别测试。上瘾。1995;90:1349–1356.[公共医学][谷歌学者] 20Powell EE、Cooksley WG、Hanson R、Searle J、Halliday JW、Powell LW。非酒精性脂肪性肝炎的自然病史：对42名患者长达21年的随访研究。肝病学。1990年；11:74–80.[公共医学][谷歌学者] 21Bacon BR、Farahvash MJ、Janney CG、Neuschwander-Tetri BA。非酒精性脂肪性肝炎：一个扩展的临床实体。胃肠病学。1994;107：1103–1109。[公共医学][谷歌学者] 22Younossi ZM，Gramlich T，Liu YC，等。非酒精性脂肪肝：病理解释变异性评估。中度病理学。1998;11:560–565.[公共医学][谷歌学者] 23Ratziu V、Charlotte F、Heurtier A等。非酒精性脂肪性肝病肝活检的取样变异性。胃肠病学。2005;128:1898–1906.[公共医学][谷歌学者] 24Chalasani N，Wilson L，Kleiner DE，Cummings OW，Brunt EM，Unalp A.非酒精性脂肪肝成人患者脂肪变性分级和分区与脂肪性肝炎组织学特征的关系。肝素杂志。2008;48:829–834. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 25汉普顿T。糖尿病药物与女性骨折相关。JAMA公司。2007;297：1645年。[公共医学][谷歌学者] 26Brunt EM、Kleiner DE、Wilson LA等。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的门脉慢性炎症：非酒精性肝炎临床研究网络中晚期NAFLD临床病理相关性的组织学标志物。肝病学。2009;49:809–820. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 27Lutchman G、Modi A、Kleiner DE等。非酒精性脂肪性肝炎患者停用吡格列酮的效果。肝病学。2007;46:424–429.[公共医学][谷歌学者] 28Mannucci E、Monami M、Lamanna C、Gensini GF、Marchioni N.吡格列酮与心血管风险：随机临床试验的综合荟萃分析。糖尿病肥胖代谢。2008;10:1221–1238.[公共医学][谷歌学者] 29Miller ER，III，Pastor-Barriuso R，Dalal D，Riemersma RA，Appel LJ，Guallar E.荟萃分析：高剂量维生素E补充可能增加全因死亡率。Ann医学实习生。2005;142:37–46.[公共医学][谷歌学者] 
