从炎症到疾病和抑郁：当免疫系统抑制大脑时

摘要

任何经历过病毒或细菌感染的人都知道生病意味着什么。病人的行为发生了巨大变化；他们经常感到发烧和恶心，忽视食物和饮料，对自己的身体和社交环境失去兴趣。他们很容易疲劳，睡眠也常常支离破碎。此外，他们感到抑郁和易怒，可能会出现轻度认知障碍，从注意力受损到难以记住最近发生的事件。尽管它们对健康有负面影响，但这些疾病症状通常被忽视。他们被视为不舒服但平庸的感染成分¹.

疾病是对感染的正常反应，就像面对捕食者的恐惧一样。它的特点是内分泌、自主和行为改变，由感染部位活化的辅助免疫细胞产生的可溶性介质触发。这些介质被称为促炎细胞因子，包括白介素-1α和β（IL-1α和IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）。它们协调对微生物病原体的局部和全身炎症反应。然而，这些外周产生的细胞因子也作用于大脑，导致上述疾病行为症状。最近，有人建议“疾病行为”^2,三这是一个用来描述身体疾病患者和动物的主观经验和行为发生剧烈变化的术语，是以前未被认识到的动机状态的表达。它负责重新组织观念和行动，使患者能够更好地应对感染⁴.

在过去的五年里，已经证实，在没有精神病史的身体疾病患者中，促炎细胞因子不仅会诱发疾病症状，还会诱发真正的严重抑郁障碍。一些可能导致炎症介导的疾病和抑郁的机制现已被阐明。这些发现表明，脑细胞因子系统本质上是一个弥散系统，是组织生理和病理行为的神经元回路和神经递质集合的未知导体。在这篇综述中，我们讨论了大脑是如何对周围感染产生疾病行为的。然后，我们回顾了促炎性细胞因子也可以触发易感人群抑郁发展的证据，以及可能的潜在机制。最后，我们讨论了大脑中细胞因子的这些作用如何在身体疾病患者抑郁发病率增加中发挥作用⁵.

从外周到大脑的免疫信号

长期以来，大脑一直被认为是一个“免疫器官”，但这种免疫状态远非绝对状态，并且随着年龄和大脑区域的不同而不同⁶此外，大脑含有免疫细胞，如巨噬细胞和树突状细胞，这些细胞存在于脉络丛和脑膜中。与其他组织巨噬细胞相比，脑实质巨噬细胞，即小胶质细胞，更静止，但可以通过产生促炎细胞因子和前列腺素来对炎症刺激做出反应。此外，神经元和非神经元脑细胞都表达这些介质的受体⁷.

大脑通过几种并行作用的方法来监测外周先天免疫反应(图1). 一种途径涉及传入神经：局部产生的细胞因子激活初级传入神经，例如腹部和内脏感染时的迷走神经^8,9口舌感染时的三叉神经¹⁰在第二种体液途径中，位于室周器官和脉络丛中的巨噬细胞样细胞上的Toll样受体（TLR）通过产生促炎细胞因子对循环的病原体相关分子模式作出反应¹¹由于室周器官位于血脑屏障外，这些细胞因子可以通过体积扩散进入大脑¹²第三条途径包括血脑屏障处的细胞因子转运体：全身循环中溢出的促炎细胞因子可以通过这些可饱和的转运系统进入大脑¹³最后，第四条通路涉及位于血管周围巨噬细胞和脑小静脉内皮细胞上的IL-1受体^14,15循环细胞因子激活这些IL-1受体导致局部产生前列腺素E2。

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图1

将免疫信号从外围传递到大脑的途径

大脑和免疫系统通过不同的途径进行交流。一|在神经通路中，外周产生的病原体相关分子模式（PAMP）和细胞因子激活初级传入神经，例如腹部和内脏感染期间的迷走神经^8,9口舌感染时的三叉神经¹⁰迷走神经传入投射到孤束核（NTS），并从那里投射到臂旁核（PB）、延髓腹外侧核（VLM）、下丘脑室旁核和视上核（PVN，SON）、中央杏仁核（CEA）和终纹床核（BNST）。最后两个结构构成延伸的杏仁核的一部分，延伸至中脑导水管周围灰质（PAG）。b条|体液途径涉及循环的PAMP，这些PAMP在脉络丛（CP）和室周器官的水平到达大脑¹¹包括正中隆起（ME）、终板血管器（OVLT）、最后区（AP）和穹隆上器官（SFO）。在室周器官中，PAMP通过表达Toll样受体（TLR）的巨噬细胞样细胞诱导产生和释放促炎细胞因子。由于室周器官位于血脑屏障（BBB）外，这些细胞因子仍需到达大脑。它们的作用机制尚不清楚，但涉及体积扩散¹².

这些免疫-脑通讯途径的参与最终导致小胶质细胞产生促炎细胞因子。这一过程需要两个具有不同时间进程的事件的趋同作用：快速传入神经通路的激活，以及细胞因子信息在大脑中的缓慢传播。神经通路的激活(图1)可能使靶脑结构敏化，从而产生和作用细胞因子，这些细胞因子从心室周围器官和脉络丛传播到大脑¹⁶这样，大脑就形成了外周固有免疫反应的“图像”，其基本分子成分与外周反应相似。主要区别在于，这种大脑图像不涉及免疫细胞侵入实质，也不会因感染部位发生的组织损伤而扭曲。

调节细胞因子各种行为活动的大脑回路仍然难以捉摸(图1). 以细胞因子诱导的疾病行为为特征的社交退缩不太可能由与其他感染反应（如减少食物摄入）相关的大脑区域所介导¹⁷或激活下丘脑-垂体-肾上腺轴¹⁸最终，细胞因子信息的作用部位取决于细胞因子受体或中间产物（如前列腺素E2）受体的定位。这些细胞因子受体很难在膜上显现，因为每个细胞的受体位点数量很低¹⁹而且他们很容易内化。然而，IL-1受体首先定位于齿状回颗粒细胞层、海马锥体细胞层和垂体前叶²⁰最近，它们在整个大脑的脑小静脉内皮细胞中被鉴定，在下丘脑和穹窿下器官的视前和视上区域密度较高，在脑室旁下丘脑、皮层、孤束核和延髓腹外侧区密度较低¹⁴.

尽管目前对神经元受体的研究主导着这一领域的研究，但由于细胞因子能有效调节内皮细胞和胶质细胞的功能，因此不应忽视非神经元作用的可能性。

细胞因子与疾病行为

参与疾病行为的主要促炎细胞因子是IL-1β和TNF-α。全身注射脂多糖（LPS）诱导脑内IL-1β和其他促炎细胞因子mRNA和蛋白的表达^21–25这种表达发生在不引起脓毒症的LPS剂量下。

药理学实验充分证明，向大鼠和小鼠全身或中央注射IL-1β或TNF-α会以剂量和时间依赖性的方式诱导各种疾病行为体征⁴一般来说，注射IL-1β或TNF-α的动物以弓背姿势待在家中笼子的角落里，除非受到刺激，否则对其身体和社会环境几乎没有兴趣。具体来说，他们表现出运动活动减少、社交退缩、食物和水摄入量减少、慢波睡眠增加和认知改变(图2). 此外，他们通常会增加疼痛敏感性，尽管这可能会导致疾病后期的痛觉减退。大脑中的IL-1在疲劳的发生中也起着关键作用，这可以通过在跑步机上进行强迫运动的阻力降低来评估²⁶最后，IL-1β和TNF-α通过减少控制活动节律幅度而非周期的时钟基因的稳态mRNA表达，使活动的昼夜节律变平^27,28.

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图2

大脑细胞因子信号增加会损害学习和记忆

在动物身上的研究表明，大脑中对外周免疫激活反应的促炎细胞因子信号的急性激活与海马依赖性记忆的缺陷有关，例如周围恐惧条件反射(一). 暴露于不可避免的电击后不久接受脂多糖（LPS）治疗的大鼠在再次暴露于之前受到电击的笼子中时，表现出较少的“冻结”。然而，他们仍然会对之前与电击同时出现的音调做出反应，这种现象被称为听觉切割恐惧条件反射，并且依赖杏仁核¹⁰³(b条). 这些行为数据与细胞因子信号增强对海马长时程增强的损害作用相一致¹⁰⁴在信息处理方面，刺激偶发事件和行为反应结果的信息通过感官记忆进行短暂处理。当被注意到时，这些信息在被存储到长期记忆寄存器之前，会在工作记忆寄存器中被赋予认知意义(c（c）). 认知负荷理论¹⁰⁵利用工作记忆的有限容量同时处理多条信息。在正常情况下，这不是问题，因为工作记忆寄存器只需要处理少量信息。然而，在炎症发作期间，由促炎细胞因子介导的疾病的侵入性内感受可能会增加工作记忆的负荷，并限制提取伤害性刺激和外部感受性环境刺激之间的时间偶然性信息的能力，尤其是当外部感受性刺激缺乏显著性时（即，分散的上下文线索与明显的听觉线索）。

与IL-1β和TNF-α相比，全身或中央给药的IL-6尽管能够诱导发热反应，但没有行为影响⁴然而，与野生型对照组相比，在IL-6缺乏小鼠中，LPS诱导的疾病行为和海马介导的认知损伤不太明显²⁹这种缺陷是由于大脑中TNF-α和IL-1β对LPS的反应不太明显而引起的²⁹，表明脑IL-6有助于响应免疫刺激的脑细胞因子的表达。

抗炎症细胞因子调节疾病行为的强度和持续时间，可能是通过抑制促炎细胞因子的产生和减弱促炎细胞素信号^30,31特别是，中央注射IL-10或胰岛素样生长因子I（IGF-I），这是一种在大脑中表现为抗炎细胞因子的生长因子，可减轻由中央注射LPS引起的疾病行为体征^32,33IGF-I的这种保护作用在TNF-α中比IL-1β诱导的疾病行为中更为明显³⁴这些数据与以下观点一致：在大脑中，如同在全身器官中一样，促炎细胞因子和抗炎细胞因子之间的自然平衡调节免疫刺激反应的强度和持续时间。

在IL-10缺乏小鼠和老龄或肥胖小鼠中进行的研究证实了大脑中促炎细胞因子和抗炎细胞因子之间平衡的必要性。与野生型小鼠相比，IL-10缺乏小鼠对腹腔注射LPS的反应是过度的疾病行为，这与大脑中促炎细胞因子基因的表达增加有关。这些最近的发现还没有报道，但得到了早期研究的支持，该研究表明，在IL-10缺乏小鼠中，脂多糖诱导的发热被夸大和延长³⁵.

衰老与先天免疫系统活动增加有关，在大脑水平上，这转化为促炎细胞因子（如IL-6）的产生增加，以及抗炎细胞因子（包括IL-10）的产生减少（REFS^36,37). 同时，老年小鼠在给予LPS后表现出更严重的疾病行为³⁸肥胖db/db小鼠（2型糖尿病模型）的巨噬细胞对LPS的反应是，与非糖尿病小鼠相比，IL-1β的生成增加，IL-1受体拮抗剂和IL-1受体II的生成降低。在外周或中心注射LPS和IL-1β后，他们更显著的疾病行为与巨噬细胞水平的这种异常相称³⁹.

细胞因子在抑郁症中的作用？

细胞因子诱导的疾病行为和抑郁症的症状之间的相似之处是惊人的：在这两种情况下，患者都会从物理和社会环境中退出，并伴有疼痛、不适和对奖赏的反应性降低（快感障碍）。此外，通过抗抑郁治疗，疾病行为的某些组成部分，如对甜味溶液的偏好降低和社交探索减少，也得到了改善⁴⁰在接受重组人细胞因子IL-2和干扰素-α（IFN-α）治疗的患者中，约有三分之一的患者会出现严重抑郁症⁴¹与这些发现一致，与普通人群相比，患有导致慢性炎症的疾病（如心血管疾病、2型糖尿病和类风湿关节炎）的患者更容易患上严重抑郁症⁵然而，疾病和抑郁之间的相似性只是部分的；尽管疾病是对病原体感染的适应性反应，一旦病原体被清除，疾病就完全可逆，但抑郁症并非如此。抑郁症可能是细胞因子诱导疾病的一种不适应型，当先天免疫反应的激活在强度和/或持续时间上加剧时，或在抑郁易感性增加的情况下发生，例如，促肾上腺皮质激素释放因子（CRH）神经元回路过度活跃的个体⁴².

细胞因子在抑郁症中的作用是由Smith首先提出的⁴³以“抑郁的巨噬细胞理论”的形式，并在20世纪90年代初由Maes进一步研究。根据严重临床抑郁症患者血液中炎症生物标志物浓度增加的观察结果，他们提出抑郁症与急性期反应有关。根据他的理论，导致这种急性期反应的促炎细胞因子也会导致抑郁症的各种临床表现，包括下丘脑-垂体-肾上腺轴的过度活动、血清素代谢紊乱和神经营养症状⁴⁴尽管它具有独创性，尤其是在抑郁症被认为与免疫力下降而非增加有关的时候⁴⁵这一假设未能引起精神病学界的兴趣。由于临床抑郁症患者的炎症生物标志物并不总是升高的，将抑郁症与炎症联系起来的常见病理生理机制的假设是有限的。支持这一假设的其他关键成分也缺失了，例如刺激免疫系统会导致抑郁样疾病；确定脑内细胞因子的作用与抑郁症的神经生物学基础之间可能存在的共同病理生理机制；并证明减少炎症反应可以减轻抑郁症状。如下文所述，该领域的研究现已提供了这些关键组成部分。

细胞因子诱导的动物抑郁模型

为了使用动物模型描述细胞因子诱导的抑郁症的机制，必须证明促炎细胞因子可以诱导动物的抑郁症样行为。然而，细胞因子诱导的疾病行为的发生在这些实验中代表了一个重要的偏见，因为其中一些行为与抑郁样行为重叠。例如，患者运动活动的减少模仿了增强的静止性，这种静止性被认为反映了在不可避免的情况下的无助，例如在强迫游泳和尾悬吊测试中。以同样的方式，患病动物的食欲显著降低，转化为有益食物的摄入量减少，这类似于抑郁症相关的快感缺乏。因此，为了证明细胞因子在抑郁症病因中的作用，有必要证明免疫模拟动物的特定抑郁样行为独立于明显的行为障碍（行为验证），并且可以通过抗抑郁治疗（药理验证）缓解。

一些迹象表明，在疾病行为得到解决后，抑郁样行为仍然存在，这是由实验得出的，在这些实验中，经LPS治疗的小鼠在尾巴悬吊试验和24小时后的强迫游泳试验中表现出更强的不动性，这是运动活动恢复正常的时间点⁵³(图3). 在同一个实验中，当食物摄入和饮酒正常化后，人们对加糖饮料的偏好仍然明显下降。

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图3

LPS增加小鼠的抑郁样行为

外周注射脂多糖（LPS）会诱发2至6小时后达到高峰并逐渐减弱的疾病行为(一). 在这种背景下，出现了类似抑郁的行为，这是通过强迫游泳测试或尾部悬吊测试中的不动性增加和对甜味溶液的偏好降低来衡量的。疾病行为的发展需要激活大脑中的促炎细胞因子信号，以响应外周LPS(b条). 一些诱发疾病行为的促炎细胞因子也增强了普遍存在的吲哚胺2,3双加氧酶（IDO）的活性，该酶在LPS后24小时达到峰值。IDO的激活导致色氨酸（TRP）水平降低，并增加了犬尿氨酸（KYN）和其他色氨酸衍生代谢物的生成。使用第二代四环素-米诺环素进行预处理，该药物在外周和大脑中都具有强大的抗炎作用¹⁰⁶，阻止LPS诱导的疾病行为和抑郁样行为。相比之下，1-甲基色氨酸（1-MT）是一种IDO的竞争性抑制剂，它可以阻止LPS诱导的抑郁样行为，而不会改变LPS诱导疾病行为。

另一种方法是使用抑郁症的遗传动物模型。例如，驼背大鼠表现出许多拟议中的抑郁动物等效物。在强迫游泳试验中，这些大鼠比正常Sprague-Dawley大鼠对IL-1β诱导的静止更敏感⁵⁴在细胞因子诱导的类抑郁行为的药理学验证方面，抗抑郁药物的预处理消除了LPS治疗大鼠糖溶液摄入量的减少⁴⁰白细胞介素-1β治疗大鼠在一项任务中的表现下降，在该任务中，它们必须逐步提高反应速度，以获得蔗糖溶液奖励⁵⁵动物模型中的这些发现证实了人类免疫系统激活可导致抑郁症的观察结果。

色氨酸的作用？

免疫治疗改变患者的临床生物化学；最明显的迹象是血浆色氨酸水平显著下降⁵⁶，这与患者在治疗后3周的抑郁评分相关。色氨酸是一种重要的氨基酸，它被积极地运输到大脑中以合成血清素。这种血清素前体的生物利用度决定了大脑中血清素的合成速率；这解释了为什么人们对循环色氨酸水平和情绪之间的关系有如此多的猜测。然而，迄今为止，将色氨酸水平与抑郁症联系起来的唯一可靠发现是，急性色氨酸缺乏会降低有严重抑郁症家族史或严重抑郁症发作后缓解无药物的弱势人群的情绪⁵⁷因此，目前尚不清楚接受免疫疗法的患者血浆色氨酸水平的降低是否与他们表现出的任何精神症状有因果关系。

接受免疫治疗的患者的血浆色氨酸水平下降可能是由于代谢色氨酸的主要酶的激活，即色氨酸2,3双加氧酶（TDO）和吲哚胺2,3双合酶（IDO）。这两种酶都沿犬尿氨酸途径降解色氨酸(方框1). TDO被皮质醇激活，但这些患者的血浆皮质醇水平没有升高。相反，IDO可以被许多细胞因子直接激活，包括IFN-γ和TNF-α。IDO存在于辅助免疫细胞中，包括巨噬细胞和树突状细胞，并在包括大脑在内的所有器官中表达⁵⁸.

方框1IDO通过犬尿氨酸途径降解色氨酸

色氨酸是蛋白质合成所需的一种必需氨基酸，是血清素的前体。通常，大多数膳食色氨酸（>95%）在肝脏中通过犬尿氨酸途径氧化降解，只有一小部分用于合成血清素。色氨酸氧化由色氨酸双加氧酶（TDO）催化，该酶生成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）（未显示）。色氨酸氧化也可通过吲哚胺2,3双加氧酶（IDO）在肝外发生（见图）。虽然IDO对色氨酸的降解通常可以忽略不计，但IDO可被促炎细胞因子（包括干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α））高度诱导。

通过犬尿氨酸途径降解色氨酸具有重要的神经精神意义。色氨酸浓度降低可能会影响大脑中的5-羟色胺能神经传递，因为色氨酸是5-羟色宁的前体，其生物利用度调节着5-羟色素的合成。此外，IDO在大脑中表达，因此其酶活性的波动会影响5-羟色胺的生物合成。

色氨酸的主要代谢物，犬尿氨酸，很容易通过血液-脑屏障进入大脑，在血管周围巨噬细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞中进一步代谢，生成神经活性化合物。尿氨酸沿着两个分解代谢分支之一降解，导致形成3-羟基尿氨酸（3-HK）和喹啉酸（QA）或尿氨酸。3-HK产生自由基物种，可导致氧化应激和脂质过氧化，而QA是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体激动剂。相反，KA是一种NMDA受体拮抗剂，被推测具有神经保护作用。这些明显的拮抗通路在大脑中被分隔开来：小胶质细胞优先产生QA，而星形胶质细胞产生KA⁹⁵鉴于最近的证据表明谷氨酸受体活性升高在抑郁症中的作用，尿氨酸途径代谢物的失衡可能是炎症相关抑郁症的基础⁶¹.

IDO的酶活性在免疫系统急性或慢性激活的情况下增强，包括免疫治疗、获得性免疫缺陷综合征（AIDS）、动脉粥样硬化和冠心病、类风湿性关节炎和肥胖⁵⁸LPS对TLR-4的急性激活或肽聚糖对TLR-2的急性激活会增加小鼠体内IFN-γ的循环水平，并能有效激活外周和大脑中的IDO⁵⁹在小鼠中，通过接种减毒的牛分枝杆菌诱导IFN-γ循环水平持续升高和IDO慢性激活。这两个事件都与抑郁行为有关⁶⁰通过消除诱导该酶的细胞因子的表达或通过直接抑制该酶来阻止IDO激活，从而减少LPS诱导的抑郁样行为(图3)（J.C.O’Connor、M.A.Lawson、C.Andre、J.Lestage、N.Castanon、K.W.Kelley和R.Dantzer，未发表的数据），但外周和大脑IDO在这些影响中各自的作用仍有待研究。

尽管IDO对色氨酸的循环水平有显著影响，但细胞因子激活IDO并不一定通过血清素代谢的改变诱导抑郁样行为。事实上，如上所述，阻断IDO激活减弱了LPS诱导的小鼠抑郁样行为，但这种作用与LPS诱导的血清素周转增加的任何一致作用无关。IDO参与抑郁样行为的病理生理学的另一种解释是，沿着犬尿氨酸途径降解色氨酸会产生化合物，这些化合物充当NMDA的激动剂（例如喹啉酸和3-羟基犬尿氨酸类）或拮抗剂（例如犬尿酸类）(N个-甲基-D-天冬氨酸）受体(方框1). 最终的结果可能是谷氨酸能神经传递的改变，这可能触发抑郁症发展的必要条件⁶¹.

医学患者抑郁的影响

越来越多的临床数据表明，在身体疾病患者以及与先天免疫系统活动增加相关的疾病（包括老龄化和肥胖）中，炎症和抑郁之间的关系非常重要。例如，冠心病患者并发抑郁症的患病率是普通人群的三倍，而炎症是冠心病的主要致病因素⁷⁹长期以来，抑郁症被认为是继发心脏事件和死亡率的危险因素，这通常被解释为抑郁症对疾病行为（包括坚持治疗）的有害影响。然而，本综述中提出的新假设挑战了对身体疾病患者炎症和发病率/死亡率之间关系的传统观点，即抑郁症实际上可以由易感患者的炎症引起⁴¹(图4).

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图4

疾病调节机制失代偿导致的抑郁症

由于免疫系统清除感染性病原体的能力，以及抵抗外周和大脑中促炎细胞因子的产生和作用的恢复机制，对感染事件作出反应的疾病行为通常是可逆的。临床证据表明，抑郁症可以在与许多神经营养和心理成分相同的疾病背景下发展。对动物的研究也显示出同样的现象。调节疾病行为的机制失调可能发生在炎症反应更强烈的脆弱患者中，因为促炎和抗炎介质之间的平衡转向炎症（例如，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的过度生成，白细胞介素（IL）-10产生不足和糖皮质激素抵抗）。由于神经递质代谢紊乱，患者的大脑对免疫介导事件的敏感性较高，例如，由于血清素转运体基因的短等位基因纯合子，血清素能功能效率较低。下丘脑-垂体-肾上腺；慢波睡眠；快速眼动睡眠。

由于缺乏公认的炎症生物标志物，过度依赖抑郁症的精神病学诊断，抑郁症的心理量表（尤其是神经营养症状的测量）不足，因此难以在临床上验证这一假设，缺乏公认的脆弱性因素，横截面调查优于纵向调查。尽管有这些困难，仍有一些尝试用抗炎药治疗抑郁症症状。在银屑病患者中阻断TNF-α已取得令人鼓舞的结果⁸⁰以及从服用COX2抑制剂到重度抑郁症患者⁸¹然而，由于对炎症与疾病和抑郁之间的病理生理机制缺乏足够的了解，因此此类研究当然为时过早。

一般来说，当抑郁被视为一个连续的维度变量而不是一个类别实体时，更容易将炎症与抑郁联系起来，因为这允许人们考虑中度和亚临床抑郁情绪水平⁵例如，一项针对267名没有精神病史的85岁受试者的前瞻性研究表明，在没有精神病史的老年人群中，炎症生物标志物的升高先于抑郁情绪的发作⁸².

为了解释炎症是如何调节抑郁情绪的，回到动物数据上来是很有用的。老年小鼠不仅对脂多糖诱导的疾病行为更敏感，而且对脂多素诱导的抑郁行为也更敏感，这与大脑中过度的炎症反应有关⁸³然而，在缺乏急性免疫刺激的情况下，老年小鼠在抑郁动物模型中的行为与青年小鼠没有区别。换句话说，在受到挑战之前，他们炎症状态的增加在行为上保持沉默。这种情况与慢性神经退行性疾病小鼠模型中观察到的情况非常相似，在该模型中，需要外周免疫激活来揭示小胶质细胞室的启动状态(方框2). 回到临床，这意味着抑郁的神经营养、躯体和心理方面的波动更可能与先天免疫系统激活条件下（例如，当微生物负荷增加时）炎症状态的波动相平行。因此，在纵向研究中发现炎症和抑郁之间关联的概率应远高于横断面研究，这与现有文献一致。

未来的方向

这里描述的研究结果表明，我们开始理解为什么我们感到不舒服，并在生病时表现出相应的行为。我们现在也认识到炎症是一种重要的生物事件，会增加发生严重抑郁发作的风险，就像更传统的心理社会因素，比如亲人的死亡。重要的是，有关免疫-脑通讯知识的迅速增长必须转化为临床实践。

在临床上，众所周知，疾病症状（例如，疲劳、食欲减退、睡眠障碍、情绪和认知改变）对慢性炎症性疾病患者的生活质量有负面影响，但要缓解这些症状却无能为力。有必要进行对照研究，以验证各种营养素和干预措施（例如体育锻炼）对疾病症状的推定有益价值。这些研究现在可以在临床前和临床水平上进行，不仅可以评估临床相关终点（例如，缓解疲劳或抑郁情绪），还可以考虑使用炎症生物标记物的中间机制。如果在临床上得到证实，以IDO和炎症介质为靶点的化合物缓解抑郁症状的功效将为药物开发打开新的机遇。然而，由于这些化合物有可能损害对感染的抵抗力，因此大脑中的靶点应该优先于外围靶点。

在基础科学层面，必须认识到，对细胞因子诱导的疾病行为的研究仍处于初级阶段。例如，有关促炎细胞因子行为效应的神经生物学机制的研究很少有足够的细节，无法将细胞因子的特定行为效应与大脑中定义明确的区域的特定作用联系起来²⁹使用两者的微药理学实验体内为了更清楚地定义因果关系，需要实施透析和针对特定脑区炎症介质的方法。该领域还将受益于使用基于基因组生物学方法的新开发技术。此外，由于行为具有时间成分，与需要在特定时间点对动物实施安乐死的技术相比，能够持续监测生物现象的技术具有相当大的优势。特别是，神经活动的光学记录体内使用电压敏感染料成像⁸⁴或标记有遗传编码的绿色荧光蛋白指示剂（例如COX2（REF））的分子的激活模式。85)和IDO⁸⁶)可以启发我们对细胞因子诱导疾病和抑郁样行为的神经基础的理解。

尽管这可能在中枢神经系统疾病中很重要，但人们对脑内免疫细胞贩运对促炎细胞因子信号的激活及其行为后果的贡献知之甚少。例如，抑郁症是多发性硬化症中一种非常普遍的并存疾病⁸⁷这种自身免疫性神经炎症疾病可以通过实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE）在啮齿类动物中建模，这种疾病与明显的疾病症状和抑郁行为有关^88,89.解释EAE小鼠大脑中免疫细胞募集的时间动力学^90,91为研究白细胞贩运对激活脑内细胞因子信号以及在该模型中疾病和抑郁样行为的发展的贡献提供了一个有价值的工具。

考虑非感染性刺激（如缺氧）可能招募促炎细胞因子⁹²通过儿茶酚胺的释放，也很可能为阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者抑郁症发病率增加的病理生理学提供新的见解⁹³或慢性阻塞性肺病⁹⁴.

最后，证明免疫系统对抑郁症的发展可能有贡献可能会为精神病理学开辟新的途径。抑郁症的细胞因子理论对于缺乏真正创新的领域来说无疑具有吸引力。然而，只有当脑促炎细胞因子信号的激活被证明是炎症和抑郁之间联系的最终共同途径时，识别炎症和抑郁起源的细胞内分子机制，才能为开发新的抗抑郁药物提供有价值的靶点导致抑郁的各种情况。这项任务仍处于初级阶段。

致谢

词汇表

脚注

参考文献