Symmetric Macrocycles by a Prins Dimerization and Macrocyclization Strategy

氧环大二聚体是一类重要的天然产物，具有广泛的结构复杂性和生物活性。¹这些大环内酯类化合物已成为合成化学家的热门靶点。²构建这些分子最直接的方法是通过两个单体物种在串联二聚化和大环化反应中的结合。这种策略最常见的版本是利用活性酸和醇之间的两个酯化反应，即最初的二聚反应，然后是大分子内酯化。^三虽然这种方法通常是成功的，但它并没有通过碳-碳键的形成大大提高中间体的复杂性。替代键形成反应，如铃木偶联和烯烃复分解，在二聚和大环化策略中偶尔获得成功。⁴^，⁵在此，我们描述了一种基于Prins环化反应的新二聚化和大环化策略。

普林斯环化是一种强大的反应顺式-2，6-二取代四氢吡喃（THP），通过将烯烃添加到醛与同烯丙醇缩合生成的氧羰基离子中。⁶最近，分子内Prins环化被用作合成几种含THP的天然产物的关键大环化步骤(图1 A).⁷我们报道了这种方法通过连续的Prins二聚和大环化反应扩展到氧环大二聚体的形成(图1 B). 该合成策略已应用于海洋大二内酯-克拉维固体a的模型。

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图1

Prins大环化反应的比较。

选择[n，n]-环乙烷作为该反应初始研究的目标，因为这些底物的芳环提供了刚性，从而排除了不希望的大环化反应，并且起始材料可以从简单的前体获得。Prins环化底物4，8、和12由相应的市售原料合成对位-,元-，或正交的-分别取代碘苯甲酸乙酯(方案1). 钯介导的烯丙醇与4-碘苯甲酸乙酯的偶联(1)产生已知醛285%的产量。⁸利用诺卡米薄荷酮衍生的烯丙基转移试剂获得光学纯度E类-同烯丙醇三。⁹用LiAlH还原乙酯₄提供苄醇，苄醇被MnO选择性氧化₂买得起醛4总收益率为61%。这个元-以及正交的-替代基板(8和12）以类似的方式合成。

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方案1

醛单体的合成

掌握适当的起始材料，醛的二聚/大环化反应4已被探索(表1). 以前，O_三ReOSiPh公司_三已证明能有效催化芳香醛的Prins反应。¹⁰当醛4暴露于O中_三ReOSiPh公司_三在室温下22小时，33%的环乙烷13已隔离（条目1）。剩余质量归因于铼（VII）介导的聚合。为了减少这种副产物，反应在较低浓度下进行，这增加了二聚体的产率（条目2）。令人欣慰的是，将催化剂负载降至25%对产率几乎没有影响（条目3），但进一步降低负载会导致产率降低（条目4）。其他铼（VII）催化剂的效果不如O_三ReOSiPh公司_三（条目5和6）。在CH中加热反应₂氯₂减少了反应时间，但对总产率的影响最小（条目7和8）。最后，研究了选择性Prins启动子。两种TESOTf¹¹和三氟乙酸¹²生成的环烷酰化变体13（条目9和10），但最终证明低于铼（VII）条件。

表1

筛选Prins二聚/大环化条件

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进入	催化剂	混凝土	时间	临时雇员	产量
1	哦_三ReOSiPh公司_三（40摩尔%）	0.10米	22小时	23°C	33%
2	哦_三ReOSiPh公司_三（50摩尔%）	0.050米	24小时	23°C	53%
三	哦_三ReOSiPh公司_三（25摩尔%）	0.050米	24小时	23摄氏度	51%
4	哦_三ReOSiPh公司_三（5摩尔%）	0.050米	24小时	23°C	26%
5	水溶液O_三ReOH公司（50摩尔%）	0.050米	24小时	23°C	29%
6	重新₂哦₇ （50摩尔%）	0.045万	25小时	23摄氏度	38%
7	哦_三ReOSiPh公司_三（25摩尔%）	0.050米	5小时	40摄氏度	51%
8	哦_三ReOSiPh公司_三（5摩尔%）	0.050米	5小时	40摄氏度	42%
9	TESOTf公司^一（20当量）	0.030万	3小时	23°C	27%^b条
10	TFA公司（20当量）	30万	3小时	23°C	11%^b条

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^一使用30等效TMSOAc在AcOH中运行。

^b条用MeOH/K水解粗酰基捕获产物后的产率₂一氧化碳_三。

开发了二聚/大环化反应的优化条件段落-取代醛正交的-以及元-用取代醛进一步扩大反应范围(方案2). 这个正交的-取代醛12得到环化单体14通过分子内Prins反应，90%产率。当不被底物的几何形状所阻止时，Prins大环化可能非常有效。⁷相反，当醛8暴露在Prins条件下，二聚环烷15以28%的收率获得。令人惊讶的是，三聚体大循环16也分离出13%的产率。剩余的质量与少量起始材料和其他产品的复杂混合物有关。在所检查的三种情况中的两种情况下，普林斯反应导致二聚体的显著产率，并且在每种情况下都获得了产物的单一对映异构体和非对映异构体。

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方案2

优化的Prins大环化/二聚反应

C类₂-对称大环二内酯（−）-克拉维固体A，图2是从海绵中分离出来的枝状Myriastra clavosa聚集在菲律宾海岸。¹³这种含有THP的大二聚体的独特结构激发了几种全合成方法¹⁴和结构修改。¹⁵所有报道的方法都利用山口的大乳化条件，从含有THP的复合单体形成二聚体。¹⁶枝孢固醇A的有趣结构似乎非常适合普林斯二聚化和大环化策略。

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图2

（−）-克拉维固体A二聚和环化的两种替代策略

由于担心枝状固体A的环丙基卡宾基部分的不稳定性，¹⁷设计了一个模型系统，用环己烷环取代有问题的环丙基侧链。环己烷单体由两个简单片段合成20和24(方案3和和4）。4). 已知β-内酯的酶法拆分17与脂肪酶PS天野之弥在苯甲醇存在下提供了解决(S公司)-内酯(18)和β-羟基酯19。¹⁸然后用LiAlH还原这两种底物₄生成的对映体二醇作为TBS醚进行单保护20和21。

环己醇的合成20和21

酯类单体的合成25

酸片段的合成24从DDQ介导的脱保护开始第页-已知甲硅烷基醚的甲氧基苄基醚22提供不可分割的酒精混合物23和第页-茴香醛。¹⁹这个第页-然后通过还原和色谱法去除茴香醛。令人惊讶的是，氧化成羧酸具有挑战性。酒精氧化23合成醛，然后进行Lindgren–Pinnick氧化，酸的产率很低24此外，TEMPO介导的漂白剂氧化²⁰导致底物氯化。相反，在三天内使用大量过量的重铬酸钾吡啶来生产酸24产量为66%。²¹然后将酸与两种醇对映体偶联20和21通过酯化保持醇的立体化学，或通过Mitsunobu反应转化立体化学，得到双-TBS醚25。

随着单体框架的完成，需要一些简单的操作来测试关键的Prins二聚/大环化反应(方案5). 去除这两个硅烷基团的难度令人惊讶。在标准脱保护条件下，只裂解初级硅烷基。不幸的是，在更强烈的碱性或酸性条件下揭开初级醇的面纱会导致有害的酰基迁移。最终，为了避免这种副反应，THF中需要大量的HF·吡啶，而二醇26（未显示）以88%的产率形成。最后，TEMPO催化的选择性氧化成功地生成了所需的醛27.醛27不稳定，经硅胶色谱分解。在各种条件下对粗醛进行Prins二聚和大环化反应的尝试导致起始物质分解，可能是通过酸促进消除β-酰基醛。

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方案5

朊蛋白二聚和大环化

为了避免这种分解，醛27被保护为二甲基缩醛28该底物经证明更易于管理，并且易于通过柱色谱纯化。研究表明，乙缩醛的Lewis酸驱动的Prins环化反应对乙酸中的TESOTf特别有效。¹¹^，²²令人欣慰的是，当缩醛28受到这些条件的影响，二聚大环内酯29以43%的产率生产。使用缩醛28避免敏感醛的分解27。

已开发出Prins二聚和大环化反应的第一个示例。这种强大的方法提供了大环二聚体，同时提高了分子复杂性。从市售材料中仅用五个步骤制备了几种复杂的[未注明]对映体。已成功演示了一种合成克拉维固体A的模型，研究将继续将此策略应用于天然产物的合成。

补充材料

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确认

这项工作得到了国家普通医学研究所（GM-43854）和先灵葆雅研究所（Schering-Plough Research Institute）的慷慨捐赠的支持。K.T.得到了泰国皇家政府的奖学金支持，M.R.G.得到了礼来研究生奖学金的支持。

脚注

可用的支持信息包括所有所述化合物的表征数据和实验程序。此材料可通过互联网免费获取，网址为http://pubs.acs.org。

工具书类

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