老年性黄斑变性的地理萎缩和基因型研究进展

摘要

在西方世界，与年龄相关的黄斑变性（AMD）是视力损害的主要原因，在一些国家，这种疾病占法定失明病例的一半。^1–三AMD导致的视力下降通常由一种或两种晚期疾病引起：（1）“湿性”或新生血管性AMD，或（2）晚期“干性”AMD，即地理萎缩（GA）。大多数新生血管性AMD患者使用抗血管生成药物治疗是有益的。^4,5然而，目前还没有有效的治疗GA的方法，据以人群为基础的研究报告，大约45%的晚期AMD病例发生了GA。⁶一些研究评估了与AMD发病率、发病率和进展相关的眼部、全身和环境风险因素。^6–16在这些研究中，年龄、吸烟、体重指数（BMI）、家族史、视网膜特征（包括水肿和色素改变）与晚期AMD的新生血管和地理萎缩形式之间的相关性最强。最近，基因变异也被证明是两种晚期AMD的强烈危险因素^17–31以及中晚期AMD的进展。³²

然而，关于遗传风险因素与已经确定的晚期AMD，特别是GA的进展之间的关系，目前几乎没有信息。本研究的主要目的是确定基因型是否与已确定的GA的进展有关，这是由GA区域的生长速率决定的。

方法

所有与年龄相关的眼病研究（AREDS）参与者（包括遗传学辅助研究参与者）均获得了书面同意。每个参与的诊所都获得了机构审查委员会的批准。

结果

共有114名患者符合研究标准，并进行了分析。登记时的平均年龄为69.4岁（范围=56–80岁）。共有45名男性和69名女性。20例患者中，有一只眼有GA，另一只眼出现红肿，10例患者中有一只眼睛有GA，而另一只眼睛出现脉络膜新生血管（CNV），75例患者中的两只眼睛都有GA，两只眼睛都没有CNV。。

在比较GA队列（N=114）和“无AMD”对照组（N=448）时，基因型和GA的存在与CFH公司（rs1061170），LOC387715号（rs1040924），C3类（rs2230199），以及指挥与控制（rs9332739）。与APOE公司（rs7412和rs429358）和TLR3级（rs3775291）基因型。有关更多信息，请访问表3（网址：http://aaojournal.org).

114名GA患者的114只眼进行了生长测定。他们的中位随访时间为6年。平均随访时间为6.4年，标准差为2.7年，范围为2至11年。地理性萎缩的平均增长率为1.79毫米²/年（区间=0.17～4.76），增长率呈正态分布。三组患者的基线病变大小均无显著差异位置387715/臂2/HTRA1SNP基因型。

我们的功率计算表明，在对多重测试进行调整后，在p=0.05的显著性水平上，检测到基因型与生长率的临床相关关联的可能性为80%。除了LOC387715/ARMS2/HTRA1。对于该基因，GA生长率与纯合风险基因型（2.34mm）显著相关²/年）与纯合非风险基因型（1.51mm²/年）。未调整的p值=0.002。经Bonferroni校正后，基因型p值为0.014。对于等位基因关联，该基因的Bonferroni校正p值为0.011

在至少一次研究检查中，243名非中央型GA患者的243只眼中，非中央型GA患者的视力与视力之间没有显著相关性LOC387715/ARMS2/HTRA1基因型和在随后的检查中进展为中央GA（RR=1.13[0.68–1.88]p=0.63）。在178名接受过至少一次研究检查的单侧GA患者中LOC387715/ARMS2/HTRA1在随后的检查中进展为双侧GA（RR=0.61[0.32–1.15]p=0.13）。

讨论

先前的研究表明，AMD患者眼中GA的平均生长速率在1.3至2.8 mm之间²每年个体间差异较大^{12,35,37–40}这些研究均未发现系统性或环境风险因素，包括年龄、性别、BMI、吸烟和系统性高血压，这些因素可能是导致这些诱导内差异的原因。然而，据报道，眼部特征可能有助于预测未来GA生长的特征。有利于增加GA生长率的因素包括较大的初始病变大小³⁵（病变小于2.0 mm²与单焦点GA相比，多焦点GA的生长速度较慢。⁴⁰此外，由于双侧病例双眼GA增长率的高度一致性，^12,35,40了解1只眼睛的GA生长特征可以为其他眼睛的生长提供信息。最后，据报道，眼底自身荧光模式与GA患者的疾病进展有关。¹²

关于遗传风险因素，关于基因型和眼部GA区域生长与公认GA的潜在关联的信息很少。最近的一份报告描述了一项对99名双侧GA患者的研究，平均随访时间为3.0年。研究人员发现变异与CFH公司（Y402H），ARMS2系统（A69S），和C3类（R102G）与GA的存在有关，但与GA的进展无关。⁴¹

在规划这项研究时，我们假设，由于某些AMD易感基因先前已被证明可以预测从中度AMD到晚期AMD的进展，³²这些或其他基因可能与已经确定的晚期AMD（特别是GA）的进展有关，这是合理的。因此，我们的目标是确定已知的AMD相关遗传变异是否也与GA生长率有关。

并非所有选择的易感性变体都与我们队列中GA的存在显著相关。我们发现GA的存在与CFH、C2、C3和LOC387715/ARMS2/HTRA1基因型有显著相关性，而与APOE和TLR3没有相关性。由于之前报告的结果相互矛盾，与TLR3变异体缺乏关联并伴有GA并不完全出乎意料。^30,31,42

关于GA的生长，我们发现GA的进展与CFH公司,指挥与控制,C3类,APOE公司、和TLR3级基因。只有rs10490924（A69S）变体LOC387715/ARMS2/HTRA1基因座显示与GA进展相关的证据(表1和​和2）。2). 自从眼睛LOC387715/ARMS2/HTRA1非风险基因型（GG）显示GA平均增长1.51mm²/年，而那些具有纯合风险基因型（TT）的患者的GA平均增长率为2.34mm²/年，纯合风险基因型个体的GA生长率比非风险基因型高54%。

这个LOC387715/ARMS2/HTRA110q26位点与晚期AMD的风险以及进展为两种类型的晚期AMD密切相关。^{20,21,23,32,43–45}目前，该位点特定基因的身份仍不确定。最近，有证据表明有2个基因处于高连锁不平衡状态，即LOC387715/ARMS2和HTRA1型作为最有可能的候选人。^{25–27,36,45}

在这两个基因的情况下，存在与AMD以及GA进展相关的生物学合理性。LOC387715/ARMS2人类视网膜中检测到mRNA，并编码一种蛋白质，当在哺乳动物细胞中表达时，该蛋白质似乎定位于线粒体外膜。²⁵与rs10490924（A69S）变异体相关的线粒体功能改变可能通过多种机制，包括能量代谢改变和凋亡途径激活，增加AMD和GA进展的易感性。HTRA1型编码视网膜中表达的丝氨酸蛋白酶，可能是细胞外基质降解的关键调节剂。启动子区与rs11200638变异体相关的该蛋白表达的改变可能影响AMD患者Bruch膜和视网膜色素上皮的重塑，⁴³和GA的进展。

虽然我们的研究发现LOC387715/ARMS2/HTRA1通过对GA累积面积的系列测量确定的基因型和GA进展，我们无法从评估GA进展的两个间接指标的额外分析中找到支持：从非中央到中央的GA进展和从单侧到双侧的GA进展。对于这些分析，我们没有发现与LOC387715/ARMS2/HTRA1基因型。这可能是因为与直接评估连续变量（GA区域）的变化相比，GA进展的这些间接测量的敏感性较低，无法证明其效果。

我们的发现表明，GA进展与参与补体调节的基因变异之间缺乏关联，这可能被视为证据，证明以补体系统为靶点的药物在治疗已确立的GA方面的潜在疗效，对于已知基因变体与AMD之间的因果关系知之甚少，而且在基因组水平上缺乏关联并不排除以补体系统为靶点的治疗方法通过其对生化细胞过程的影响而具有潜在疗效。

总之，我们发现GA的进展与CFH公司,指挥与控制,C3类,APOE公司、和TLR3级基因。我们发现，在名义上有统计学意义的证据表明，rs10490924（A69S）变异与LOC387715/ARMS2GA进展次要指标分析不支持的基因。需要复制此发现以建立关联。

鸣谢

脚注

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