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临床肿瘤学杂志。2010年6月10日；28（17）：2817–2823。
2010年5月10日在线发布。 数字对象标识：10.1200/JCO.2009.26.3988
预防性维修识别码：下午903316
PMID：20458050

口服泛血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂头孢曲尼治疗复发性胶质母细胞瘤的II期研究

特蕾西·巴切洛, 丹·杜达, 伊曼纽尔·迪·托马索, 马雷克·安库基维奇, 斯科特·普洛特金, 伊丽莎白·郭士纳, 4月F.Eichler, 简·德拉帕茨, 弗雷德·霍克伯格, 托马斯·本纳, 大卫·N·路易斯, 肯尼思·科恩, Houng Chea公司, 亚历克西斯·埃萨霍普洛斯, 杰伊·洛弗勒, 玛莎·A·摩西, 珀西·艾薇, A.格雷戈里·索伦森, 帕特里克·Y·温,和拉克什·K·贾恩
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

目的

胶质母细胞瘤是一种不可治愈的实体瘤，其特征是血管内皮生长因子（VEGF）表达增加。我们对复发性胶质母细胞瘤患者进行了西地拉尼的II期研究。

方法

塞迪拉尼（Cediranib）是一种口服泛血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，给药（45 mg/d）直至复发性胶质母细胞瘤患者出现进展或无法接受的毒性。主要终点是6个月时存活且无进展的患者比例（APF6）。我们在多个时间点进行了磁共振成像（MRI）、血浆和尿液生物标记物评估。

结果

共有31例复发性胶质母细胞瘤患者。塞迪拉尼治疗后APF6为25.8%。在30名使用三维测量的可评估患者中，17名（56.7%）患者和8名（27%）使用二维测量的可评价患者中，通过MRI观察到放射部分反应。对于15名服用皮质类固醇的患者，剂量减少（n=10）或停止（n=5）。毒性是可控的。3/4级毒性包括高血压（4/31；12.9%）；腹泻（31例中2例，6.4%）；疲劳（31人中有6人；19.4%）。31名患者中有15名（48.4%）需要至少减少一次剂量，15名患者因毒性需要临时停药。药物中断与结果无关。西地拉尼治疗后，血浆胎盘生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、基质金属蛋白酶（MMP）-2、可溶性VEGF受体1、基质细胞衍生因子-1α和可溶性Tek/Tie2受体的变化，以及尿MMP-9/中性粒细胞明胶酶相关脂肪酶活性的变化与放射反应或生存相关。

结论

Cediranib单药治疗复发性胶质母细胞瘤与令人鼓舞的影像学反应比例、6个月无进展生存率以及具有可控毒性的类固醇切割效应相关。我们确定循环分子的早期变化是对西地拉尼反应的潜在生物标志物。塞德拉尼的疗效和这些候选生物标记物的预测价值将在前瞻性试验中进行探讨。

简介

尽管通过手术、放疗和化疗进行治疗，但几乎所有胶质母细胞瘤患者都会复发，大多数患者的中位生存期不到15个月。常规药物和实验药物治疗复发性胶质母细胞瘤并不令人满意，这些患者在6个月内存活且无进展（APF6）的比例为9%至15%。

血管通透性增加导致脑水肿和微血管增生是胶质母细胞瘤的特征。1–4这是由于促血管生成细胞因子的高表达，尤其是血管内皮生长因子（VEGF），并通过其内皮酪氨酸激酶受体VEGF受体2（VEGFR2）发出信号。5–7VEGF及其受体水平与胶质瘤的组织学分级相关。8,9我们之前已经表明，在临床前模型和患者中，抑制VEGF通路使胶质瘤的血管系统正常化，并且这种血管正常化延长了胶质母细胞瘤临床前小鼠原位模型的生存期。10–13因此，复发性胶质母细胞瘤已成为进行新型抗血管内皮生长因子药物临床试验的一个有吸引力的环境，如单克隆抗体（贝伐单抗；阿瓦斯汀，Genentech，加利福尼亚州南旧金山）或酪氨酸激酶抑制剂（TKI；例如，塞德拉尼，Recentin，AZD2171，阿斯利康制药，英国柴郡）。14

Cediranib是一种口服泛VEGFR酪氨酸激酶抑制剂，半衰期为22小时，每天给药一次。15塞迪拉尼对VEGF受体的抑制浓度为亚毫摩尔50%，对血小板衍生生长因子ß和c-Kit具有额外的活性。在一项针对复发性胶质母细胞瘤患者子集的初步研究中，我们观察到塞德拉尼治疗可使肿瘤血管系统正常化并减轻水肿。10在此，我们报告了接受塞迪拉尼治疗复发性胶质母细胞瘤第一期II期研究的整个患者队列的最终临床疗效、毒性和生物标志物数据。

方法

研究设计

塞德拉尼的第二阶段研究得到了当地机构审查委员会（IRB）的批准，并由国家癌症研究所（NCI，NCT00305656号). 所有患者在登记前签署IRB批准的知情同意书。本研究的主要终点是APF6，次要终点包括放射反应比例、中位总生存率（OS）和毒性。患者纳入标准包括胶质母细胞瘤的病理诊断；年龄≥18岁；Karnofsky绩效得分≥60分；微型精神状态检查得分≥15分；放射治疗；≤2个化疗方案治疗；磁共振成像（MRI）或组织诊断的复发性胶质母细胞瘤；首次基线MRI扫描前，皮质类固醇的稳定剂量≥5天；放射结束后超过3个月；非亚硝基脲化疗结束后超过3周；完成基于亚硝基脲的化疗后超过6周；骨髓功能充足（中性粒细胞绝对计数≥1500/mcl；血红蛋白≥8g/dL；血小板计数≥100000/mcl）；肌酐在机构正常限值内或肌酐清除率≥60 mL/min/1.73 m2肌酐超过机构正常限值的患者。排除标准包括塞迪拉尼开始前≤4周的大手术（包括开颅术）；同时使用抗凝剂；同时使用酶诱导抗癫痫药物；平均校正QT间期大于470毫秒或有家族性QT延长综合征病史的患者；≥连续两次尿液试纸评估中出现1例蛋白尿；怀孕；有未控制的高血压或其他严重疾病史，包括但不限于不稳定心绞痛、心律失常、症状性充血性心力衰竭、活动性感染；人类免疫缺陷病毒感染；治疗医生认为重要的肿瘤内或脑出血的影像学（CT或MRI）证据。

所有患者最初均接受塞德拉尼45 mg治疗，每天一次。周期定义为28天。对出现剂量限制性毒性的患者采用逐步剂量减少方案（起始剂量：45 mg→剂量水平−1:30 mg→剂量级别−2:20 mg→剂量等级−3:10 mg）。患者还被允许暂时中断西地拉尼的毒性治疗，并在14天后恢复用药。观察到这些毒性时，遵循高血压和腹泻管理算法。

治疗反应评估

所有患者均通过系列体检、实验室测试和MRI扫描进行监测。MRI序列包括T1对比前/对比后、T2、液体衰减反转恢复（FLAIR）、扩散加权成像、灌注加权成像（动态磁化率对比）和动态对比增强成像。实验室测试和MRI扫描时间表见附录表A1（仅在线）。在第一次服用西地拉尼前1至7天进行两次基线MRI扫描，然后在第一次用药后24小时内进行另一次MRI扫描，之后每月进行一次。第二次基线MRI扫描（更接近治疗开始）被用作所有后续研究的比较基线。中央神经放射科医生对患者身份和扫描日期一无所知，使用容积程序评估对比后T1加权MRI扫描的反应。扫描结果按随机顺序提交审查。根据公布的标准，利用二维测量对MRI扫描进行评估。16疾病进展是根据麦克唐纳标准定义的。国家癌症研究所癌症治疗评估项目的一名独立放射科医生也证实了在研究中途登记的患者的放射反应。所有毒性均根据美国国家癌症研究所第3版通用毒性标准进行报告。

循环生物标志物评估

在治疗前8小时、1天、9天、28天、56天、84天和112天分别采集所有患者的外周血，以测量循环促血管生成和促炎症分子和细胞。使用CD31、CD34、CD45和CD133作为标记物，通过流式细胞术计数循环祖细胞。17使用中尺度发现公司（马里兰州盖瑟斯堡）提供的多重酶联免疫吸附测定板，对循环中的VEGF、胎盘生长因子（PlGF）、sVEGFR1、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、白细胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-8、转化生长因子α、基质金属蛋白酶（MMP）-2和MMP-10进行血浆分析以及来自R&D System（明尼阿波利斯）的可溶性VEGFR2、基质细胞衍生因子-1α（SDF1α）、血管生成素1（Ang1）、血管形成素2（Ang2）和可溶性Tek/Tie2受体（sTie2）。每个样品都进行了两次测试。在过去15名连续患者的采血时间点采集尿样。使用凝胶酶谱法评估尿中MMP-2（65kDa）、MMP-9（95kDa。18–20

数据和统计分析

已发表的复发性胶质母细胞瘤的历史预后报告显示，APF6为9%至15%，无进展生存期中位数为54至63天，OS中位数为150至175天。21,22这项二期研究旨在检测APF6从10%增加到25%。

使用配对精确Wilcoxon检验分析基线MRI参数或循环生物标志物的变化。P（P）使用Hommel方法对数值进行调整，以进行多次比较。

采用考克斯比例风险模型中的Wald检验，对PFS和OS与性别、年龄、Karnofsky表现状态、基线循环或尿生物标志物及其在8小时和1天的早期变化进行单变量分析。定量量表上测量的生物标记物水平进行对数转换，并将变化计算为研究值与基线值的比值。在时间依赖性比例风险模型中使用Wald检验分析药物中断对PFS和OS的影响，并调整血管正常化指数12并使用夹心方差估计23解释患者内部的相关数据。

最后，我们对所有MRI测量的T1对照增强肿瘤体积与相应时间点的血浆蛋白和细胞生物标记物水平进行了相关性分析。对反应和复发的潜在生物标志物的分析基于混合效应模型，在固定效应模型部分使用对数转换的生物标志物水平和时间的B样条函数，在随机效应部分使用患者特定的时间线性函数（包括截距）。

结果

患者特征

该研究纳入了31例复发性胶质母细胞瘤患者，这些患者此前曾经历过治疗失败(表1). 一名仅服用18剂西地拉尼的患者被纳入OS、PFS、APF6和毒性评估，但未纳入其他分析。31例患者中有18例曾接受过部分或全部切除术，31例患者曾接受过放射治疗，31例中有29例曾接受替莫唑胺治疗。15名患者参与了地塞米松的研究，平均剂量为每天8毫克。

表1。

患者特征

参数价值
中位年龄，年53
    范围20至77
Karnofsky绩效得分中位数90
    范围70-100
性别（男：女）18:13
首次手术
    活检5
    切除26
先用替莫唑胺29
既往化疗次数
    124
    > 17
研究开始时地塞米松的中位数剂量，mg（n=15）8
    范围1-16
高血压病史6

放射肿瘤反应、放射疾病进展和OS

所有患者最终都经历了肿瘤进展并死亡，只有一名患者在接受西地拉尼治疗26个月后经历了疾病进展，但仍活着。塞迪拉尼治疗后获得部分影像学反应（对比增强容积减少>50%）的患者比例为56.7%（使用容积标准）和27%（使用麦克唐纳标准）(表2). APF6为25.8%，PFS中位数为117天，OS中位数为227天(表2). 三名患者因临床进展而被其治疗医生从研究中移除，但无放射进展性疾病。研究中途对MRI扫描进行的独立审查证实了所有的放射反应。在对比后T1加权MRI序列上观察到进展性疾病前1至2个月，5名患者的FLAIR维度增加了25%以上。这五名患者中没有一名因临床进展而退出研究。

表2。

头孢曲尼治疗复发性胶质母细胞瘤的疗效

射线照相响应塞迪拉尼布（AZD2171）
Wong等人20
不。%不。%
体积标准
    部分17/3056.7不适用
    次要6/3020
麦克唐纳标准
    部分8/3026.6不适用
    APF6（%）3125.815
        95%置信区间14.7至46.9
    PFS，天117（N=31）63
        95%置信区间82至145
    操作系统，天227（N=31）175
        95%置信区间177至293

缩写：NA，不适用；APF6，在6个月时存活且无进展；PFS，无进展生存；OS，整体生存率。

部分（体积减少50%以上；n=17）或轻微反应（体积减少25%至50%；n=6）与PFS显著相关(P（P）<.05），但不适用于操作系统。年龄与较高的死亡风险相关(P（P）=0.027，Wald试验），Karnofsky表现状态与治疗后的最佳放射反应相关（ρ=−0.51；P（P）= .004).

15名患者参与了皮质类固醇剂量的研究。在接受西地拉尼治疗后，其中15名患者中有10名减少了剂量，其中5名患者停止使用皮质类固醇。相反，在停用西地拉尼后，29名患者中有18名需要开始使用地塞米松或更高剂量的地塞米森。所有与血管源性脑水肿相关的头颅MRI序列（FLAIR、表观弥散系数、细胞外-血管外体积分数）显示，服用西地拉尼后显著降低，且这些变化持续至少1个周期（28天，附录表A1）。

安全性和耐受性

两名患者因疲劳而选择停止治疗。没有其他因毒性而终止的研究，也没有与治疗相关的死亡。本研究期间未观察到肿瘤内或脑内出血。观察到的最常见毒性为高血压、疲劳和腹泻。在31名患者中的21名（68%）患者中观察到可能、可能或肯定与西地拉尼有关的3/4级毒性，总结如下：表3。在31名患者中，有15名患者因毒性而在研究治疗期间至少需要减少一次剂量，31名患者当中有15名因毒性而需要临时停药。中断的最常见原因是腹泻（n=3）、高血压（n=2）、蛋白尿（nx2）、促甲状腺激素水平低（n=20）和手足综合征（n=22）。31名接受西地拉尼治疗的患者中，有27名在开始服用西地拉尼后出现≥1级高血压，31名患者中有25名需要进行高血压治疗。药物中断与死亡率或疾病进展无显著相关性(P（P）> .8).

表3。

国家癌症研究所常见毒性标准3级或4级毒性可能、可能或肯定与头孢地拉尼有关

毒性频率（N=31）
不。%
疲劳619
中高音516
高血压413
腹痛413
AST公司三10
腹泻26
胆红素26
低磷酸盐血症26
代谢/实验室，其他26
下肢无力26
头痛26
白细胞1三
中性白细胞1三
血小板1三
手足反应1三
溃疡1三
胆囊梗阻1三
低钾血症1三
蛋白尿1三
记忆障碍1三
意识水平低下1三
血栓形成1三

疾病进展的危险性与腹泻等级呈负相关(P（P）=0.004，Wald检验），但与高血压分级无关(P（P）=.18，Wald测试）。这些毒性与OS之间没有显著相关性。

循环生物标志物分析

根据之前的调查结果，10复发性胶质母细胞瘤患者接受西地拉尼治疗后的生物标志物动力学与PlGF、SDF1α和VEGF血浆中即刻（8小时）和持续升高以及可溶性VEGFR2（sVEGFR2；即第9天；表4). 此外，我们观察到，西地拉尼治疗可导致MMP-10立即持续升高，sTie2延迟但持续降低，血浆中MMP-2和Ang2短暂降低(P（P）< .01;表4). 西地拉尼中断后（即在药物中断后2周内测量），VEGF、PlGF和MMP-10水平显著降低，sVEGFR2和sTie2水平显著升高。在这个队列中，我们检测到循环祖细胞治疗后的动力学，或血浆bFGF、sVEGFR1、Ang1、IL-1β、IL-6、IL-8或转化生长因子α水平，以及尿MMP-2、MMP-9或MMP-9/NGAL活性（仅在线附录表A2-A4）没有显着的趋势。

表4。

Cediranib治疗复发性胶质母细胞瘤后显著改变的血浆细胞因子（pg/mL）

生物标志物预处理
8小时
第1天
第9天
第28天
第56天
第84天
第112天
中值的四分位范围不。P（P）P（P）形容词*中值的四分位范围不。P（P）P（P）形容词*中值的四分位范围不。P（P）P（P）形容词*中值的四分位范围不。P（P）P（P）形容词*中值的四分位范围不。P（P）P（P）形容词*中值的四分位范围不。P（P）P（P）形容词*中值的四分位范围不。P（P）P（P）形容词*中值的四分位范围不。P（P）P（P）形容词*
血浆VEGF139115-18331不适用不适用176137-23131< .001< .001212167-32331< .001< .001281219-372年30< .001<.001236197-46130< .001<.001282223-59422< .001< .001455344-53517< .001< .001536302-71216< .001< .001
血浆PlGF2117,2531不适用不适用3530-4531< .001< .0015840,7731< .001< .0017947,12830< .001< .0016949-12130< .001< .0019459-16922< .001< .001135100-18517< .001< .00116170-24416< .001< .001
血浆SDF1α1,6021,301-1,97730不适用不适用1621年1,344-2,16930< .001<.0011,7291,491-2,33831< .001< .0011,8861,326-2,24030< .001.0681,6941,479-2,15030.087.261,6821,376-2,44622.079.261,7311,359-2,43617.020.141,5501,195-2,38416.13.33
血浆sVEGFR27,9176,556-10,33431不适用不适用8,0516,226-10,026310.720.728,1886,147-10,062310.420.726,8545,068-8,77330<.001<.0015,4863,986-6,45130<.001<.0014,9504044-6717年22<.001<.0014276个3,404-5,55117<.001<.0014,3383607,582316<.001<.001
血浆sTie29,9707,770-12,08531不适用不适用9,6507,785-11,05731.49.6910,0507,960-12,33031.69.698,6106,670-9,86230<.001<.0018,1207,002-10,54030<.001<.0017,8107,271-9,96422<.001.0227,6907,100-10,1008<.001<.0017,5657,085-9,43414<.001.012
血浆基质金属蛋白酶21,378855-1,93725不适用不适用1317年1,106-1,56925.77.981,157809-1,50725<.001.0201,135737-1,59425.034.301,183789-1,59025.32.981,172920-1,34419.41.981,108990-1,62715.98.981,188937-1,97710.84.98
血浆MMP-101.010.74-1.5531不适用不适用0.940.64-1.3131<.001<.0011.020.73-1.3431.15.151.250.89,1.5331.14.151.801.06-2.5230< .001<.0011.981.18-4.2322<.001< .0012.451.73，3.3817< .001< .0013.551.96-6.9516< .001< .001
血浆Ang21,5321,229-1,85831不适用不适用1,5321,280-1,94031.84.841,4851,161-1,92331.23.541,2481,038-1,64030<.001.0181,2261,008-1,66030.016.141,341952-2,10622.17.531,4091,037-1,75717.043.341,3461,090-1,71414.17.52

注：。P（P）表示来自配对精确Wilcoxon检验的值，未经调整。粗体表示增加；斜体表示减少。

缩写：VEGF，血管内皮生长因子；胎盘生长因子；SDF1α，基质细胞衍生因子-1α；sVEGFR2，可溶性VEGF受体2；sTie2，可溶性Tek/Tie2受体；基质金属蛋白酶；血管生成素2。

*P（P）这些值来自成对的精确Wilcoxon检验，经过调整以控制假发现率，权重与测量次数的平方根成比例。

研究了西地拉尼治疗结果测量（OS，PFS）与生物标记物之间的相关性，以了解基线水平以及这些生物标记物的早期变化。在基线评估时，没有任何生物标记物显示与PFS或OS相关。然而，一些动态生物标记物显示出与结果显著相关。首次服用西地拉尼后8小时血浆MMP-2升高与PFS和OS降低相关(P（P）< .05,表5). 治疗后第1天测量时，尿MMP-9/NGAL活性的增加与不良PFS相关(P（P）<.01），并且PlGF和bFGF的增加程度与更长的OS显著相关(P（P）< .05,表5). 没有其他与OS或PFS相关的早期生物标记物变化（附录表A5，仅在线）。

表5。

复发性胶质母细胞瘤患者基线检查时血液血管生成性生物标志物及其在头孢地拉尼治疗后8小时和第1天的变化与疾病进展和死亡率的关系

生物标志物预处理测量
8小时后的变化
死亡率
第1天的变化
进展
死亡率
进展
进展
死亡率
估算95%置信区间观察次数估算95%置信区间观察次数估算95%置信区间观察次数估算95%置信区间观察次数估算95%置信区间观察次数估算95%置信区间观察次数
血浆PlGF−1166至1303021−48至18230−22-67至8530−47−79至3230−37−67至2030−52−76至−530
    P（P）.80.66.56.17.14.025
血浆bFGF−16−33至630−13−29至730−16−41至2030−15−39至1730−14−43至2930−35−56至−230
    P（P）.18.21.34.32.47.040
血浆MMP-274-1至20625−20-52至362535120至1951年2531012至140325186-22至94625127−38至72425
    P（P）.057.41.020.031.094.19
尿MMP-9/NGAL活性0-15至18122−13至201214-14至501151-7至1441166457至36201140−25至16311
    P（P）.97.81.35.059.0022.32

注：。数据显示为与PFS或OS（95%CI）关联的估计值、观察次数以及P（P）似然比测试的值。除尿蛋白活性外，估计值为危险比增加的百分比（负估计值为减少），对应于生物标记物值的加倍。对于尿蛋白，估计值是危险比增加的百分比（对于阴性估计值，则为降低），与标记物水平增加一个类别相对应。统计上显著的相关性用星号标记。使用给定时间点的测量值对变化进行建模，并根据基线水平进行调整。粗体表示减少。

缩写：PlGF，胎盘生长因子；bFGF，碱性成纤维细胞生长因子；基质金属蛋白酶；NGAL，中性粒细胞明胶酶相关脂类。

我们还评估了治疗期间任何时间点的生物标记物变化与个别患者的放射反应之间的相关性。射线照相PR（即肿瘤体积增大时减少>50%）与血浆PlGF和IL-8水平升高以及同一时间点测量的bFGF和sTie2水平降低显著相关(P（P）< .05). 此外，影像学肿瘤进展（即肿瘤体积增加>25%）与sVEGFR1、sTie2和SDF1α水平的增加显著相关(P（P）< .05).

讨论

贝伐单抗是一种针对VEGF-a配体的人源化单克隆抗体，美国食品和药物管理局根据两项II期研究批准其作为复发性胶质母细胞瘤的单一疗法。在复发性胶质母细胞瘤患者中，贝伐单抗单独治疗与贝伐单单抗和伊立替康治疗的非对照随机II期试验中，放射学总有效率分别为28.2%和37.8%，APF6比例分别为42.6%和50.3%。24在另一项单臂II期研究中，在48例复发性胶质母细胞瘤患者中，贝伐单抗联合伊立替康治疗进展期后，APF6为29%。25

基于贝伐单抗最初有希望的结果，在复发性胶质母细胞瘤患者群体中进行了几项抑制VEGF信号的口服药物研究，结果喜忧参半。对vatalanib（瑞士巴塞尔诺华公司）进行的一项研究表明，不到10%的复发性胶质母细胞瘤患者通过每日一次的给药计划获得了放射治疗反应。26在此，我们报告了口服西地拉尼治疗复发性胶质母细胞瘤的第一个II期试验。西地拉尼相对于贝伐单抗的潜在优势包括口服生物利用度；较短的半衰期（22小时v（v）21天），如果出现严重毒性，如出血，应能更快地清除药物；多个酪氨酸激酶靶点和靶向细胞内VEGF受体的能力。我们观察到，与历史对照数据相比，西地拉尼治疗可产生良好的放射反应比例、APF6比例、中位PFS和中位OS。21这些数据也可与贝伐单抗在该患者人群中的II期研究中获得的数据进行比较。27由于毒性而停药的频率较低，与其他抗血管内皮生长因子疗法相当。塞德拉尼在胶质母细胞瘤患者中的安全性是可以接受的，并且没有CNS出血或血栓栓塞并发症风险增加。

放射学评估肿瘤反应和抗血管内皮生长因子治疗进展具有挑战性，因为这些药物会降低渗透性，从而降低对比剂渗漏。28为了更准确地确定这些药物对肿瘤的反应和进展，正在研究替代性放射照相方法。在本II期试验中，在对比T1加权序列观察到疾病进展之前，30名受试者中有5名（16.6%）出现FLAIR信号异常进展。因此，这一常规获取的MRI序列，以及其他包括扩散序列在内的序列，可能为该患者群体的疾病进展提供更多的信息。29

塞德拉尼对复发性胶质母细胞瘤患者的作用机制尚不清楚。头孢地拉尼治疗可以暂时使肿瘤血管正常化，缓解肿瘤引起的脑水肿。10,30胶质母细胞瘤血管的正常化可以减少肿瘤缺氧，并提高对同时给予的细胞毒性疗法（包括电离辐射和化疗）的敏感性。因此，在新诊断的胶质母细胞瘤患者中测试西地拉尼联合化疗和放疗是有充分理由的。抗水肿效果和皮质类固醇使用的减少也有可能为胶质母细胞瘤患者提供临床益处。此外，正如在用赛迪拉尼治疗的胶质母细胞瘤临床前模型中观察到的那样，水肿减轻可能导致生存期延长，即使不抑制肿瘤生长。11另一种潜在的抗肿瘤机制可能是靶向胶质母细胞瘤中的干细胞样癌细胞。

一个主要问题仍然是对塞迪拉尼的复发性胶质母细胞瘤反应的异质性，正如在各种肿瘤中观察到的其他抗VEGF药物一样。14迄今为止，还没有经验证的抗血管内皮生长因子治疗反应的生物标志物。因此，在治疗过程中尽早确定可预测疗效与疗效不足的生物标记物是非常可取的。

我们评估了与肿瘤血管生成有关的多种血浆分子和循环细胞。1生物标记物动力学与我们之前的报告和其他报告中关于抗VEGFR TKIs的数据一致。10,31,32与已发表的文献一致，这些生物标记物的基线水平似乎无法预测反应。32,33然而，我们研究中评估的一些生物标志物（VEGF、PlGF、MMP-10、sVEGFR2、sTie2）在VEGF阻断后发生了显著且可逆的变化。这些是潜在的药效学生物标记物，因为在胶质母细胞瘤和其他癌症中，塞德拉尼、瓦塔兰尼和舒尼替尼也有类似的变化。34–39此外，我们观察到一些动态生物标记物（即血浆MMP-2、PlGF、sTie2、bFGF和尿MMP-9/NGAL活性的早期变化）与塞德拉尼治疗后复发性胶质母细胞瘤的影像学反应和生存率之间存在显著相关性。在塞德拉尼治疗后胶质母细胞瘤进展时，观察到患者的SDF1α、sVEGF1和sTie2增加。这些观察结果与肝细胞癌中舒尼替尼和直肠癌中贝伐单抗研究的生物标志物数据一致，39,40并应在临床前和大型临床研究中进行验证。

一些研究人员提出的另一个重要问题是，如一些小鼠模型所示，阻断抗血管内皮生长因子治疗后，疾病进展的频率可能会增加。41,42然而，在这项II期研究中，肿瘤进展与药物中断无关。

总之，西地拉尼单药治疗对复发性胶质母细胞瘤有效，且毒性可控。需要进一步的研究来证实这些结果，并优化在复发或新诊断的胶质母细胞瘤患者中单独或结合细胞毒疗法使用西地拉尼。沿着这些思路，已经开始对复发性胶质母细胞瘤进行一项随机、三组、安慰剂对照的III期试验，以测试塞德拉尼对该患者群体的疗效，并对新诊断的胶质母细胞癌患者进行塞德拉尼加用化疗和放疗的研究。

确认

我们感谢G.Gorospe、C.Koppel、S.Roberge、M.Zhu、M.Wang、W.Zhang、M.Foley和O.Wu提供的杰出技术援助。我们感谢Nicholas J.Patronas博士（NIH）进行外部放射检查。

附录

​​​​​

表A1。

研究第5、第1、1、28、56和112天单个患者的MRI参数与第1天（预处理）值的比较

参数第5天
第1天
第1天
第28天
第56天
第112天
中值的四分位范围不。P（P）P（P）形容词中值的四分位范围不。P（P）P（P）形容词中值的四分位范围不。P（P）P（P）形容词中值的四分位范围不。P（P）P（P）形容词中值的四分位范围不。P（P）P（P）形容词中值的四分位范围不。P（P）P（P）形容词
CE-T1体积，cm三32.116.1-52.329<.001.03633.519.2-56.630不适用不适用28.616.4-49.630<.001<.00113.18.1-35.130<.001<.00123.912.0-41.122<.001.02827.610.3-58.414.049.20
FLAIR体积，cm三13680-16630.46.9012696-16230不适用不适用14493-17030.90.907559-11230<.001<.0018962-11522<.001<.0019467-12514.078.24
ADC（毫米）2/秒1,2801,219-1,36830.14.141,2871218-1406年30不适用不适用1,2891,206-1,36130<.001<.0011,0971,023-1,19929<.001<.0011,060968-112020<.001<.0011,026984-1,17714<.001<.001
容器尺寸6.465.99-7.3427< .001.0797.296.15-7.9530不适用不适用6.645.80-7.5630.079< .0016.886.13-7.6729.4417.296.16-7.9422.5917.726.72-8.451411
CBV毛细血管
    大型10.8-1.328< .001.0331.10.9-1.430不适用不适用0.90.7-1.130<.001<.0010.80.7至1.029<.001<.0010.80.7至1.222.021.150.90.7-1.414.065.33
    小型0.70.5-0.828.44.940.70.5-0.830不适用不适用0.60.5-0.730<.001<.0010.60.5-0.729.070.490.60.5-0.722.49.950.60.5-0.914.95.95
渗透率（最小值−1)0.0960.051-0.12328.15.330.0950.062-0.15530不适用不适用0.0330.017-0.04429<.001<.0010.0060.002-0.01830<.001<.0010.0110.004-0.03122<.001<.0010.0190.005-0.03214<.001<.001
CBF毛细管
    大型0.9250.630-1.18028.69.810.9750.625-1.19030不适用不适用0.7900.578-0.92530<.001<.0010.7600.540-1.03029< .001.0550.8800.535-1.01522.16.810.9350.560-1.30214.73.81
    小型零点五七零0.445-0.70728.5010.6150.415-0.79830不适用不适用0.5550.410-0.62030<.001<.0010.5900.380-0.68029.5010.5750.380-0.73522.46.920.6800.408-0.87814.501
MTT毛细血管
    大型1.1551.110-1.29828.019.0631.2001.103-1.380年1月30不适用不适用1.1551.050-1.27530<.001.0421.0701.030-1.23029<.001<.0011.0550.952-1.22522.027.151.0400.975-1.14514.025.15
    小型1.1251.040-1.20028.71.711.1201.040-1.23030不适用不适用1.0901.025-1.17030.20.401.0500.990-1.15029< .001.0821.0550.952-1.22522.027.0151.0400.975-1.14514.025.15

注：。粗体表示显著增加；斜体表示显著减少。

缩写：MRI、磁共振成像；CE，对比度增强；FLAIR，流体衰减反演恢复；ADC，表观扩散系数；CBV、脑血容量；脑血流；MMT，中间过境时间；不适用。

表A2。

复发性胶质母细胞瘤患者治疗后血浆细胞因子（pg/mL）无明显变化的动力学

生物标志物预处理
8小时
第1天
第9天
第28天
第56天
第84天
第112天
中值的四分位范围不。P（P）*P（P）形容词†中值的四分位范围不。P（P）P（P）形容词中值的四分位范围不。P（P）P（P）形容词中值的四分位范围不。P（P）P（P）形容词中值的四分位范围不。P（P）P（P）形容词中值的四分位范围不。P（P）P（P）形容词中值的四分位范围不。P（P）P（P）形容词中值的四分位范围不。P（P）P（P）形容词
血浆Ang12,6581,496-4,67428不适用不适用2,296968-3,63828.37.921,7781,298-6,35928.92.922,5781,496-5,15626.32.921,218627-2,52826.0079.0792,3651,404-3,88319.52.923,039997-3,60113.55.921696年1,426-4,15412.83.92
血浆bFGF6831-10331不适用*不适用†69第38页至第104页31.67*.96†6540-10731.79*.96†4930-9330.28*.96†4430-7930.13*.96†7945-11822.49*.96†7336-12617.96*.96†7539-12516.40.96
血浆sVEGFR18355-10231不适用不适用7770-8831.18.968671-10331.31.969164-10630.38.968470-10830.17.967968-9922.88.968374-10217.96.966957-10316.38.96
血浆IL-1β0.310.05至0.9331不适用不适用0.320.09-0.8631.16.940.350.08-1.0131.3610.360.12-0.9830.4210.420.14-0.6230.2410.400.13-0.7822110.310.02-0.7317.5210.400.13-0.7816.191
血浆IL-64.12.5-9.131不适用不适用42.3-9.031.82.824.62.6-8.931.42.825.23.1-12.030.16.706.33.6-13.030.11.596.22.7-11.730.11.595.80.1-18.417.034.3110.31.4-15.716.0052美元.051
血浆IL-84.22.4至9.331不适用不适用4.32.2-7.531第二十二条.784.52.8-8.631.78.785.13.4-8.830.42.787.54.1-10.531.012.0965.53.0-10.931.0066.0604.10.0-10.417.098.495.92.3-12.616.018.15
血浆TNF-α22-426不适用不适用22-426.60122-426.96122-426.86122-325.83122-417.78122-412.62122-512.271

注：。P（P）显示的值包括随时间进行的多次比较的调整和不调整。

缩写：Ang 1，angiopoietin 1；NA，不适用；bFGF，碱性成纤维细胞生长因子；可溶性血管内皮生长因子受体2（sVEGFR2）；白细胞介素；TNF、肿瘤坏死因子。

*P（P）值来自成对精确Wilcoxon检验，未经调整。
†P（P）数值来自使用Hommel方法进行的配对精确Wilcoxon检验。

表A3。

复发性胶质母细胞瘤患者西迪拉尼治疗后的CPCs（外周血单核细胞百分比）

生物标志物预处理
8小时
第1天
第9天
第28天
第56天
第84天
第112天
中值的四分位范围不。P（P）*P（P）形容词†中值的四分位范围不。P（P）P（P）形容词中值的四分位范围不。P（P）P（P）形容词中值的四分位范围不。P（P）P（P）形容词中值的四分位范围不。P（P）P（P）形容词中值的四分位范围不。P（P）P（P）形容词中值的四分位范围不。P（P）P（P）形容词中值的四分位范围不。P（P）P（P）形容词
CPC公司0.0800.055-0.12031不适用不适用0.0800.050-0.11031.2010.0800.051-0.10430.8510.0550.050-0.09930.048.520.0700.042-0.12530.6710.0700.060-0.18021.2810.0680.048-0.13616.5010.0800.070-0.130毫米15.211

注：。P（P）显示了随时间执行的多次比较的有调整和无调整的值。

缩写：CPC，循环祖细胞；不适用。

*P（P）值来自成对精确Wilcoxon检验，未经调整。
†P（P）数值来自配对精确Wilcoxon检验，使用Hommel方法进行调整。

表A4。

复发性胶质母细胞瘤患者治疗后尿基质金属蛋白酶活性的变化

生物标志物预处理
8小时
第1天
第9天
第28天
第56天
第84天
第112天
中值的四分位范围不。P（P）*P（P）形容词†中值的四分位范围不。P（P）P（P）形容词中值的四分位范围不。P（P）P（P）形容词中值的四分位范围不。P（P）P（P）形容词中值的四分位范围不。P（P）P（P）形容词中值的四分位范围不。P（P）P（P）形容词中值的四分位范围不。P（P）P（P）形容词中值的四分位范围不。P（P）P（P）形容词
尿MMP-9/NGAL活性21.0-9.013不适用不适用21.0-5.512.9111.51.0-6.014.2514.51.0-7.012.59121.0-6.09.91111.0-4.571111.0-7.051164.5-6.54.501
尿MMP-2活性21.0-6.013不适用不适用31.0-5.5121131.0-6.514.7513.51.5至7.0121131.0-7.09.31111.0至6.07.50111.0-7.051141.0-7.5411
尿基质金属蛋白酶-9活性42.0-6.013不适用不适用3.52.0-7.012114.53.5-6.014.38143.5-7.012.97143.0-6.09.96164.0-6.57.38142.0-6.051165.0-6.54.381

注：。P（P）显示的值包括随时间进行的多次比较的调整和不调整。

缩写：MMP，基质金属蛋白酶；中性粒细胞明胶酶相关脂蛋白；不适用。

*P（P）值来自成对精确Wilcoxon检验，未经调整。
†P（P）数值来自配对精确Wilcoxon检验，使用Hommel方法进行调整。

表A5。

复发性胶质母细胞瘤患者基线时血液血管生成和炎症生物标志物之间的关系，以及头孢地拉尼治疗后8小时和第1天的变化与疾病进展和死亡率之间的关系

生物标志物预处理测量*
8小时后的变化*
第1天的变化*
进展
死亡率
进展
死亡率
进展
死亡率
人力资源95%置信区间不。P（P）人力资源95%置信区间不。P（P）人力资源95%置信区间不。P（P）人力资源95%置信区间不。P（P）人力资源95%置信区间不。P（P）人力资源95%置信区间不。P（P）
血浆VEGF−18−64至8530.6350-28至21630.27−14−60至8730.70−36-70至3630.23−27−65至5530.41−50−79至1630.089
血浆sVEGFR1−19−62至7530.6031−41至18930.5124−79至64030.81−47−89至15630.4384−43至48830.3145−49至31030.49
血浆sVEGFR2−50−76至230.05115−41至12430.68−50-98至148530.70−82-99至39830.3286−75至126730.5489−80至165530.57
血浆SDF1α81−22至32029.16−49−78至1829.12−75-100至154429.50−96−100至13229.1059−82至130129.68−42-95至57629.66
血浆Ang1−3−35至4427.8736-6至9927.10−12-40至2926.51−10−38至3026.57−4−37至4626.85−3−35至4426.88
血浆Ang26−49至12230.87−28−70至7730.48−45-93至32630.55−71-96至10530.1915−53至18230.76−56−83至1230.081
血浆sTie228-50至22530.61−37−76至6630.35−89岁-100至39530.25−92−100至25430.1911−92至152630.94−56-97至53930.54
血浆IL-1β−9-20至430.17−7−19至630.26三−25至4230.84−12-20至5730.50−9−35至2830.5938−6至10330.12
血浆IL-6−8-17至230.12−4−12至530.36−26−64至5230.40−27−69至7230.45−22−51至2330.29−18-29至9630.52
血浆IL-8−2−13至1130.794−7至1730.45−48−79至3030.16−37−75至5430.31−20−61至6230.53−31−69至5430.37
血浆TNF-α−8−37至3425.66−25−50至1325.17−29−77至12125.57−52−87至7725.28−32−80至13725.5513−71至33625.87
血浆MMP-10−18−46至2530.35−12−42至3530.57−61-91至7930第二十二条−69-92至2025.076−15−63至9830.715-50至11830.90
尿MMP-2 65 kDa−6−30至2512.670-26至35121−2−30至3711.9112−21至5811.51−3−29至3311.86−4−34至4111.85
尿MMP-9 92 kDa0−15至1712.961−14至1912.8813−16至5411.4239−13至12211.1329−15至9711.1710−19至4911.54
CPC公司18−25至8730.4960-1至15730.054113−36至60730.20123-26至57330.14三−49至10529.946−51至12929.89

缩写：VEGF，血管内皮生长因子；sVEGFR，可溶性VEGF受体；SDF1α，基质细胞衍生因子-1α；血管生成素1；血管生成素2；sTie2，可溶性Tek/Tie2受体；白细胞介素；肿瘤坏死因子；基质金属蛋白酶；循环祖细胞。

*P（P）值来自比例风险模型中的Wald测试。

脚注

由国家卫生研究院拨款R21-CA117079、K24-CA125440、R01-CA129371、P01-CA80124、R01-CA115767、M01-RR-01066、P41-RR014075、R01-CA 118764和P01-CA455481支持；由联邦共享/国家癌症研究所质子束计划收入资助；美国国家研究资源中心哈佛临床与转化科学中心批准号1UL1RR025758-01；以及蒙特西家族研究基金和西姆斯脑瘤研究基金的捐赠。

内容完全由作者负责，不一定代表美国国家研究资源中心或美国国立卫生研究院的官方观点。

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就业或领导职位：诺华公司Emmanuelle di Tomaso（C）；A.Gregory Sorensen，美国放射医学院图像Metrix（U）顾问或咨询角色：特蕾西·巴切洛（Tracy T.Batchelor）、加速器（Acceleron）（C）、Exelixis（C），Imclone（C）和EMD Serono（C）以及Schering-Plough（C）；Marsha A.Moses，预测生物科学（C）；A.Gregory Sorensen、Genentech（C）、Regeneron（C；Rakesh K.Jain、阿斯利康（C）、Dyax（C），Genzyme（U）、Millennium Pharmaceuticals（C）和Regeneron（C）以及Morphosys（C）股票所有权：Marsha A.Moses，预测生物科学；Rakesh K.Jain，SynDevRex Scientific公司霍诺拉里亚：Tracy T.Batchelor，罗氏，Schering-Plough；Rakesh K.Jain、辉瑞、Alnylam、Genzyme研究经费：Tracy T.Batchelor，Millennium Pharmaceuticals，阿斯利康，先灵葆雅；A.Gregory Sorensen、西门子医疗解决方案、通用电气医疗、葛兰素史克、诺华、Exelixis、先灵葆雅、阿斯利康、武田制药、千禧医药；Patrick Y.Wen，阿斯利康；Rakesh K.Jain、Dyax、阿斯利康专家证词：无其他报酬：无

作者贡献

概念和设计：Tracy T.Batchelor、Dan G.Duda、Emmanuelle di Tomaso、Marek Ancukiewicz、Jay S.Loefler、Percy Ivy、A.Gregory Sorensen、Patrick Y.Wen、Rakesh K.Jain

财务支持：Tracy T.Batchelor、David N.Louis、A.Gregory Sorensen和Rakesh K.Jain

行政支持：Tracy T.Batchelor、Dan G.Duda、Percy Ivy、A.Gregory Sorensen、Rakesh K.Jain

提供研究材料或患者：Tracy T.Batchelor、Dan G.Duda、Emmanuelle di Tomaso、Scott R.Plotkin、April F.Eichler、Jan Drappatz、Fred H.Hochberg、David N.Louis、Kenneth S.Cohen、Alexis Exarhopoulos、Jay S.Loefler、Marsha A.Moses、A.Gregory Sorensen、Patrick Y.Wen、Rakesh K.Jain

数据的收集和汇编：特蕾西·巴切勒、丹·杜达、伊曼纽尔·迪·托马索、马雷克·安库基维奇、斯科特·普洛特金、伊丽莎白·郭士纳、April F.艾希勒、简·德拉帕茨、弗雷德·霍克伯格、托马斯·本纳、大卫·路易斯、肯尼思·科恩、洪彻、亚历克西斯·埃萨霍普洛斯、玛莎·A·摩西、珀西·艾维、A.格雷戈里·索伦森、帕特里克·Y·温、拉克什·K·贾因

数据分析和解释：Tracy T.Batchelor、Dan G.Duda、Emmanuelle di Tomaso、Marek Ancukiewicz、Scott R.Plotkin、Elizabeth Gerstner、April F.Eichler、Jan Drappatz、Fred H.Hochberg、Thomas Benner、David N.Louis、Kenneth S.Cohen、Houng Chea、Alexis Exarhopoulos、Jay S.Loeffler、Marsha A.Moses、Percy Ivy、A.Gregory Sorensen、Patrick Y.Wen、Rakesh K.Jain

手稿撰写：Tracy T.Batchelor、Dan G.Duda、Emmanuelle di Tomaso、Marek Ancukiewicz、Scott R.Plotkin、Elizabeth Gerstner、April F.Eichler、David N.Louis、Percy Ivy、A.Gregory Sorensen、Patrick Y.Wen、Rakesh K.Jain

稿件最终审批：特蕾西·巴切勒、丹·杜达、伊曼纽尔·迪·托马索、马雷克·安库基维奇、斯科特·普洛特金、伊丽莎白·郭士纳、April F.艾希勒、简·德拉帕茨、弗雷德·霍克伯格、托马斯·本纳、大卫·路易斯、肯尼思·科恩、洪彻、亚历克西斯·埃萨霍普洛斯、杰伊·洛弗勒、玛莎·A·摩西、珀西·艾维、A.格雷戈里·索伦森、帕特里克·Y·温、拉克什·K·贾因

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文章来自临床肿瘤学杂志由提供美国临床肿瘤学会