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核酸研究。2010年7月1日；38（Web服务器问题）：W609–W614。
2010年4月29日在线发布。 doi（操作界面）：10.1093/nar/gkq300
预防性维修识别码：PMC2896160型
PMID：20430828

PharmMapper服务器：使用药效团映射方法识别潜在药物靶点的web服务器

刘晓峰,1,2 泗生欧阳,1 标语,三 刘亚波,三 黄凯（Kai Huang）,三 嘉峪宫,三 郑思源（Siyuan Zheng）,4 李志华,三 李洪林,2,三，*和姜华良1,2,*
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

关联数据

补充资料

摘要

生物信息学药物靶点识别是药物发现管道的第一步，它包括许多用于发现疾病基因和蛋白质的不同算法。当目标的三维结构可用时，目标识别问题通常转化为寻找潜在候选目标与小分子探针之间的最佳交互模式。药效团是分子与特定靶受体相互作用所必需的特征的空间排列，是除分子对接方法外实现这一目标的另一种方法。PharmMapper服务器是一个可自由访问的web服务器，旨在使用药效团映射方法识别给定小分子（药物、天然产物或其他具有未知结合靶点的新发现化合物）的潜在候选靶点。PharmMapper拥有一个大型的内部药效团数据库（即PharmTargetDB），该数据库是根据TargetBank、BindingDB、DrugBank和潜在药物靶点数据库中的所有靶点信息进行注释的，包括7000多个基于受体的药效团模型（涵盖1500多个药物靶点信息）。PharmMapper根据PharmTargetDB中的所有药效团模型自动查找查询分子的最佳映射姿势，并列出顶部N个给出了具有适当目标注释的最佳匹配命中，以及相应分子的对齐姿势。得益于高效且健壮的三角形散列映射方法，PharmMapper具有较高的吞吐量，筛选整个PharmTargetDB平均只需1小时。在三苯氧胺的回顾性基准测试中，该方案在前300个候选药效团中成功地找到了合适的靶点。PharmMapper位于http://59.78.96.61/pharmapper网站.

简介

基因组学的最新进展引发了药物发现范式的转变，从关注强单靶点相互作用转向对多靶点网络进行更全面的比较分析(1–3). 在这种情况下，迫切需要开发快速、稳健和有效的方法来识别和验证新的药物靶点，同时在全球范围内绘制配体-靶点分析空间。鉴定给定小分子的潜在结合蛋白的蛋白质组学方法涉及在给定分子存在或不存在的情况下对给定细胞或组织的蛋白质表达谱的比较。事实证明，这种方法在目标发现方面并不十分成功，因为它费时费力(4). 在这个新场景中，生物信息学目标分析方法正在成为当前难以负担的高吞吐量的有效替代方案在体外对化合物进行靶向分析，并为旧药物寻找新的治疗适应症，这一活动通常被称为药物再利用(三,5–7). 另一方面，化学基因组学方法已成为通过目标注释数据库中的数据挖掘进行目标预测的一门新学科(8–15). 然而，化学基因组学的成功取决于靶点及其相关配体的生物活性数据的可用性。对于新的配体，这些数据要么是近似的，要么是缺乏相应的靶点信息而无法获得的。此外，药物不良反应可能涉及特征不明确的靶点(16). 最近，我们开发了一种生物信息学通过配体-蛋白质反向对接策略“探测”潜在药物靶点数据库（PDTD）中存储的潜在配体结合位点，预测给定小分子的靶点(17,18). 作为原子水平上3D结构的补充建模方法，药效团是特征的空间排列，使分子能够以特定的结合方式与目标受体相互作用。蛋白质配体三维复合物结构药效团模型的最新进展及其应用(19,20)已触发建立了一个内部存储库PharmTargetDB（未发表的结果），该存储库包含从具有可用3D结构的潜在靶点（与相应的小化合物复合）中提取的药效团模型。该药效团数据库计划的目的之一是通过药效团映射方法为“目标捕获”提供潜在目标信息库。

在此，我们提出了第一个基于网络的工具PharmMapper，用于通过“反向”药效团映射方法预测任何给定小分子的潜在药物靶点。小分子可能是在基于细胞或动物的生物测定屏幕中检测到的生物活性化合物、天然产物或分子靶点未知的现有药物。得益于高效且健壮的映射方法，PharmMapper具有高吞吐量能力，可以在几个小时的运行时间内从数据库中识别潜在的目标候选。PharmMapper由大量的内部药效团数据库库（PharmTargetDB）支持，并附有目标信息注释，可以作为一种有价值的工具，用于识别新合成化合物、新分离的天然产物、具有已知生物活性的化合物或作用机制未知的现有药物的靶点。

方法

潜在靶点药效团数据库的构建

PharmMapper需要足够数量的可用药效团模型来描述蛋白质靶点上已知配体的结合模式。与小分子复合的靶蛋白结构是从DrugBank中精心挑选的(21)，绑定数据库(22)，PDB绑定(23)和我们的PDTD(18)数据库。DrugBank拥有一份完整的已知靶点列表，并带有适当的注释，而BindingDB和PDBBind则提供了可在网上访问的公共数据库，用于测量结合亲和力，主要关注那些被认为是药物靶点的蛋白质与小分子或类药物分子的相互作用。只有那些具有可用3D晶体结构的蛋白质被选择并用于药效团模型提取。

LigandScout，这是一个软件工具，允许以完全自动化和方便的方式从大分子-配体复合物的结构数据中快速提取3D药效团(19)在药效团模型推导过程中使用。该过程中采用了六种主要的药效团特征：疏水中心（H）、正电荷中心（P）、负电荷中心（N）、氢键受体载体（HBA）、氢键供体载体（HBD）和芳香平面（AR），以及一种可选特征[金属相互作用中心（M）]。在生成相应的药效团模型后，手动分析每个配体结合位点，并通过以结合囊的每个残基为中心的几个排除体积来表征相应的形状。所有分子量小于100的小配体，如溶剂、缓冲液和金属阳离子，以及所有分子量大于600的辅因子，如CoAs、多肽和核酸，均被视为“环境原子”而非结合配体。在这种情况下，没有生成相应的药效团模型。对于以均聚物形式存在的蛋白质，只保留一个单体进行分析。对于通过NMR测定的具有多种结构模型的蛋白质，仅选择第一种模型进行药效团生成。因此，我们生成了7302个药效团模型（2241个条目注释为“人类蛋白靶点”），并将其保存在PharmTargetDB中。目标注释提取自DrugBank，PDBSum(24)、UniProt(25)和内部TargetBank（我们未发布的数据），分类如下：UniProt访问ID、目标名称、目标功能和涉及的适应症/疾病。

使用PharmMapper的反向药效团映射程序

PharmMapper由两部分组成：用PHP和HTML编写的前端web界面，以MySQL作为数据库系统，以及用于反向药效团映射的后端工具。反向药效团映射程序如下：（i）PharmMapper将给定的小分子灵活地对准目标列表中蛋白质的每个药效团模型，并计算和记录小分子与药效团之间的拟合值；（ii）PharmMapper使用相应的药效团模型呈现对齐的姿势，并根据拟合值对候选目标进行优先级排序，以分析反向映射结果。通常，PharmMapper输出顶部N个排名列表的点击数，用户可以从中选择候选蛋白质进行进一步的生物测定验证。

通常，该算法建议采用三角散列（TriHash）和遗传算法（GA）优化的顺序组合策略来解决分子药效团的最佳拟合任务，包括以下主要步骤：（i）配体初始化和制备；（ii）配体和靶药效团模型特征三角化；（iii）两两对齐和GA后优化；以及（iv）解决方案过滤、排序和输出。读者可以参考补充数据有关PharmMapper使用的药效团映射算法的更多细节。

WEB服务器

PharmMapper服务器是开放访问的免费服务器。用户需要上传测试分子的mol2文件，自定义映射参数并提交作业。web服务器为每个作业分配一个作业标识号，即job ID，并将该编号附加到后端服务器中的作业队列中。用户可以使用作业ID检查提交作业的状态。

输入

PharmMapper的界面非常简单。它的输入表单只有一个必填字段：一个包含以Mol2格式存储的单一药物类分子或天然产物的文件。用户必须确保上传的分子具有适当的3D结构信息。建议使用多种商业或开源工具包来完成此任务，包括CORINA(26)，康科德(27)和ChemAxon的标准化器(网址：www.chemason.com). 用户可以选择是否留下电子邮件地址，以便在作业完成时接收通知。上传文件后，鼓励用户在以下弹出表单中设置一些可选参数，而不是接受相应的默认值，以减少计算成本或获得更准确的结果。由于PharmMapper使用半柔性对齐策略，因此必须在映射之前生成一致性集合。对于用户提供的单个3D构象仪，默认情况下使用内部程序Cyndi生成多个构象。当然，用户可以跳过这一步，将预先生成的构象集合上传到其他程序中，例如CAESAR(网址：www.accelrys.com)，宏模型(网址：www.schrodinger.com)和欧米茄(www.eyesopen.com（英文）). 此外，用户可以指定每个药效团特征类型的最小数目，以跳过那些目标药效团模型，其中相应药效团特征的数目小于阈值。此外，可根据用户对结构、，分子呈现的物理化学特征（例如，如果分子具有主要的疏水特征，则分配给疏水性评分的评分权重可以适度增加，以利于与药效团模型的疏水相互作用）。当鼠标在相应字段上抬起时，可以在弹出窗口中显示每个字段的详细说明，也可以在“帮助”页面中找到。

输出

PharmMapper任务的典型运行需要1-2小时，具体取决于输入分子的灵活性和用户指定的过滤器参数。为了确保作业提交成功，系统会提示用户激活自我刷新的警报页面以监视作业状态。用户可以将此警报页面标记为书签，以便随时在功能中检查相应作业的状态。作业完成后，用户将通过自我刷新页面自动重定向到计算结果，或期望在“获取结果”页面中输入job ID以访问计算结果。如果用户在作业提交期间留下了电子邮件地址，则作业完成后的通知中还包含指向结果页面的超链接。结果将在服务器上保存最多3个月，以便用户以后可以通过相同的JOB ID随时访问结果。

PharmMapper运行的输出以命中目标药效团模型的排名列表的形式显示，这些模型按拟合分数降序排序(图1A） ●●●●。用户还可以通过单击相应列中的箭头图标，按归一化拟合分数或药效团特征数量降序对结果列表进行重新排序。3D结构信息可以通过蛋白质数据库（PDB）网站的“PDB ID”栏中的超链接访问(28). 将鼠标悬停在相应的PDB ID上，弹出窗口中将显示UniProt数据库的热链接以及每个目标的功能和治疗注释。作为图1B显示，单击结果表每行开头的“+”标记将出现一个下拉窗口，其中显示了每个候选药效团模型的详细信息，包括每个药效团特征的编号（以不同的颜色方案呈现），通过修改后的Jmol applet显示分子-药物载体排列姿势的3D交互式可视化(网址：http://www.jmol.org)，以及分子对齐姿势的下载链接以及相应的药效团模型（以hypoedit格式）。下拉窗口中的单选按钮允许用户在显示中显示/隐藏药效团模型、查询分子构象或查询分子的特征，这可以为输入探针分子和识别的潜在靶药效团模型之间的匹配质量提供更好的视觉评估。所有基于文本的目标信息都可以通过结果页面底部的热链接以逗号分隔值（CSV）格式下载。

保存图片、插图等的外部文件。对象名称为gkq300f1.jpg

PharmMapper的输出示例。(A类)命中目标药效团模型的排名列表，按拟合分数降序排序。(B类)显示每个药效团模型候选和分子药效团对齐细节的下拉窗口。

测试用例

为了测试PharmMapper服务器的可靠性，通过PharmMaper服务器搜索他莫昔芬的潜在药物靶蛋白。结果及其与已发表的实验数据的比较如下所述。确定甲氨蝶呤潜在靶点的另一个测试案例见补充表S3.

三苯氧胺被用作乳腺癌的辅助治疗(29). 它已被证明是一种多靶点药物。到目前为止，已有14种蛋白质被确定为三苯氧胺或4H-三苯氧芬的相互作用靶点，4H-三苯氧胺是三苯氧酚的活性代谢物（30-41；补充数据表S1). 通过PharmMapper识别出的前1000个（实际点击数为912次）药效团候选者列在补充表S2与实验数据确定的蛋白质相对应的蛋白质如所示表1前100名候选人中有四名被标注为三苯氧胺的已知靶点，即雌激素受体（排名1）、17β-羟基类固醇脱氢酶（排名18）、二氢叶酸还原酶（排名29）和谷胱甘肽转移酶（排名49）。前300名候选人包括实验确定的六个额外靶点，即前列腺素合成酶（124）、胶原酶（136级）、羧酸酯酶1（130级）、3α-羟基类固醇脱氢酶（168级），蛋白激酶C（222级）和钙调素（297级）。另一个三苯氧胺靶点（乙醇脱氢酶）排名817。在三苯氧胺的实验确认靶点中，29%和71%分别出现在PharmMapper预测的前100和300候选中，14个实验确认的三苯氧明靶点中有11个包含在前1000药效团模型中，这表明了该服务器工具的可靠性。

表1。

PharmMapper鉴定三苯氧胺的候选药效团

排名PDB ID拟合分数目标名称
1每小时2个5.770雌激素相关受体-γ
18国际5R4.121雌二醇17-β-脱氢酶1
291DG7公司3.796二氢叶酸还原酶
491GSF（千平方英尺）3.755谷胱甘肽S-转移酶A1
1241PXX公司3.407前列腺素G/H合成酶2
1301YA4公司3.395肝羧酸酯酶1
1363I7I公司3.383胶原酶3
1681HDC公司3.3093-α（或20-β）-羟基类固醇脱氢酶
2221亿日元3.118蛋白激酶C-θ型
2971XA5型2.950钙调蛋白
8171MGO公司2.885乙醇脱氢酶E链

接收机工作特性（ROC）描述了真阳性率与分类实验中发现的假阳性率的比例。ROC曲线下的面积（AUC）等于随机选择的真实目标高于随机选择的诱饵目标的概率。真实目标和诱饵的理想分布导致AUC值接近1.0，而随机分布导致值为0.5。ROC富集（ROCE）表示观察到的真实目标的百分比与观察到的诱饵目标的百分比的比例，ROCE值大于1.0表示相对于随机分布的富集。在三苯氧胺靶点识别的基准测试中，使用四种诱饵水平的AUC和ROCE作为PharmMapper的性能指标。由于没有其他可用的基于药效团的药物识别方法使用与我们使用的相同的药物靶点数据库，因此只有PharmMapper的结果在表2AUC值为0.7，0.5%诱饵的ROCE值达到28.7，这对于追溯性目标识别案例来说是有希望和可靠的。

表2。

他莫昔芬在0.5、1%和2%诱饵水平下的AUC值和ROCE值

真实目标/诱饵AUC公司净资产收益率
0.5%1%2%5%
216/70690.7028.714.828.804.54

总结

我们在这里介绍了第一个通过大规模反向药效团映射策略识别潜在药物靶点的web服务器。PharmTargetDB存储库中以药效团模型表示的丰富潜在目标条目，以及服务器背后高效的药效团映射算法，可以快速可靠地识别药物、先导化合物和天然产物等小分子的药效团目标候选。用户界面非常简单，算法完全自动化，因为用户只需要上传一个包含查询分子3D信息的Mol2文件。此外，对于经验丰富的用户，可以自由定制更多用于快速准确控制的可选参数以及要搜索的候选目标子集。结果显示的直观和交互式模式允许就地对查询分子和相应药效团模型命中之间预测的对齐姿态的手动验证。三苯氧胺多潜在靶点鉴定的验证实例表明，PharmMapper可以为药物-靶点相互作用研究中的进一步生物测定提供有用的线索。

作为TarfisDock的类似补充服务器，PharmMapper还可以用于绘制现有药物或候选药物的调控基因组网络，以及从不同于常规化学遗传学方法的角度分析药物分子的潜在副作用或副作用。这些都是评估药物疗效和毒性的进一步实验测试的有用线索。另一方面，PharmMapper产生的目标信息对于化学生物学范式中的功能基因组研究也具有重要意义。目前，一个基于网络的筛选平台正在使用PharmMapper寻找先导化合物，允许从PharmTargetDB定制和选择药效团。

在某种程度上，PharmMapper仍有一些局限性：药效团数据库仅包括具有PDB结构和共结晶配体的药物靶点。因此，由于数据库的覆盖范围有限，查询配体的一些潜在目标可能会丢失。然而，随着PDB中存储的结构数量每年呈指数级增长，我们使用的PharmTargetDB会定期更新，并且可以添加其复杂结构已发布的新目标，以扩展数据库覆盖范围。我们还收集了内部构建的或其他小组报告的基于配体的药效团模型，用于无晶体结构的重要药物靶点，如G蛋白偶联受体和离子通道，以覆盖PharmTargetDB中的更多靶点信息。

补充数据

补充数据可从NAR Online获取。

基金

国家重点基础研究项目（2009CB918501和2009CB918502）；国家自然科学基金资助项目（20803022和20721003）；上海市科学技术委员会（09dZ1975700、08JC1407800）；国家863计划项目（2007AA02Z304和2007AA02Z 330）；国家重大科技项目（2009ZX09501-001、2009ZX0.9301-001）；111项目（赠款B07023）；上海升星计划（向H.L.授予10QA1401800）。开放存取费用资助：国家863计划（2007AA02Z304）。

利益冲突声明。未声明。

补充材料

【补充资料】

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来自的文章核酸研究由以下人员提供牛津大学出版社