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纤维生成组织修复。2010; 3: 8.
2010年5月27日在线发布。 数字对象标识：10.1186/1755-1536-3-8
预防性维修识别码：PMC2890590型
PMID：20507556

硬皮病的抗纤维化治疗：靶向肌成纤维细胞分化和募集

安德鲁·利斯克通讯作者1
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

背景

作为对正常组织损伤的反应，成纤维细胞迁移到伤口，在那里合成并重塑新的细胞外基质。负责这一过程的成纤维细胞被称为肌成纤维细胞，它表达高度收缩蛋白α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）。在正常组织修复中，肌成纤维细胞消失。相反，肌成纤维细胞异常持续存在是包括硬皮病（系统性硬化症，SSc）在内的纤维化疾病的关键特征。肌成纤维细胞可由局部常驻成纤维细胞分化或微血管周细胞募集而来。

解决临床问题

控制肌成纤维细胞的分化和持续性对于开发针对SSc的抗纤维化治疗至关重要。

基础科学进展

最近，人们对转化生长因子β（TGFβ）、内皮素-1（ET-1）、结缔组织生长因子（CCN2/CTGF）和血小板衍生生长因子（PDGF）的蛋白是如何表达的进行了深入研究通常有助于肌成纤维细胞分化和周细胞募集，特别是有助于病变SSc成纤维细胞的持续肌成纤维表型。

与临床护理的相关性

这篇小综述总结了与SSc中肌成纤维细胞起源相关的最新发现，以及如何利用这些知识来控制这种疾病中的纤维化。

结论

TGFβ、ET-1、CCN2和PDGF可能在促进成纤维细胞的组织修复和成纤维反应中起协同作用。TGFβ、ET-1和CCN2似乎有助于肌成纤维细胞的分化；PDGF似乎与周细胞募集有关。因此，针对多系统纤维化疾病SSc可能存在不同的治疗策略。

介绍

当结缔组织受损时，成纤维细胞迁移到伤口并开始产生和重塑细胞外基质（ECM）[1]. 这些事件涉及一种称为肌成纤维细胞的特殊成纤维细胞，这是一种表达高度收缩蛋白α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的细胞类型[1]. α-SMA蛋白被组织成应力纤维，这些应力纤维通过专门的所谓“超天然”FA与ECM相连。因此，这些α-SMA应力纤维可以收缩并对ECM施加机械张力，使其重组为功能性结缔组织。肌成纤维细胞持续存在被认为是包括硬皮病（SSc；图​图1）1) [1,2].

保存图片、插图等的外部文件。对象名称为1755-1536-3-8-1.jpg

硬皮病患者皮肤病变的肌成纤维细胞起源模型转化生长因子β、内皮素-1和CCN2可以促进常驻成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化；血小板衍生生长因子促进周细胞募集。

肌成纤维细胞有多种来源，可能通过局部常驻成纤维细胞对蛋白质的分化或微血管周细胞向病变区迁移而出现[1]（图​（图1）。1). 了解肌成纤维细胞如何起源可能有助于了解如何对抗SSc中观察到的纤维化，这是本小综述的主题。

转化生长因子-β（TGF-β）

关于TGFβ信号传导以及该途径对实验性诱导纤维化的作用的广泛综述已在其他地方发表（例如，参见[三]). 简而言之，有三种TGFβ亚型，即TGFβ1、TGFβ2和TGFβ3。这些最初是作为潜在的前体物生成的，通过蛋白水解从中释放出活性TGFβ，使其能够结合到由一个TGFβⅠ型[在成纤维细胞中称为激活素连接激酶5（ALK5）]和一个TGF-βⅡ型受体组成的异聚受体复合体。ALK5磷酸化Smad2和3，然后可以结合Smad4，转移到细胞核中并激活转录。ALK5/Smad通路通常负责成纤维细胞中TGFβ的信号传导。在正常成纤维细胞中，ALK5似乎介导TGFβ的成纤维活性[4]. 重组TGFβ在两者中都是成纤维的在体外和体内通过ALK5/Smad3作用的纤维生成模型[三]. 已经评估了这种典型的TGFβ途径对病变SSc成纤维细胞持续性纤维化表型的贡献。使用小分子抑制剂靶向ALK5，可以逆转皮损性硬皮病成纤维细胞的某些方面，但关键的是，不能减少这种细胞类型中α-SMA或CCN2蛋白的表达或α-SMA应激纤维的形成[2,5,6]. 这些结果与数据一致，数据显示Smad3与SSc成纤维细胞中CCN2过度表达无关[7]. 尽管与健康对照组相比，SSc成纤维细胞中Smad3磷酸化和核定位有升高的趋势，但仍存在这些观察结果[8].

最近一系列有趣的实验表明Smad1活性增强可能有助于SSc的发病机制[9]. 这一现象似乎是由于TGFβI型受体与TGFβII型受体的比值发生变化而引起的。在SSc成纤维细胞中，TGFβI型受体的数量增加，这可能导致这些细胞中I型胶原的过度表达[10]. ALK5的过度表达导致成纤维细胞胶原生成增加[10,11]. 胶原的这种上调似乎并不涉及ALK5或Smad2/3活化的激酶活性，但使用突变TGFβ受体和siRNAs的实验表明，这种现象似乎由ALK1/Smad1和ERK1/2途径介导[9]. 总的来说，这些数据表明，典型的ALK5/Smad信号可能有助于但不是病变SSc成纤维细胞持续性纤维化表型的基本基础，并表明阻断非典型TGFβ通路可能是对抗SSc持续性纤维化的更好选择[12,13].

除了ALK5/Smad途径外，TGFβ还激活其他信号途径，包括：ras/MEK/ERK，它需要含有硫酸乙酰蛋白聚糖（HSPG）的syndecan 4；p38需要HSPGβ聚糖和JNK，JNK需要黏着斑激酶（FAK）和转化生长因子β活化激酶1（TAK1）[2,14,15]. 这些途径似乎以启动子选择性的方式修改基因表达。例如，肌成纤维细胞分化和α-SMA表达需要FAK、JNK和TAK1[14,15]. 而细胞外信号调节激酶（ERK）是CCN2和I型胶原表达所必需的[16,17]，p38似乎与TGFβ的成纤维活性无关[4]. SSc成纤维细胞中存在独立于ALK5的组成性TAK1和JNK激活[14,18]; 因此，SSc成纤维细胞中的信号通路可能以独立于典型TGFβ通路的方式异常激活。靶向FAK、JNK或TAK1可能有助于减轻皮肤成纤维细胞持续的SSc表型。

内皮素-1（ET-1）

内皮素有3种亚型，即ET-1、ET-2和ET-3[12]. ET-1是人类重要的亚型，通常由多种细胞类型产生，包括内皮细胞、上皮细胞、骨髓肥大细胞、巨噬细胞、多形核白细胞、心肌细胞和成纤维细胞[12]. 最初，ET-1以212个氨基酸的前体（前体-ET-1）的形式产生，其被酶切形成生物活性的21个氨基酸的肽[12]. 然后ET-1可以结合其两个受体（ETA类和ETB类) [12].

ET-1通过ET诱导成纤维细胞产生ECMA类和ETB类受体和MEK/ERK，而ET-1通过ET诱导肌成纤维细胞形成、迁移和ECM收缩A类和Akt/rac[19,20]（图​（图1）。1). TGFβ通过JNK诱导ET-1，ET-1是成纤维细胞对TGFβ至少部分纤维化反应的下游介质[18,21]. 通过TAK1/JNK依赖和ALK5非依赖机制运行的组成性ET信号，负责SSc肺成纤维细胞持续的肌成纤维细胞表型[18]. 与ET-1有助于肺纤维化的观点一致，ET受体拮抗剂可减轻博莱霉素诱导的肺纤维化和TGFβ诱导的皮肤纤维化体内[22,23]. 然而，ET抑制对SSc真皮成纤维细胞的作用尚未得到测试。TGFβ似乎也与ET-1协同作用，促进肌成纤维细胞分化[24]. ET受体拮抗剂波生坦也可能有效降低SSc患者的皮肤纤维化[25]. 这些结果表明，内皮素受体拮抗可能被认为是SSc纤维化的一种合适的治疗方法，可能与抗TGFβ方案联合使用。

CCN2型

CCN2是基质细胞蛋白CCN家族的成员，是SSc纤维化严重程度的良好替代标记物[26]. CCN2通过多种整合素和HSPG或trkA发出信号，促进细胞粘附，增强粘附信号对细胞外配体的反应[27]. CCN2由TGFβ和ET-1诱导，被认为是这些蛋白质的下游介体[12]. CCN2启动子似乎具有独立的TGFβ和ET-1反应元件[16,20]因此，可能是这些蛋白的纤维化作用的常见下游介体，因此可能比单独的两种蛋白更具吸引力。

CCN2作为TGFβ的辅因子诱导纤维生成，但其本身并不被视为有效的纤维生成剂[28,29]（图​（图1）。1). 然而，最近的一项研究表明CCN2的慢性过度表达可导致纤维化表型[30]. CCN2不是TGFβ作用的所有活动所必需的，但似乎是TGFβ最大限度地诱导某些mRNA（包括I型胶原和α-SMA）以及TGFβ促进细胞与ECM粘附所必需的[31]（图​（图1）。1). CCN2还可以通过syndecan 4-依赖机制激活ERK[32]. COL1A2启动子中存在CCN2响应元件；使用抗CCN2抗体或siRNA阻断CCN2作用可减轻博莱霉素诱导的肺纤维化的某些影响[33]. 总的来说，现有数据表明靶向CCN2可能有助于对抗SSc纤维化。

血小板衍生生长因子（PDGF）

PDGF家族包括PDGF-AA、PDGF-AB、PDGF-BB、PDGF-CC和PDGF-DD。它们结合两种不同的PDGF受体，α和β[34]. PDGF导致中性粒细胞、巨噬细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞增殖并迁移到伤口部位[34].体外，PGDF刺激成纤维细胞收缩胶原基质并分化为肌成纤维细胞[35].

研究表明，SSc患者支气管灌洗液中PDGF水平升高，SSc成纤维细胞上PDGFβ受体水平升高[36-38]. 此外，一项研究表明，刺激PDGF受体的自身抗体可能是SSc的标志[39].

PDGFβ受体抑制剂甲磺酸伊马替尼（一种酪氨酸激酶抑制剂）治疗的小鼠皮肤伤口愈合延迟，肌成纤维细胞数量减少，I型胶原表达减少[40]. 甲磺酸伊马替尼不能阻止肌成纤维细胞分化在体外但抑制了成纤维细胞的增殖和迁移，并且似乎主要通过阻止周细胞募集发挥作用[40]（图​（图1）。1). 由于小鼠皮肤伤口中肌成纤维细胞的一个子集（约30%）是NG2阳性周细胞，这种现象可能导致伤口中肌纤维细胞的减少[41]. 然而，有趣的是，在博莱霉素诱导的皮肤纤维化中，大多数（约70%）肌成纤维细胞来源于周细胞[42]. 类似甲磺酸伊马替尼的酪氨酸激酶抑制剂阻断博莱霉素诱导的小鼠皮肤纤维化[43]. 值得注意的是，甲磺酸伊马替尼还阻断TGFβ通过c-abl激活Smad 1和转录因子egr-1的能力，强调PDGF和非规范TGFβ信号之间的信号串扰潜力，并进一步表明该抑制剂也可能通过阻断非规范TGF-β信号发挥作用[44,45]. 鉴于周细胞有助于SSc中肌成纤维细胞的激活[46]这些结果共同表明，靶向PDGF/c-abl可能通过其阻止周细胞募集的能力对SSc有益。因此，抗PDGF药物可能代表一种不同的方法来缓解SSc，而不是阻止常驻成纤维细胞的生长因子分化，这可能比周细胞募集在纤维化中产生肌成纤维细胞来源的重要性更低。

未来展望和结论

TGFβ、ET-1、CCN2和PDGF可能在促进病变SSc成纤维细胞的组织修复和成纤维反应中起协同作用。然而，这些蛋白质似乎是导致某些不同活性的原因，这表明联合疗法可能适用于SSc。

缩写

α-SMA：α-平滑肌肌动蛋白；CTGF：结缔组织生长因子；ECM：细胞外基质；ERK：细胞外信号调节激酶-1；ET：内皮素；FAK：黏着斑激酶；HSPG：硫酸乙酰肝素蛋白多糖；PDGF：血小板衍生生长因子；SSc：系统性硬化；TGFβ：转化生长因子β；TAK:TGFβ活化激酶1

竞争性利益

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

致谢

AL由加拿大卫生研究所、安大略胸科学会和加拿大创新基金会支持，是关节炎学会（安大略硬皮病学会）的新研究员。

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文章来自纤维生成与组织修复由以下人员提供BMC公司