肝脏再生：替代上皮途径

摘要

介绍

肝再生是对肝组织丢失的一种研究非常深入的反应。这种损失可能是由于中毒伤害、接触病毒、创伤或手术切除造成的。由于肝细胞是肝脏的主要功能细胞，当肝细胞大规模丢失时，通常会触发再生反应。

肝脏再生的实验研究使用了动物模型，在动物模型中，暴露于CCl4等毒素或手术切除会导致肝组织丢失。研究中最流行的模型是啮齿动物2/3部分肝切除术后的肝再生(希金斯总经理，1931年). 大鼠和小鼠的肝脏由五个叶组成。其中三个肺叶可以通过简单的手术切除。剩余的两个叶通过细胞增殖而增大，并增长到与最初五个叶的总大小相等的大小。这种实验方法比通过接触毒素介导的方法更可取。2/3部分肝切除（PHx）啮齿类动物模型流行的主要原因是，没有组织坏死伴随着巨噬细胞和其他肝外细胞的浸润，这些细胞的存在扭曲了再生过程的生化分析；手术切除耐受性良好；残留的两个肺叶组织学完整；而且从一个特定的起点出发，这个过程可以很好地进行。

最近有几篇关于PHx诱导肝再生的综述(Michalopoulos和DeFrances，1997年,Michalopoulos和DeFrances，2005年,Michalopoulos，2007年,福斯托，2000,Fausto等人，2006年). 这些综述提供了与肝再生启动和终止相关的机制的详细信息，包括信号通路、生长因子和细胞因子、细胞周期相关蛋白、细胞外基质的作用等。读者可以参考这些综述来详细介绍这些主题。本综述的目的是对标准再生过程受阻时（例如，当阻止肝细胞增殖时）肝脏中激活的替代细胞和信号通路进行严格检查。该综述还将讨论成熟肝细胞群体的贡献，即肝细胞和胆道上皮细胞，在肝细胞或胆道细胞再生能力失效的情况下，它们可能承担兼性干细胞的作用，并为彼此提供祖细胞。我们将回顾胆道室是祖细胞来源的证据，当肝细胞增殖受到抑制，肝脏需要再生时，祖细胞转分化为肝细胞。以相反的方式，我们还将回顾以下证据：当胆道室需要修复胆道损伤但无法修复时，特定肝细胞群也可能发生转分化，并提供有助于修复胆道上皮的祖细胞。最后，我们还将对表明肝外组织部位也可能有助于肝细胞祖细胞的研究进行批判性分析。

I.祖细胞在PHx后标准肝脏再生中的作用

早期的研究质疑PHx后的肝再生是否由少量干细胞介导，这些干细胞产生了补充丢失组织所需的所有肝细胞。另一种观点是，大多数现有的成熟肝细胞和其他肝细胞群都经历了几波增殖，以提供足够的细胞来恢复肝脏质量。Stocker等人进行了一项关键的早期实验，其中在PHx后持续给予氚化胸腺嘧啶。在16个月大的大鼠中，该方法标记了近99%的肝细胞(斯托克和海涅，1971年). 作者将此解释为肝细胞数量的恢复是由PHx时大多数现有肝细胞的增殖介导的。如果情况正好相反，即如果增殖主要是少数干细胞的特性，而这些干细胞只恢复了肝细胞的数量，那么至少1/3的肝细胞（PHx后残留到肝脏的肝细胞）的细胞核将不会被氚胸腺嘧啶标记。同一作者还证明，即使在同一只动物上连续进行12次肝切除手术，肝脏也可以再生(Stocker等人，1973年)Fausto在最近的一篇综述中也对PHx后肝再生中肝细胞起源的证据进行了批判性总结(福斯托，2004).

二、。成熟肝细胞的增殖能力

直到1994年，关于这一问题的大多数研究都认为肝细胞是具有有限增殖能力的完全分化细胞。培养的肝细胞不能进行超过一到两轮的复制，这一事实进一步证实了这一点。然而，随后的研究表明，情况并非如此。Rhim等人的研究(Rhim等人，1994年)结果表明，将小鼠肝细胞移植到肝细胞白蛋白启动子下表达尿激酶的小鼠的衰竭肝脏中，可以使整个肝脏再生。尿激酶的高表达导致肝细胞变性和肝衰竭。将正常肝细胞移植到这些小鼠的肝脏中可以防止肝衰竭，并导致肝脏完全重新填充。据估计，重组需要12个肝细胞加倍(Rhim等人，1995年). Grompe等人利用因富马酸乙酯水解酶（FAH）缺乏而患有先天性酪氨酸血症的小鼠，通过一种类似但更有效的方法进一步证实了这一发现(Overturf等人，1997年). 用化学药物NCTB治疗小鼠可预防肝衰竭，FAH缺陷小鼠可正常繁殖。从饮用水中去除NTCB会导致肝衰竭。当这伴随着正常肝细胞（来自表达β-半乳糖苷酶的转基因小鼠）的输注时，结果是肝脏与FAH+LacZ+肝细胞完全重新填充。当从第一代获救小鼠的肝脏中分离出FAH+LacZ+肝细胞时，它们同样成功地对第二代小鼠的肝脏进行了重新填充。重复10次，根据模型的数学估计，一个小鼠肝细胞能够重新填充30个小鼠肝脏！另一个有趣的发现是二倍体和多倍体肝细胞在该模型中同样有助于肝细胞的再生(Overturf等人，1999年). 大鼠肝脏也可以使用重组模型。逆转录酶是一种吡咯里嗪生物碱，可被肝细胞CYP酶代谢为活性中间体，导致肝细胞DNA交联，并在PHx后抑制肝细胞增殖。当逆转录病毒蛋白酶处理的动物在肝切除后注射正常肝细胞时，注射的正常肝细胞定植于大部分肝脏并恢复正常肝脏重量。通过使用两种菌株的Fisher 344大鼠（一种阳性，另一种阴性）来表达DPP IV酶，可以证明这种定植。这种酶的表达可以通过简单的组织化学方法来证明。在所有上述模型中，肝脏的定植只涉及肝细胞。胆管上皮细胞保留受体肝脏的上皮细胞(Laconi等人，2001年). 肝细胞在培养物中产生克隆的能力也得到了证实。在合适的培养基中，肝细胞在HGF和EGF的影响下扩增为克隆(Block等人，1996年). 其他研究表明，EGF和HGF增加了原代培养肝细胞中端粒酶的表达(Nozawa等人，1999年). 细胞移植模型中肝细胞的广泛增殖被认为是啮齿动物肝细胞的独特特性。正常小鼠和大鼠组织，包括肝脏，确实表达端粒酶(山口等人，1998年)，而人体组织没有(Hytiroglou和Theise，2006年). 另一方面，最近也有研究表明，人类肝细胞也能像小鼠肝细胞一样有效地定植小鼠肝脏(Azuma等人，2007年). 总之，这些发现表明肝细胞具有增殖能力，这远远超过了大多数已知上皮细胞的定型。这种增殖是由肝细胞本身介导的，而不是通过干细胞群介导的。

三、 肝祖细胞：“卵圆细胞”、“导管肝细胞”

“椭圆形细胞”是E.Farber给的一个名字(Tatematsu等人，1984年)肝细胞增殖受到抑制时，PHx后出现的肝细胞群。（细胞的名字来源于细胞核的形状，与正常肝细胞相比，细胞核往往是椭圆形的，而正常肝细胞的细胞核大多是完美的圆形）。在大多数研究的模型中，大鼠肝细胞增殖的抑制是通过给予化学物质乙酰氨基芴（AAF）实现的(Evarts等人，1989年). 卵圆细胞在PHx后几天内出现，在小叶门脉周围区域扩张，并在PHx之后7-9天达到峰值。这些细胞外观的动力学细节因具体方案而异(Shiojiri等人，1991年,Sirica和Cihla，1984年,Paku等人，2001年,Grozdanov等人，2006年,Pi等人，2005年,Tatematsu等人，1984年,1994年出售). 在小鼠中，没有可比的模型，但可以通过施用多种化学物质（如dipin）诱导卵圆细胞(Factor等人，1994年). 在给予毒性饮食后也会出现椭圆形细胞，这会导致肝细胞的破坏，从而引发再生反应，而肝细胞由于与饮食相关的毒性而无法完全参与再生反应(Sells等人，1979年,Shinozuka等人，1978年). 对卵圆细胞组织化学和生化特性的广泛分析表明，它们具有介于肝细胞和胆道细胞之间的基因表达模式(Evarts等人，1996年,Evarts等人，1989年). 它们排列成片状或腺状/导管状结构。这些导管结构通常由大小不同的细胞排列，其中一些接近肝细胞的形态，而同一腺体中的其他细胞具有更典型的胆道外观。然而，可以获得卵圆形细胞特有的特异性抗体，并且不会与胆道上皮发生反应(Hixson等人，1997年,Yang等人，1993年). 卵圆形细胞也强烈表达甲胎蛋白（AFP），这是一种由胎儿肝细胞产生的蛋白质(出售，1980年,Sell，1978年). 只要肝细胞增殖被阻断（例如AAF），一旦肝细胞大量丢失，就会出现卵圆细胞。无论肝细胞丢失的原因是手术切除（如PHx）还是导致小叶中心损伤的化学损伤（如四氯化碳），都会引起卵圆细胞反应。然而，当引起肝细胞丢失的损伤发生在门脉周围时，就像烯丙醇一样，只有门脉小管增生，而没有扩张成真正的卵圆细胞反应(Petersen等人，1998年).

在人类急性肝衰竭期间也发现了类似的细胞类型和整体组织学模式。“导管反应”一词常用来形容它(Demetris等人，1996年). 这些细胞在表型和组织学上介于胆道上皮细胞和肝细胞之间。无论肝衰竭的原因如何，这种反应都会发生，在化学毒性或病毒性肝炎病例中都会出现这种反应。“导管肝细胞”一词被用来描述这些细胞，它们的性质和整体行为与啮齿动物中的卵圆细胞相似(Fiel等人，1997年,哈克等人，1996年)

Evarts和Thorgeirsson的经典研究使用氚化胸腺嘧啶进行脉冲标记，明确证明卵圆细胞逐渐转变为小的嗜碱性肝细胞，然后成为完全成熟的肝细胞并替换丢失的肝块(Evarts等人，1996年,Evarts等人，1989年,Evarts等人，1987年). 这条途径本质上是SOS型的，如果肝细胞没有反应，可以拯救肝脏再生(Alison等人，1997年).

卵圆形细胞的起源一直备受争议。争论的中心点是卵圆形细胞是否起源于胆道，或者它们是否来源于另一种不易识别的肝细胞类型，肝细胞作为干细胞或祖细胞发挥作用并产生卵圆形细胞。由于常规显微镜下没有大量易于识别的细胞类型可能是卵圆细胞起源的候选细胞，另一种情况涉及到卵圆细胞可能来源于肝外，根据需要迁移到肝脏并转化为卵圆细胞。上述三种情况都不是相互排斥的。

大量文献中的大量证据表明卵圆形细胞起源于胆道室。这被认为包括门静脉胆管和Hering管。后者是门静脉胆管的延伸，相当深地延伸到小叶，与肝细胞直接接触并形成流动系统的第一支流，将胆汁输送到肝细胞小管之外并进入主胆管树(Theise等人，1999年,Roskams等人，2004年). 卵圆形细胞来源于胆道的证据如下：

1. 卵圆细胞扩张早期的主要基因表达模式绝大多数是胆汁性的。细胞的组织学排列也遵循管状/导管模式(Hayner等人，1984年,Sirica等人，1990年).
2. 在开始卵圆细胞方案之前，用胆汁毒素DAPM进行预处理会导致胆道上皮大量丧失，同时也会消除卵圆细胞反应(Petersen等人，1997年).
3. 在大鼠开始AAF/PHx方案后不久，门静脉胆道小管强烈增生(Bisgaard等人，1996年). 这是唯一可以看到扩散的地方。
4. 在同一研究中，门脉胆管开始表达肝细胞相关转录因子，包括C/EBPα和β以及HNF4(Bisgaard等人，1996年). 这一发现非常重要，因为它表明胆道细胞开始对肝细胞表型进行大规模基因表达重组。
5. 与AAF/PHx后大鼠的上述发现类似，患有大量肝细胞丢失和急性肝衰竭的人的胆管也表达肝细胞相关转录因子（HNF4、HNF6）和肝细胞标记物，如HEPPAR蛋白(Limaye等人，2008年a).
6. 门脉小管相对Hering管的相对贡献问题尚未解决。AAF/烯丙醇方案中卵圆形细胞的缺乏表明，Hering管可能更重要，因为它们主要受到门脉周围肝细胞丢失的副作用和相关毒性的影响。另一方面，该研究的结果也可以解释为，烯丙醇对门脉周围细胞外基质的破坏是门脉胆道小管未能扩张为卵圆细胞群的原因(Petersen等人，1998年).

一些出版物支持卵圆形细胞起源于肝细胞而非胆道细胞(Novikoff和Yam，1998年,出售，1983年,Sell等人，1981a,Sell等人，1981b). 卵圆形细胞的胆道起源本身并不排除在这些研究中。然而，数据表明，少量的其他细胞类型可能是起源细胞类型。这种细胞类型包括门脉小管周围的细胞(Novikoff和Yam，1998年). 尽管许多研究表明肝脏应该在小肠的原型中看到，具有组织特异性干细胞的特定生态位，同样明显的是，正常肝脏切片的常规显微镜检查不包含可与小肠隐窝相比的组织干细胞聚集的组织学特征集。一些研究已经根据特定标记物的表达分离出特定的细胞亚型，并证明这些细胞具有肝细胞和胆道细胞的特性。EpCAM是一种细胞粘附分子，在最近的一项研究中用于分离具有“祖细胞”特性的细胞（即能够进化为肝细胞和胆道细胞）(Zhang等人，2008年). EpCAM阳性细胞存在于Hering的运河中。然而，没有证据表明这些细胞具有使其成为卵圆细胞反应产生的特殊参与者的特性，与其他表达肝细胞特异性转录因子的胆道细胞相比，该方案诱导后早期增殖，导致卵圆细胞扩张。

卵圆细胞的肝外起源也得到了广泛的研究。用骨髓来源的造血干细胞或更复杂的骨髓制剂移植小鼠或大鼠后，出现了携带移植骨髓特异标记物的卵圆细胞(Petersen等人，1999年). 根据实验方案，还可以看到携带移植骨髓标记物的成熟肝细胞(Stieger等人，2007年,Stieger等人，2006年). 来自FAH+/LacZ+小鼠的骨髓细胞移植并稳定植入FAH−/LacZ−受体小鼠，导致受体小鼠肝脏几乎完全被FAH+/LacZ+肝细胞定植(Lagasse等人，2000年). 进一步研究表明，髓系前体细胞是新生成的FAH+/LacZ+肝细胞的最可能来源(Willenbring等人，2004年,威伦格林和格朗普，2004年).

随后的研究表明，造血干细胞具有与其他类型细胞融合的能力(Terada等人，2002年). 随后有几篇出版物证明，在肝脏再填充模型中，骨髓前体细胞中出现新的肝细胞并不是由于骨髓干细胞向肝细胞的转分化，而是由于骨髓细胞与受体肝细胞的融合(Wang等人，2003年). 在FAH模型中，这种融合将缺失的FAH基因传递给杂交细胞，使嵌合细胞能够增殖。广泛的核型分析表明，新肝细胞中存在非整倍体或超二倍体核型。随后对其他组织的研究显示了类似的结果。然而，其他研究声称，融合问题是FAH小鼠酪氨酸血症模型特有的，并声称骨髓造血前体细胞转分化产生真正的新肝细胞。在大鼠卵圆细胞诱导模型（PHx+AAF）中，可测量的百分比似乎来自骨髓前体。当这些卵圆细胞被分离并移植到第二代大鼠体内时，它们产生了携带原始DPP IV标记物的核型正常肝细胞(Oh等人，2007年). 在另一项研究中，将GFP+大鼠的骨髓移植到GFP-大鼠体内。移植后一段时间，GFP+肝细胞开始出现在受体动物的肝脏中。据估计，每天出现的肝细胞数量为5000个(Tomiyama等人，2007年). 作者认为这是一个相对较小的贡献。这项研究的重要性在于，受体大鼠的肝脏并没有再生或增殖压力来促进“新”肝细胞的生成。如果GFP+肝细胞是与骨髓造血前体细胞融合的结果，那么无论研究作者的保守特征如何，自发情况下（大鼠每天5000个细胞）的融合率都不是毫无根据的。无论其机制和“意义”如何，仅仅发生该事件都应根据其自身优点进行研究。另一方面，如果新的肝细胞通过转分化过程自发产生，也应出于同样的原因对该现象进行研究。关于人类同种异体肝移植中受体衍生肝细胞数量的估计，一直存在相互矛盾的报道。一些报告声称百分比很高(Theise等人，2000年)然而在其他研究中没有发现这种肝细胞，同种异体肝移植中唯一的受体来源细胞是肝巨噬细胞内皮细胞（Kupffer细胞）(Wu等人，2003年). 在HGF存在下培养的骨髓造血前体细胞可以转分化为涉及白蛋白表达的基因表达模式，一些细胞呈现肝细胞形态(宫崎骏等人，2002年,Stock等人，2008年). 在骨髓间充质细胞的培养物中也观察到向肝细胞的转分化(Schwartz等人，2002年). 虽然在整个动物实验中与肝细胞融合可能起作用，但它不能解释骨髓细胞培养中肝细胞样细胞的出现。这些研究表明，在动物模型中骨髓前体细胞转分化为肝细胞可能是一种发生率低但可测量的事件，这种现象肯定值得进一步研究。

IV、 控制肝祖细胞扩增和分化的信号通路

在过去二十年中，在细胞间相互作用和控制肝祖细胞扩张的信号通路方面进行了大量研究。PHx/AAF模型是最具特征的。总之，在AAF抑制大鼠PHx后，有证据表明胆道小管中的肝细胞增殖增强和肝细胞相关转录因子出现后，卵圆细胞迅速膨胀(Bisgaard等人，1996年,Nagy等人，1994年). 卵圆细胞室的扩张与混合肝星状细胞的增殖有关(Paku等人，2001年). 甲胎蛋白表达增强见于反应早期(出售，1980年)之后不久出现白蛋白表达。肝细胞生长因子（HGF）由伴随的星状细胞表达，卵圆细胞确实表达MET，即HGF受体(Alison等人，1993年). 卵巢细胞自身表达TGF-α、FGF1和FGF2(胡等，1996). 它们还表达EGF、FGF、VEGF受体以及干细胞因子受体c-Kit(胡等，1996,Fujio等人，1994年). 星形细胞也产生TGFβ1，同源受体在卵圆细胞上表达(Nakatsukasa等人，1991年,Evarts等人，1990年,胡等，1995). TNF受体也表达(福斯托，2004,福斯托，2005). 这些因素对卵圆细胞扩张的相对贡献或重要性尚未完全理解。卵圆细胞通过MET对HGF的反应以及TGFα-EGFR、FGF生长因子和同源受体的潜在自分泌环与肝再生过程中肝细胞表达的模式相似。在这两种情况下，尚不清楚潜在的自分泌环路是否真正起作用，并在肝再生过程中控制卵圆细胞或肝细胞的增殖(Michalopoulos，2007年).

最近的研究强调了TNF家族成员TWEAK参与卵圆细胞增殖。TWEAK a似乎选择性地促进卵圆细胞的增殖，但对肝细胞没有影响(福斯托，2005,Jakubowski等人，2005年). 这种效应由TWEAK受体Fn14介导。TWEAK及其受体在标准肝脏再生中均增加，但在卵圆细胞反应中似乎持续时间更长。同一家族的其他成员，如淋巴毒素α和β(Akhurst等人，2005年)，TNF本身也可能参与这一过程(Brooling等人，2005年). 结缔组织生长因子是细胞周围基质的一种蛋白质，似乎也会影响卵圆细胞的扩张。抑制CTGF的表达限制了卵圆细胞的反应。CTGF的作用机制可能涉及通过与纤维连接蛋白结合而引起的细胞周基质重排(Pi等人，2008年,Pi等人，2005年).

关于触发卵圆细胞膨胀的分子途径，人们已经了解了很多，作为胆汁细胞室在肝细胞室无法增殖时拯救肝细胞室的补救途径。然而，尚不清楚的是卵圆形细胞通路激活的最初触发因素。早期使用甲胎蛋白作为卵圆细胞标记物的研究表明，产生甲胎蛋白的细胞增殖增加，并与胆道室相关，作为正常肝再生的一部分(Bisgaard等人，1994年). 然而，卵圆细胞的增殖在肝再生终止后不会继续。可以推测，参与肝再生的生长因子和细胞因子的补体也与触发卵圆细胞增殖的补体相同。当肝细胞不能增殖时，血浆中的“再生刺激物”升高(Michalopoulos，2007年)抑制肝细胞的原因可能不同，但通常情况下，对肝细胞有毒的条件（病毒和化学品）不会影响胆道上皮细胞的增殖能力。在这种情况下，缺乏导致血浆中再生刺激水平下降的通路（HGF、EGF、TNF、IL6（本身已被证明是胆道细胞的有丝分裂原(松本等人，1994年)))，它们的持续存在继续触发胆道细胞的增殖。然而，就数据而言，很少有人能够提供任何推测依据，来推测究竟是什么“信号”诱导肝细胞相关基因和转录因子在增生的胆道室中的表达，并最终完全转化为肝细胞。这部分过程是最不被理解的。

V.肝细胞作为胆道上皮的祖细胞

对胆汁淤积、胆道梗阻或胆道自身免疫性疾病的人类病理学资料的分析表明，门静脉三联体周围的肝细胞通常开始表达胆道上皮的基因特征(Crosby等人，1998年b,Crosby等人，1998年a). 如果胆道上皮自身增殖和修复能力因某种原因受到损害，这就增加了肝细胞本身可能是胆道上皮的前体细胞的可能性。除特定标记物外，慢性胆道疾病患者的肝细胞中还表达了胆汁相关转录因子，这进一步证实了这一证据(Limaye等人，2008年a). 细胞培养提供了肝细胞向胆汁细胞转化的直接证据(Nishikawa等人，2005年). 使用更复杂的体外系统，这些研究扩展到了有机物培养，在有机物培养中，大鼠肝脏被完全分解成分离的细胞，含有肝细胞的部分（加上少量星状细胞污染物）被放置在滚筒瓶培养基中，在HGF、EGF、地塞米松、胰岛素、，转铁蛋白和特殊配方培养基HGM（肝细胞生长培养基(Block等人，1996年)). 在14天内，细胞成分形成了多层可复制的组织结构。面对培养基的上层细胞是胆道上皮细胞，而下层细胞是肝细胞、星状细胞和一些内皮细胞(Michalopoulos等人，2001年). 使用来自杂交大鼠肝脏的“标记”肝细胞（DPP IV阳性）（使用逆转录酶/DPP IV方案制备），证明选择性肝细胞标记物出现在胆道上皮细胞中，与原始细胞分离物中DPP IV阴性肝细胞的比例相同(Michalopoulos等人，2002年). 这些研究扩展到了全动物的同一杂交肝脏系统。患有DPP-IV混合型肝脏的大鼠暴露于胆汁毒素DAPM（它在2-3天内杀死大部分胆管上皮细胞），然后进行胆管结扎，这一过程通常会引发胆管上皮的强烈增殖(Michalopoulos等人，2005年). 在这些条件下，45%的新胆管表达DPP-IV，DPP-IV是未暴露于逆转录酶的肝细胞的标志物，因此能够或重新定植于肝脏。如果不使用DAPM，DPP IV阳性胆道小管的数量下降到2%。后者之所以重要，有两个原因。这表明在没有任何选择性刺激（如毒性作用和胆道细胞死亡）的情况下，门脉周围肝细胞可能有助于胆道细胞的增殖。它还表明，这种影响并不是由于残留DPP IV阳性胆道细胞污染了肝细胞制剂，因为如果是后者，那么DAPM会降低DPP IV阴性新小管的百分比。器官培养用于确定介导肝细胞向胆汁细胞转化的信号通路(Limaye等人，2008b). 结果表明，只有HGF和EGF能够在类器官培养物中促进这种转分化。其他被测试的生长因子无法替代，即使它们的受体在这些培养物的肝细胞中表达并激活。信号通路涉及PI3K，但独立于Akt。

七： 替代细胞再生途径：总体评估

几项研究的证据一致表明，胆汁细胞和肝细胞可以通过一个涉及转分化的过程，作为相互替代的来源，这一点可以通过转录因子的出现以及肝细胞或胆汁分化的控制来证明。控制这些过程的信号与肝再生非常相似，HGF和EGFR配体直接参与了所有三种情况（标准肝再生、卵圆细胞激活、肝细胞变成胆汁细胞）。显然，还涉及其他信号，但更有可能有待发现。卵圆细胞在形态上表现为消逝期的独特群体，而肝细胞向胆汁细胞的转分化似乎仅限于门脉周围的直接肝细胞，但没有明显的中间细胞形态的独特群体(Michalopoulos等人，2005年). 将参与肝细胞限制在门脉周围的直接位置是有意义的，因为这是胚胎发生期间胆汁细胞出现的位置(Lee等人，2005年,Rubins等人，2005年,Lemaigre，2003年,Clotman等人，2005年). 胆汁细胞转分化为肝细胞（通过卵圆细胞），反之亦然，这是一个非常重要的现象，因为它发生在人类肝衰竭中，并可能决定生存。所有这些过程，以及肝脏再生研究的类似发现，都表明了肝脏作为一个器官调节其组织稳态的高度复杂性。

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脚注

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