微生物发病背景下精氨酸酶途径的调节：作为免疫调节剂的代谢酶月光

寄生虫对精氨酸酶的调节

克鲁兹锥虫是一种专性细胞内原生动物寄生虫，在急性恰加斯病患者的心脏和其他器官中大量生长。Cruzipain（Cz），大调T.cruzi公司发现抗原可增加脾巨噬细胞的尿素生成[21]在随后的研究中，用Cz培养心肌细胞，观察到宿主精氨酸酶II显著增加。这种增强的精氨酸酶反过来促进小鼠心肌细胞的存活[22].在体内感染T.cruzi公司在BALB/c小鼠的心脏组织中，精氨酸酶I和精氨酸蛋白酶II均被诱导。一方面，这种诱导可以为寄生虫的生长提供多胺，另一方面也可能下调感染期间iNOS在心脏中引发的有害影响[23]心肌细胞凋亡率的降低应最终为寄生虫的生长和从宿主心脏传播创造一个适当的环境。因此，在T.cruzi公司病原菌利用精氨酸酶及其下游酶的感染、抗凋亡活性进行生存。我们可以推测NOHA介导的精氨酸酶抑制可能会增加这种凋亡，从而减少T.cruzi公司生存。这与幽门螺杆菌感染时，存在依赖于宿主精氨酸酶II的多胺介导的凋亡增加，这可能是由发生多胺介送的凋亡的不同细胞和组织类型所解释的。

布氏锥虫在非洲引起人类和动物锥虫病。宿主的先天性和适应性免疫反应都与抵抗有关。此外，精氨酸酶也在布氏锥虫感染[24]在敏感小鼠株BALB/c中，与抗性小鼠株C57BL/6相比，精氨酸酶I和II mRNA及精氨酸活性更高。这两种表型都是由布氏锥虫感染。根据这一表型，C57BL/6小鼠的NO生成量明显较高，这一定是它们产生耐药性的原因。因此，巨噬细胞精氨酸酶抑制NO-依赖性锥虫杀伤。在精氨酸酶抑制的敏感菌株和抗性菌株中，NO生成和寄生虫存活恢复到相同水平。因此，这里精氨酸酶是锥虫感染易感性的宿主标记[25]多胺对锥虫的发育更为重要，因为它们有助于DNA和锥虫硫酮的合成。在原生动物中，例如锥虫属亚精胺等多胺可生成锥硫蛋白，锥硫蛋白是一种抗氧化剂，是寄生虫增殖所必需的[26],[27].NOHA治疗降低了巨噬细胞的寄生负担[28]这是通过增加iNOS的精氨酸可用性实现的，并且已经观察到补充精氨酸可以恢复NO-依赖性寄生虫杀伤。在这一点上布氏锥虫–介导的精氨酸酶途径已被确定，但病原体如何激发精氨酸蛋白酶仍不明确。

奇怪的是，布氏锥虫不使用精氨酸酶途径进行传播T.cruzi公司这种对比可以用以下事实来解释：T.cruzi公司感染时，受感染心脏组织细胞的凋亡是病原体侵入其他器官所必需的，但情况并非如此布氏锥虫因为它可以通过腹膜腔内感染的巨噬细胞传播。需要进一步研究以确定精氨酸酶在实验性锥虫病期间对全身水平的影响。

原生动物利什曼原虫是哺乳动物巨噬细胞的胞内寄生虫。要想成功地居住在负责清理的牢房里，利什曼原虫需要一个装满免疫逃避技巧的袋子。这包括避免吞噬体融合和防止获得性免疫机制的激活。巨噬细胞可以控制利什曼原虫当出现T辅助因子1型反应并释放IFNγ和TNF-α等促炎细胞因子时，感染。这导致诱导iNOS和NO生成，这是利什曼原虫小鼠系统中的杀伤分子。精氨酸是NO生成的底物，它受到1型和2型反应的调节，从而使1型反应增加IFNγ诱导的iNOS介导的精氨酸向NO的转化，而2型反应促进精氨酸酶的诱导。[29].

在由以下原因引起的进行性内脏利什曼病仓鼠模型中，已记录到脾精氨酸酶I的高表达多诺瓦尼利什曼原虫 [30]此外，在随后的研究中，发现甚至L.主要感染导致巨噬细胞中精氨酸酶I的诱导，而宿主精氨酸蛋白酶I的诱导支持利什曼原虫增长。宿主精氨酸酶I在耐药C57BL/6和敏感BALB/c小鼠株中诱导产生。然而，在C57BL/6小鼠中，它仅在脚垫肿胀时诱导，而在BALB/c中，它与感染时间平行。nor-NOHA治疗对宿主精氨酸酶I的特异性抑制降低了易感BALB/c小鼠的寄生虫负荷并延缓了损伤的发展。另一方面，在耐药C57BL/6小鼠中，补充鸟氨酸会增加感染的易感性，这清楚地表明，在皮肤利什曼病中，宿主精氨酸酶途径被寄生虫劫持以获取多胺[31].L.主要增加宿主精氨酸酶I以提高多胺的生成，多胺作为生长因子。此外，亚精胺和精胺抑制宿主的促炎细胞因子反应，精胺甚至通过抑制LPS-TLR4通路调节免疫功能。对宿主精氨酸酶I活性的抑制具有减少病理和控制的治疗效果L.主要通过减少多胺合成进行复制[32].

此外，据报道L.主要–编码的精氨酸酶控制寄生虫的生长。这种生长抑制是由于鸟氨酸对多胺合成的有效性降低，而不是通过降低宿主的NO反应造成的。还观察到，通过IL-4诱导增加寄生虫精氨酸酶活性进一步促进利什曼原虫生长[33]。这里有趣的是，同时抑制L.主要–编码的精氨酸酶和宿主精氨酸蛋白酶I不会导致亚硝酸盐水平或宿主的1型免疫反应增加[32],[33].多胺生物合成利什曼原虫仅通过精氨酸酶-ODC途径发生。因此，Δarg L.主要多胺营养不良。然而，L.主要缺乏精氨酸酶在易感BALB/c小鼠株中保持传染性。这清楚地表明精氨酸酶缺乏利什曼原虫通过回收宿主合成的多胺，可以在小鼠体内存活。然而，Δ中的病理学arg L.主要感染发生的速度低于野生型感染。[34].

引人注目的是利什曼原虫精氨酸酶将精氨酸从iNOS途径转移，这可以通过增加宿主对Δ的NO反应来证明arg墨西哥利什曼原虫小鼠感染。Δarg L.墨西哥感染也导致1型相关干扰素γ反应增强。这导致Δ的显著增长衰减arg L.墨西哥在小鼠中[35].生存率的差异L.主要和墨西哥乳杆菌精氨酸酶敲除可归因于寄生基因编码的精氨酸在不同疾病的发病机制中发挥的不同作用利什曼原虫物种。也有可能存在另一种精氨酸酶L.少校。此外，L.主要可能会增强获取宿主多胺的能力，以支持其在小鼠中的生长。

主机NO响应在控制弓形虫感染[36],[37]为了规避这种NO介导的杀伤，弓形虫在感染后1小时内以STAT6非依赖性方式诱导宿主精氨酸酶I蛋白表达。根据诱导，在实验弓形虫病期间，缺乏精氨酸酶I的小鼠比对照小鼠表现出生存优势。与对照组小鼠不同，缺乏精氨酸酶I的小鼠体重没有减轻，也没有任何弓形虫病迹象[19].虽然寄主存活的主要机制是弓形虫感染归因于NO生成减少，精氨酸酶可能在弓形虫感染。

精氨酸酶进一步参与了曼氏血吸虫调节体内血吸虫病的肉芽肿病理。在感染的肺组织中，精氨酸酶活性是由镰刀菌卵诱导的。根据RNA和蛋白质数据，大多数精氨酸酶活性来自宿主精氨酸蛋白酶I亚型[38].老鼠携带曼索尼感染进一步显示，腹腔巨噬细胞中精氨酸酶I的表达增强。在同一项研究中，与对照组相比，感染小鼠体内循环鸟氨酸衍生的多胺水平高出10倍[39]这具有病理学意义，因为已知寄生蠕虫依赖宿主摄取和相互转化多胺。精氨酸酶抑制作用尚未在曼索尼增长。然而，感染5周后饮用水中DFMO对ODC酶的抑制会增加小鼠肉芽肿大小和肝纤维化。这是因为在没有ODC的情况下，L-鸟氨酸对脯氨酸合成用鸟氨酸氨基转移酶（OAT）的生物利用度提高。因此，从这里可以间接得出以下结论：血吸虫-介导的精氨酸酶I诱导通过增加可用脯氨酸增加胶原蛋白沉积来帮助寄生虫[38]然而，只有在开发出特定的OAT抑制剂后才能获得直接证据。在血吸虫-蛋白质组学研究表明，精氨酸酶I蛋白的总丰度与未感染肝脏中观察到的丰度相等。该数据与以前的各种发现一致，其中精氨酸酶I在肉芽肿中增加，但在实质中没有增加[40].

曼氏血吸虫也表达自身的内源性精氨酸酶。虽然宿主和血吸虫精氨酸酶，两者功能相似。精氨酸酶活性增加血吸虫侵入宿主皮肤，这种增加直接归因于血吸虫内源性精氨酸酶。很可能血吸虫试图通过精氨酸酶控制皮肤中固有免疫细胞产生的有毒NO。然而，寄生虫精氨酸酶在血吸虫发病机制有待进一步阐明[41].

精氨酸酶赋予其他病原体的生存优势

机会性真菌病原体白色念珠菌是正常菌群的一部分，但当它到达血流时，可能会导致免疫受损个体的全身感染。为了在摄入后逃离巨噬细胞，念珠菌采用一种非常引人入胜的策略，诱导其自身的细胞内精氨酸酶（Car1p）和尿素酰胺酶来实现菌丝转换。一旦进入巨噬细胞，念珠菌快速上调其精氨酸生物合成基因。精氨酸通过精氨酸酶进一步代谢为鸟氨酸和尿素。由此产生的尿素降解为CO₂和NH_三通过尿素酰胺酶（Dur1，2p）。一氧化碳₂进一步激活腺苷酸环化酶和cAMP依赖性蛋白激酶A途径，从而激活Efg1p，从而触发酵母-菌丝的转换念珠菌在巨噬细胞内，使其释放。此外，念珠菌诱导分泌出另外两种内源性精氨酸酶。这些细胞外精氨酸酶可能对念珠菌通过淬灭iNOS底物精氨酸来降低硝化应激[42].

据进一步报道，在丙型肝炎病毒（HCV）感染中，精氨酸酶I的mRNA和蛋白表达升高。siRNA介导的精氨酸酶I抑制导致HCV无法刺激肝细胞生长。精氨酸酶抑制也增加了NO-介导的细胞死亡。因此，精氨酸酶I在HCV介导的肝细胞生长和存活中起着非常重要的作用[43].

ICMR（分子医学高级研究中心）、DST（FIST）和UGC（特别援助）的基础设施支持得到了认可。