临床癌症研究。作者手稿；PMC 2010年9月1日提供。
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乳腺癌和前列腺癌放射治疗中的炎症生物标志物和疲劳
,1,2,三，4 ,4,5 ,9 ,10 ,8 ,1 ,三，6和7
朱丽安·鲍尔
1心理学系；加州大学洛杉矶分校
2大卫·格芬医学院精神病学和生物行为科学系；加利福尼亚大学洛杉矶分校
三塞梅尔神经科学研究所表亲心理神经免疫学中心；加州大学洛杉矶分校
4Jonsson综合癌症中心癌症预防和控制研究部；加州大学洛杉矶分校
帕特里夏·A·甘兹
4Jonsson综合癌症中心癌症预防和控制研究部；加州大学洛杉矶分校
5医学和公共卫生学院；加州大学洛杉矶分校
梅林涛
9加利福尼亚州Pleasant Hill的Epic Care
胡文华
10康涅狄格州威灵福德布里斯托尔·迈尔斯-斯奎布
史蒂夫·科尔
三塞梅尔神经科学研究所表亲心理神经免疫学中心；加州大学洛杉矶分校
6医学部；加州大学洛杉矶分校
纳吉布·阿齐兹
7病理学与检验医学系；加州大学洛杉矶分校
1心理学系；加州大学洛杉矶分校
2大卫·格芬医学院精神病学和生物行为科学系；加州大学洛杉矶分校
三塞梅尔神经科学研究所表亲心理神经免疫学中心；加利福尼亚大学洛杉矶分校
4Jonsson综合癌症中心癌症预防和控制研究部；加州大学洛杉矶分校
5医学和公共卫生学院；加州大学洛杉矶分校
6医学部；加州大学洛杉矶分校
7病理学与检验医学系；加州大学洛杉矶分校
8加州大学洛杉矶分校生物统计学系
9加利福尼亚州Pleasant Hill的Epic Care
10康涅狄格州威灵福德布里斯托尔·迈尔斯-斯奎布
要求重印：Julienne E.Bower，加州大学洛杉矶分校心理学系，邮箱951563，1285 Franz Hall，Los Angeles，CA 90095-1563。电话：310-825-3004；传真：310-206-5895；ude.alcu@rewobj。 摘要
目的：
放射性行为症状（如疲劳）的生物标记物尚未确定。将癌症幸存者的炎症过程与疲劳联系起来的研究，让我们验证了一个假设，即促炎细胞因子网络的激活与乳腺癌和前列腺癌放射治疗期间的疲劳症状有关。
实验设计：
早期乳房患者(n个=28）和前列腺癌(n个=20）完成问卷调查，并提供血样，用于在放射治疗前、期间和之后进行的评估中测定白细胞介素1β（IL-1β）和IL-6的血清水平。在一组参与者中检测了促炎细胞因子活性的血清标志物，包括IL-1受体拮抗剂和C反应蛋白。采用随机系数模型评估细胞因子水平变化与疲劳之间的关系。
结果：
正如预期的那样，在放射治疗期间，疲劳程度显著增加。血清炎症标记物C反应蛋白和IL-1受体拮抗剂水平的变化与疲劳症状的增加呈正相关(P（P）s<0.05），尽管血清IL-1β和IL-6水平与疲劳无关。这些影响仍然显著(P（P）s<0.05），用于控制潜在的生物行为混杂因素，包括年龄、体重指数、激素治疗、抑郁症和睡眠障碍。
结论：
结果表明，在乳腺癌和前列腺癌放射治疗期间，促炎细胞因子网络的激活和促炎细胞素活性下游生物标记物的相关增加与疲劳有关。
与放射治疗相关的临床生物标志物的识别及其在临床结果中的作用引起了人们极大的兴趣(1). 辐射暴露可启动程序化分子和细胞反应，促进组织修复，包括诱导核因子κB活性和上调促炎细胞因子(2-4). 临床报告显示，放射治疗期间，促炎性细胞因子的循环水平升高；在某些情况下，这些与治疗相关的毒性有关，如肺癌中的放射性肺炎(5)前列腺癌患者的急性直肠炎(6). 然而，促炎性细胞因子在与放射治疗相关的行为毒性中的作用尚未确定。
疲劳越来越被认为是辐射和其他癌症治疗最常见和最具致残性的副作用之一(7). 然而，癌症相关疲劳的病因尚不清楚。虽然生物[例如血红蛋白、白蛋白(8,9)和心理（如抑郁症(10)]疲劳的相关因素已经确定，这些因素并不总是与疲劳相关，也不能完全解释癌症人群中疲劳的发生。神经免疫相互作用的基础研究表明，促炎性细胞因子可以向中枢神经系统发出信号，导致疲劳和其他行为改变(11). 在对乳腺癌幸存者进行的横断面研究中，我们发现治疗后持续的疲劳与促炎细胞因子活性标记物的升高和细胞免疫系统的改变有关，这表明存在慢性炎症过程(12-14). 值得注意的是，这些研究中的大多数女性接受了放射治疗，通常结合化疗或内分泌治疗。其他研究人员也观察到了类似的发现(15,16). 这些研究为促炎细胞因子在癌症相关疲劳中的作用提供了初步证据，但癌症治疗在启动这些动力学中的作用尚不清楚。
翻译相关性
行为症状越来越多地被认为是癌症治疗的一种常见的致残副作用。了解这些症状的病因并开发针对性治疗对提高治疗依从性和整体生活质量至关重要。这项工作深入了解了辐射诱导疲劳的生物学机制，并提出了潜在的治疗途径，包括使用细胞因子拮抗剂。
为了确定辐射诱导的炎症是否会导致癌症相关疲劳，该研究验证了以下假设：在乳腺癌和前列腺癌放射治疗期间，促炎性细胞因子循环水平的升高与疲劳症状相关。以前关于这个主题的一些报告产生了好坏参半的结果(17-20)这可能是由于各自研究设计的限制（例如，小样本量、使用非标准措施检测细胞因子水平）以及对细胞因子水平和疲劳之间的横截面关联的关注，这可能无法充分捕捉这些系统在治疗过程中发生的动态变化。在当前的研究中，使用随机系数模型检查炎症标记物与治疗前、治疗中和治疗后多次评估的疲劳之间的受试者内部关系。我们重点研究了两种促炎细胞因子白细胞介素1β（IL-1β）和IL-6的变化，这两种细胞因子已被确定为神经免疫相互作用的关键介质。此外，作为次要研究目标，我们检测了部分研究参与者的IL-1受体拮抗剂和C反应蛋白（CRP）的变化。这些标记物很有趣，因为它们分别提供了IL-1β和IL-6累积活性的测量，并且在我们对癌症幸存者的研究中与治疗后疲劳相关(12).
材料和方法
参与者
计划接受外照射治疗的乳腺癌或前列腺癌患者来自加利福尼亚大学洛杉矶放射肿瘤诊所。如果患者符合以下标准，则有资格参与研究：(一)年龄在25至75岁之间(b条)新诊断为局部乳腺癌（0、I或II期）或前列腺癌（T1-T型三，N个0，男0), (c（c）)作为初级治疗计划的一部分的外照射治疗(d日)完成确定性初级手术（针对乳腺癌患者），以及(e（电子）)英语读写能力。包括排除标准(一)复发性癌症(b条)之前或计划的化疗治疗，以及(c（c）)经常使用免疫抑制药物或烟草。
在筛选出的107名患者中，有41名患者因医疗条件（如既往癌症治疗）或吸烟而不合格。15名患者符合条件，但因担心抽血、时间要求或普遍缺乏兴趣而拒绝参与，3名患者在治疗开始后2周内退出。因此，这些分析的最终样本包括48名患者(n个=28名乳腺癌患者，n个=20名前列腺癌患者）。加州大学洛杉矶分校机构审查委员会批准了该研究程序，并获得了所有参与者的书面知情同意。
程序
在加利福尼亚大学洛杉矶放射肿瘤诊所的初步咨询期间，对潜在参与者进行资格筛选。确定合格性后，受试者在开始治疗前完成基线评估。局限性乳腺癌和前列腺癌患者通常每周接受5天的放射治疗，周一至周五，为期6至8周。在治疗轨迹的特定点进行研究评估：治疗5天后、治疗10天后、治疗20天后、治疗最后一周，以及治疗完成后2周和2个月的两次定期随访。这种强化评估计划旨在捕捉先前研究中观察到的疲劳症状的最初增加和峰值(21-24)以及对治疗的初始炎症反应和日常放射治疗对炎症标记物的持续影响。
评估计划与治疗预约同时进行，因此并非所有参与者在一天的同一时间进行；然而，个别参与者的预约通常发生在一天的同一时间。在每次评估中，受试者完成自我报告问卷，并提供血液样本进行免疫分析。当参与者报告有活动性疾病或感染时，没有在几周内进行评估。
措施
使用疲劳症状量表评估疲劳，这是一项14项指标，用于评估过去一周内疲劳频率、严重程度和对日常功能的干扰(25). 疲劳症状清单是专门为评估癌症人群的疲劳而设计的，具有可接受的心理测量特性，并且对癌症治疗（包括放射治疗）有反应(21). 我们关注疲劳的两个维度：严重程度和持续时间。疲劳严重程度是通过“在上周你感到最疲劳的那一天评估你的疲劳程度”这一项目来衡量的，评分范围为“一点也不疲劳”到“尽可能疲劳”，共11分疲劳持续时间是通过“指出上周你在一天中的任何时间感到疲劳的天数”这一项来衡量的，评分范围为0到7天，分为八分制。两个维度的得分越高，表示疲劳程度越高。
评估了另外两种与癌症相关的行为共病，可能混淆了炎症标记物和疲劳之间的关系。睡眠问题使用医学结果研究睡眠量表进行评估，该量表是一项12项指标，用于评估睡眠的重要方面，包括睡眠开始、维持和数量；觉知睡眠充足；呼吸问题；和嗜睡(26). 该量表已在美国普通人群和慢性病患者中得到验证(26)，也用于我们之前对癌症患者的研究(27). 抑郁情绪采用流行病学研究中心抑郁量表进行评估，该量表为20项指标，具有良好的信度和效度，旨在评估普通人群的抑郁症状(28). 人口统计学和医学变量通过自我报告问卷进行评估，并通过审查病历进行验证。
炎症标记物
根据标准程序分离血清样本，并将其储存在−70°C下，以备后续批次测试。使用Quantikine高灵敏度免疫分析试剂盒（R&D Systems）测量血清IL-1β和IL-6细胞因子水平。在一组研究参与者中测量IL-1受体拮抗剂和CRP的血清水平(n个=12名乳腺癌患者，n个=10名前列腺癌患者）使用用于IL-1受体拮抗剂的Quantikine免疫分析试剂盒（研发系统）和用于CRP的高灵敏度免疫诊断试剂盒（ALPCO诊断）。这些分析是作为初步验证研究的一部分进行的，旨在确定治疗的炎症反应。细胞因子水平的测量是根据制造商的说明进行的。我们实验室的质量控制程序按照Aziz等人报告的方式进行(29,30). 对于内部质量控制样品，所有测试的内部精密度均≤15%。给定参与者的所有样本并行运行，以最小化分析间的变异性。
我们实验室的检测下限是IL-1β为0.02 pg/mL，IL-6为0.025 pg/mL、CRP为0.20 mg/L，IL-1受体拮抗剂为14 pg/mL。在收集的319份IL-1β和IL-6样本中，有25份（13%）未检测到IL-1β，评分为0。所有样本均未低于IL-6检测下限。在收集的143份IL-1受体拮抗剂和CRP样本中，没有一份低于检测下限。
统计分析
使用随机系数模型进行分析（分层线性建模6.04；参考文献。31)说明随时间推移对个人的相关测量。为了评估疲劳和炎症标记物随时间的变化，我们首先拟合模型，测试线性（治疗开始后的天数）和二次（治疗开始以来的天数平方）趋势。接下来，我们拟合模型来测试促炎细胞因子和炎症细胞因子活性标记物的增加与治疗期间疲劳增加相关的假设。该研究被设想为两级嵌套设计，时间（1级）嵌套在受试者（2级）中。在1级测量疲劳和炎症标记物。可能影响炎症和疲劳的人口统计学和生物行为变量被视为潜在的混杂因素。这些包括抑郁症状和睡眠障碍（1级测量），以及年龄、体重指数和激素治疗的使用（2级测量）。分析中合并了乳腺癌和前列腺癌患者，初步分析中纳入了性别的调节作用（2级），但由于缺乏显著性而从最终模型中删除。预测变量以大均值为中心，这使我们能够确定特定预测变量的平均得分偏差与结果变量的变化之间的关系。由于其分布明显非正态且高度偏斜，因此在使用对数转换进行分析之前，对所有炎症标记物进行转换。所有统计显著性检验均为双侧检验。
所有48名参与者在基线检查时和第1周获得了主要研究变量（即疲劳、IL-1β、IL6）的完整数据，46名参与者在第2周和第4周获得了数据，45名参与者在tx后第3周和第2周获得了完整数据，41名参与者在术后2个月获得了完整的数据。缺失值主要是由于抽血问题，参与者生病或日程安排困难（例如，受试者在未通知研究助理的情况下改变了预约时间）。此外，三名前列腺癌患者在第一次治疗后随访预约后开始近距离放疗，并在第二次随访前退出研究。
结果
研究参与者的人口统计特征报告于。当前样本中的26名女性在研究登记前接受了肿块切除术，两名女性接受了乳房切除术并立即进行了乳房重建。9名前列腺癌患者接受激素治疗，1名乳腺癌患者在放射治疗期间接受他莫昔芬治疗。
表1
| 特性 | 乳腺癌(n个= 28) | 前列腺癌(n个= 20) |
|---|
| 平均年龄，y（范围） | 57.1 (29-75) | 70.6 (54-79) |
| 种族 | | |
| 白色 | 20 | 12 |
| 西班牙裔 | 1 | 2 |
| 非裔美国人 | 2 | 4 |
| 亚洲的 | 三 | 2 |
| 其他 | 2 | 0 |
| 婚姻/承诺关系 | | |
| 是的 | 16 | 16 |
| 不 | 12 | 4 |
| 教育状况 | | |
| 高中毕业生 | 9 | 8 |
| 大学毕业生 | 11 | 7 |
| 研究生学位 | 8 | 5 |
| 就业状况 | | |
| 全职或兼职 | 15 | 8 |
| 家庭主妇或学生 | 4 | 0 |
| 退休 了 | 7 | 11 |
| 失业或病假 | 2 | 1 |
| 年收入* | | |
| ≤$45,000 | 4 | 4 |
| $45,000-$100,000 | 8 | 8 |
| ≥$100,000 | 14 | 7 |
| 平均辐射剂量，Gy（范围） | 5796 (5040-6640) | 7165 (4500-7560) |
治疗期间疲劳和促炎细胞因子的变化
随机系数模型用于评估放射治疗过程中疲劳和血清炎症标志物的变化。有一个显著的线性关系(β= 0.24; SE=0.07；P（P）=0.001）和二次(β=−0.013；SE=0.004；P（P）=0.001）疲劳持续时间的趋势和疲劳严重程度的显著二次趋势(β= −0.008; SE=0.003；P（P）= 0.024).绘制乳腺癌和前列腺癌患者疲劳的天数，这两种癌症患者都呈现出与负二次系数一致的倒U形。这些结果表明，治疗过程中疲劳程度增加，治疗后疲劳程度下降，与之前的研究一致(22,23).
放射治疗期间的疲劳症状。乳腺癌和前列腺癌患者在治疗期间疲劳的天数显著增加，治疗结束后疲劳程度降低。
对于炎症标记物，IL-1β呈显著的二次趋势(β= −0.002; SE=0.001；P（P）=0.034），显著线性(β= 0.11; SE=0.04；P（P）=0.007）和二次(β= −0.006; SE=0.002；P（P）=0.003）IL-6的趋势，CRP的二次趋势略微显著(β= −0.004; SE=0.002；P（P）= 0.079); 看见用于在原始测量的未转换尺度上绘制细胞因子对治疗的反应方框图。这些结果表明，治疗期间IL-6水平升高，治疗后2个月下降，IL-1β和CRP水平趋于稳定，随后随着时间的推移总体下降。IL-1受体拮抗剂没有明显的时间趋势。与相对稳定的累积细胞因子活性血浆生物标志物（IL-1受体拮抗剂和CRP）不同，IL-1β和IL-6的瞬时水平表现出显著的个体内波动。
放射治疗期间的循环炎症标记物。方框和胡须图表示数据，方框范围为观察值分布的第25至75个百分位。水平线，血清IL-1B水平的中值(A类)，IL-6(B类)、CRP(C类)，和IL-1受体拮抗剂(D类). 晶须跨越最小到最大观测值，由算法定义的离群值由开放圆和恒星识别。
虽然这是一个相对均匀的患者群体，但接受的总辐射剂量存在差异（参见). 在评估期内，较高剂量的辐射与IL-6和CRP水平显著升高相关(P（P）s<0.05），与辐射暴露对IL-6和相关标记物产生的因果影响一致。治疗剂量与IL-1β或IL-1受体拮抗剂的水平无关。
疲劳与促炎细胞因子之间的关系
采用随机系数模型检验促炎细胞因子与疲劳之间的关系。没有证据表明血清IL-1β或IL-6水平的变化与评估期内疲劳严重程度或持续时间的变化相关（所有P（P）s>0.30）。
疲劳与促炎细胞因子活性标记物的相关性
作为第二个研究目标，我们在一组研究参与者中检查了细胞因子活性血清标记物与疲劳之间的关系。循环中稳定的IL-6生物标记物CRP水平的增加与疲劳持续时间的增加显著相关(β= 0.32; SE=0.14；P（P）= 0.022). 参与者报告称，当CRP升高时，他们在几周内经历了更多的疲劳。该关联如所示显示了两名代表性研究参与者的疲劳和CRP数据。在控制睡眠障碍和抑郁症状的分析中，CRP和疲劳天数之间的相关性仍然显著，尽管这些变量中的每一个都与疲劳独立相关（对于流行病学研究中心-抑郁症，P（P）< 0.0001; 对于医疗结果研究睡眠，P（P）= 0.093). 此外，在控制年龄、体重指数和激素治疗的分析中，这种关联仍然显著。
CRP与疲劳症状之间的关系。两名参与者的代表性数据表明，在血清CRP水平升高的几周内，疲劳天数也相应增加。
IL-1β暴露生物标志物IL-1受体拮抗剂循环水平的增加与疲劳程度的增加相关(β=0.63；SE=0.26；P（P）= 0.016.). 参与者报告称，在IL-1受体拮抗剂升高的几周内，他们经历了更严重的疲劳。在控制了与疲劳相关的睡眠和抑郁症状后，这种关联仍然显著（对于流行病学研究中心-抑郁症，P（P）= 0.001; 对于医疗结果研究睡眠，P（P）<0.0001），并在控制年龄、体重指数和激素治疗后。值得注意的是，IL-1受体拮抗剂和CRP均与抑郁症状无关，尽管IL-1受体阻断剂循环水平的增加与睡眠障碍的加重有关。
讨论
本研究旨在确定接受放射治疗的癌症患者的疲劳机制，重点关注炎症过程。虽然没有证据表明疲劳与促炎细胞因子IL-1β和IL-6之间存在关联，但结果确实支持疲劳与细胞因子活性下游生物标记物之间的关联。特别是，IL-6累积暴露生物标志物CRP和IL-1β累积暴露生物标志物IL-1受体拮抗剂的循环水平的增加与疲劳症状的频率和严重程度的增加有关。这些影响不能用其他变量来解释，包括年龄、体重指数、抑郁情绪或睡眠障碍。
如上所述，IL-1β和IL-6的循环水平与该样本中的疲劳无关。促炎细胞因子通常在局部产生，且数量很少，在血清中很难检测到。相反，CRP和IL-1受体拮抗剂作为急性期蛋白由肝脏大量产生，其定量通常比诱导其产生的细胞因子更可靠；它们还可以更准确地反映细胞因子活性(32). 因此，CRP和IL-1受体拮抗剂等下游标记物可能是更可靠和敏感的全身炎症指标，有助于检测与行为状态的关系。事实上，我们对乳腺癌存活者的研究表明，治疗后疲劳患者的累积细胞因子活性的稳定血浆标记物（如IL-1受体拮抗剂）升高，但在噪音较大的瞬时血浆细胞因子水平（如IL-1β和IL-6；参考文献。12,13). 值得注意的是，在当前研究的参与者子集中评估了炎症生物标记物；因此，我们的重要结果应该被视为是从二次数据分析中得出的，因此将从其他环境中的确认中受益。
以前的研究调查了癌症患者在放射治疗期间促炎细胞因子与疲劳之间的关系，结果喜忧参半(17-20). 我们的试验与早期的研究不同，因为我们包括更频繁的评估，使用随机系数模型检查细胞因子和疲劳之间的受试者内部关联，并分析除促炎细胞因子外的炎症活动标记物。这种更深入的个体内测量和分析方法可以更好地解决炎症和疲劳之间的关系。未来的研究可能受益于纳入炎症活动的系统性标记物，以及使用统计方法来解释随时间推移对个体的相关测量。此外，如果目标是捕捉免疫系统对辐射的动态反应，则可能需要进行更频繁的抽血（例如，每天抽血）。
本研究中观察到的结果模式表明，炎症过程在辐射诱导疲劳中起着作用，尽管研究设计的观察性质排除了关于这种关联的因果性的结论。已知在外周诱导促炎细胞因子可诱导中枢神经系统中细胞因子的产生和释放(33)对大脑功能有许多影响。持续接触细胞因子可导致神经活动发生变化(34,35)类似于糖皮质激素的作用(36); 如果这些神经改变持续存在，则可能是癌症幸存者亚组治疗后出现慢性疲劳的原因(27). 宿主因素也可能在确定癌症患者炎症过程的程度和持续时间以及相关疲劳症状方面发挥重要作用；例如，我们已经显示了细胞因子基因多态性与乳腺癌幸存者持续疲劳之间的关联(37)以及该人群的神经内分泌功能与疲劳之间的关系(38-40). 识别细胞因子诱导疲劳的风险因素并确定该症状的神经基质是未来研究的重要课题。此外，深入了解导致疲劳的机制将有助于进一步的研究，其中影响炎症过程的暴露处于实验控制之下。
将炎症过程确定为辐射诱导疲劳的潜在介质对癌症患者具有重要的治疗意义。细胞因子拮抗剂的初步试验已显示出对疲劳的有益作用(41)包括针对癌症患者进行的旨在提高化疗耐受性的试验(41,42). 尽管尚未在接受放射治疗的患者中对这些药物进行研究，但如果疲劳的严重程度足以中断治疗，导致生活质量显著下降，和/或在治疗结束后持续数月或数年，则可能表明存在这些药物。
致谢
我们感谢William McBride博士、Mark Litwin博士、Tony Butch博士和John L.Fahey博士对本研究的贡献，感谢Michael Irwin博士对本手稿早期草稿的评论，感谢Guy Juilliard博士和放射肿瘤诊所的其他医生和工作人员在患者招募和数据收集方面的协助。
拨款支持：由美国国立卫生院卫生与公共服务部国家癌症研究所公共卫生服务拨款K07-CA90407支持；加州乳腺癌研究计划；美国癌症学会临床研究教授（P.A.Ganz）。
工具书类
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