现在有很多（阶段）以前只有一个：寻找肝硬化的病理生理分类

一个半世纪以来，将肝脏描述为“肝硬化”足以说明病理和临床状态，并确定肝病患者的预后。然而，随着我们治疗晚期肝病的干预措施的进展（例如抗病毒治疗），对晚期纤维化肝病简单的一步描述的不足越来越明显。直到最近，当没有可用的干预措施来阻止肝硬化的进展时，将肝硬化的诊断细化到一个以上的阶段似乎是不必要的。然而，现在，根据肝硬化的严重程度了解潜在结果的范围对于预测结果和个性化治疗至关重要。这份立场文件并没有提供临床指南，而是试图催化肝硬化概念从静态到动态的重新制定，为未来进一步完善这一概念创造了一个模板。

我们已经对代偿性和失代偿性肝硬化进行了临床区分，并逐步将这些临床实体与定量变量联系起来，如门脉压力测量和新兴的无创诊断。此外，越来越多的证据表明，肝硬化包括一个病理谱，它既不是静态的，也不是无情的进行性，而是动态的，双向的，至少在一些患者中是这样。因此，迫切需要重新定义肝硬化，以更好地认识其与门脉高压和相关循环变化的潜在关系，并更忠实地反映其进展、可逆性和预后，最终将这些参数与临床相关结果和治疗策略联系起来。Child-Pugh和终末期肝病模型（MELD）评分目前用于通过模拟肝功能障碍来确定预后，但不能提供肝硬化分期或动态的直接证据。鉴于乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）肝硬化患者越来越多地使用有效的抗病毒治疗，并且出现了有效的抗纤维化药物，因此需要更精确的肝硬化分期，其中，我们必须定义与肝硬化患者离散临床结局相关的有利或不利终点。

正常肝脏只有少量与其大小相关的纤维组织。然而，由于持续的肝损伤，细胞外基质或瘢痕逐渐积聚。虽然不同的慢性肝病具有不同的纤维化沉积模式，¹肝硬化的发展是一种常见的结果，导致类似的临床后果，给临床实践带来越来越大的负担。

解剖病理背景

肝硬化在组织学上定义为正常解剖小叶被纤维组织分隔的结构异常结节所取代的弥漫性过程。²在导致肝硬化发展的过程中，已经确定了进行性组织学阶段。在较常见的分期系统中，METAVIR分级分为四个阶段，F0阶段代表缺乏纤维化；F1期，门脉纤维化；F2期，门周纤维化；F3期，桥接纤维化；最后，F4期代表肝硬化。^三同样，Ishak⁴和Scheuer评分系统^5,6试图根据肝活检标本中瘢痕的类型和相对数量，半定量地定义进行性纤维化。在这种情况下，一旦纤维化达到最后阶段，就可以确定肝硬化的诊断，并且从病理学角度来看，这一过程被视为“终末期”。

临床背景

肝硬化也越来越多地被定义为临床结果。在这方面，肝硬化分为代偿期和失代偿期，具有不同的特征、预后和死亡预测因素。⁷在代偿期内，根据静脉曲张的存在与否确定了两个亚群，每个亚群都有不同的预后。失代偿性肝硬化的定义是临床上门脉高压（腹水、静脉曲张出血、肝性脑病）或肝功能不全（黄疸）的明显并发症。失代偿期可进一步分为更严重的阶段，表现为反复静脉曲张出血、顽固性腹水、低钠血症和/或肝肾综合征。

血流动力学背景

门脉高压是肝硬化最早和最重要的后果，也是该病大多数临床并发症的基础。门脉高压是由于肝内阻力增加，同时门脉（和肝动脉）血流量增加所致。肝内阻力增加是由于结构扭曲（纤维组织、再生结节）、内皮功能障碍导致肝内血管收缩以及肝脏传入和传出血管之间的肝内血管分流所致。⁸此外，肝硬化伴有肝外血流动力学异常：肝硬化内脏和全身循环的血管阻力降低，导致内脏血流增加，有助于维持门脉高压状态。⁹这种血管扩张是由于一氧化氮的生成增加所致。⁸脾脏和全身血管扩张不仅导致门静脉流入增加和静脉曲张扩大，而且还导致肝硬化的高动力循环状态，从而导致腹水等其他主要并发症。此外，在肝硬化进一步失代偿的患者（即顽固性腹水、低钠血症和肝肾综合征）中，血管舒张和门脉流量增加更为极端。

肝静脉压力梯度（HVPG）是门静脉压力的间接测量值，是静脉曲张发展的最佳预测指标，¹⁰也是失代偿的前兆（例如腹水、静脉曲张出血和脑病）。¹¹正常的HVPG为3-5 mmHg，而>10 mmHg是一个阈值，可以确定患者有发生静脉曲张和/或临床失代偿的风险。因此，HVPG>10 mmHg定义了“具有临床意义的门脉高压”的存在。值得注意的是，当HVPG降至12 mmHg以下时，不会发生复发性静脉曲张出血和腹水，因此该阈值与失代偿事件的发生密切相关。^12——14

在失代偿性肝硬化中，HVPG>20 mmHg是急性静脉曲张出血预后不良的重要预测因素。¹⁵然而，除了门静脉压力外，肝硬化的全身血流动力学改变在进一步失代偿事件的发生中也起着重要作用，如顽固性腹水、低钠血症和肝肾综合征。值得注意的是，HVPG升高也与肝癌风险相关。¹⁶

组织学、临床和血流动力学相关性

如上所述，肝硬化的组织学特征传统上与临床结果无关。然而，最近有证据表明，HVPG和组织学的半定量特征确实可以预测慢性肝病和肝硬化的血流动力学和临床特征。例如，在酒精中毒患者中，HVPG的逐渐增加与肝病（正常、慢性肝炎、肝硬化和肝硬化）的严重程度增加相关¹⁷非酒精性肝病。¹⁸纤维化阶段3或4的患者的HVPG几乎一致≥6 mmHg。在最近一项关于移植后复发性丙型肝炎的研究中，肝活检中的纤维化阶段与移植后1年同时进行的HVPG测量相关。¹⁹值得注意的是，在没有肝硬化组织学诊断的患者中，有很大一部分患者的HVPG>6mmHg（即，他们患有门脉高压），随访后，HVPG比组织学纤维化分期更能预测临床失代偿。

简单的组织学特征在肝硬化肝活检中也可能具有重要的预后意义。例如，纤维间隔的厚度与HVPG相关，是两种具有临床意义的门静脉高压（即HVPG>10mmHg）的独立预测因素²⁰和临床失代偿。²¹此外，间隔厚度的数字图像分析（而非总纤维化面积）预测肝硬化失代偿。²²

生物背景

过去二十年的研究已经确定了抗纤维化治疗的几个有吸引力的靶点。这些包括瘢痕的主要细胞来源，最显著的是活化的肝星状细胞和门脉肌成纤维细胞，以及血小板衍生生长因子和转化生长因子β等关键细胞因子。²³骨髓源性细胞和上皮-间充质转化产生的细胞的作用仍在评估中，但在慢性人类肝病中，这些成纤维细胞来源不大可能对肝细胞外基质起主要作用。人们对降解瘢痕的蛋白酶的细胞来源以及调节它们的途径有了更好的了解。此外，对不同阶段和不同病因的纤维化独特致病特征的更精细的理解意味着纤维化可以根据其持续时间和潜在原因进行定制。

实验模型中的肝硬化和人类疾病可能是可逆的。²⁴在停止有害刺激后，致密性小结节性肝硬化可以进行重塑，形成更弱的大结节型。然而，一些隔膜会持续存在，可能代表损伤早期的隔膜，因此是最“成熟”的隔膜（即交联隔膜）。

此外，在实验模型中，这种成熟的瘢痕可能是新生血管形成的部位。这种血管生成在慢性炎症性肝病中已经存在²⁵与纤维化过程同时发生，也可能在门脉高压的发病机制中发挥作用。²⁶动物模型数据表明，治疗性血管生成抑制剂不仅可以改善纤维化，还可以降低门静脉压力，但尚未在人类中建立。²⁷虽然没有数据表明室间隔重塑与门静脉压力变化有关，但最近的研究表明，门静脉高压的增加与较小结节和室间隔增厚相关，这表明这些事件的逆转可能会降低门静脉压力。²⁰

这些啮齿动物模型和人类研究缓解了简单的一期分类的不足，因为尽管小结节性肝硬化和重塑衰减大结节性肝硬化非常不同，但它们都是由相同的原始病理描述定义的：“肝硬化”。这些相同的实验模型也促进了可逆和不可逆隔膜的比较研究。与不可逆性相关的特定间隔改变包括：交联基质修饰、富含弹性蛋白的瘢痕和间隔新生血管。此外，驱动隔膜基质周转的细胞的损失与血管灭绝相结合，可能会限制可逆性。最后，当然，无论肝脏恢复正常结构的能力如何，初始损伤的持续性和强度都会通过反复的炎症和修复周期影响肝硬化的进展。

如果出现抗纤维化治疗，由于几个原因，在治疗上重建肝硬化纤维化与非肝硬化纤维化的挑战将大不相同。首先，尽管有证据明确表明肝硬化患者的纤维化具有可逆性，但肝硬化患者纤维化消退的决定因素尚不十分明确，无论从形态学还是从功能角度来看，肝硬化真正不可逆的时间点尚未确定。第二，在肝硬化患者中，试图逆转纤维化的迫切性越来越高，因为持续的进展可能导致即将到来的失代偿，而非肝硬化疾病可能需要几十年才能出现临床后果。因此，肝硬化的消退速度可能需要加快，然而，具有更厚、更多交联间隔和扭曲血管的肝硬化肝可能不太适合治疗。另一方面，由于纤维化是包裹组织损伤的慢性伤口愈合反应的一部分，因此在不消除损伤原因的情况下防止瘢痕组织的形成可能会加剧损伤。因此，理想情况下，当与潜在肝病的有效治疗相结合时（例如，乙肝或丙型肝炎患者的抗病毒药物），服用抗纤维化药物将是最有用的。相比之下，在最终目的是降低门静脉压力的肝硬化患者中，使用抗纤维化药物结合有效治疗来降低门静脉压及其血流动力学后果可能更为合理。

什么是肝硬化？

目前，弥漫性疾病（病毒性肝炎、酒精）中肝硬化的诊断主要依赖于晚期纤维化的组织病理学证据（例如，使用METAVIR系统的4期纤维化，或Ishak评分系统的5或6期纤维化）。在这种情况下，尤其是慢性丙型肝炎，抽样错误可能导致诊断不足²⁸或肝硬化的过度诊断。¹⁹无论如何，当使用这些分期系统和相关分期系统时，“肝硬化”是一种静态诊断，反映了伤口愈合过程的结束阶段，而没有充分表明其发病机制的复杂性，或其功能、血流动力学和预后的相关性。由于这些共同的变化对于促使代偿性肝硬化向失代偿性肝硬变的转变至关重要，我们需要基于形态学、功能和临床数据对代偿性肝炎肝硬化进行更精细的病理生理学分类(图1).

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图1

根据组织学、临床、血流动力学和生物学参数对慢性肝病进行分类。在非肝硬化阶段（METAVIRF1-F3），没有肝硬化的临床证据，HVPG低于6 mmHg，在这个阶段有纤维化和新生血管形成。肝硬化阶段（METAVIRF4）大致分为两个阶段：代偿期和失代偿期，临床失代偿期定义为腹水、静脉曲张出血（VH）、脑病和黄疸的发展。在代偿期内，患者可分为无静脉曲张（1期）和静脉曲张患者（2期）。那些没有静脉曲张的患者可以进一步分为肝静脉压力梯度（HVPG）<或>10 mmHg的患者，这是预测静脉曲张和失代偿发展的阈值压力。HVPG>10 mmHg（具有临床意义的门脉高压）与厚疤痕和小结节相关。在失代偿期，瘢痕具有抗降解性。在此失代偿期发生的复杂循环（内脏和全身）异常有助于进一步失代偿，即复发性静脉曲张出血、顽固性腹水和肝肾综合征，尽管HVPG保留预后价值，其他考虑到肝功能不全和循环紊乱状态的参数，如MELD评分，更能预测死亡（图中未描述）。图由弗里德曼修改而来。²³

至少，肝硬化的修订分期应从代偿性和失代偿性肝硬化的主要分类开始。代偿性肝硬化又包括两个亚期：无静脉曲张（1期）或有静脉曲张的（2期）。然而，代偿性肝硬化的分期可以进一步细化为（1）无门脉高压（HVPG<6mmHg）；（2） 无临床意义的门脉高压（HVPG在6至10 mmHg之间）；（3）具有临床意义的门脉高压（HVPG>10 mmHg或有侧支循环）。失代偿性肝硬化的代谢尚不明确，但可能根据门脉高压程度和肝/循环功能障碍程度进行分类（静脉曲张复发性出血、顽固性腹水和肝肾综合征表现为更严重的阶段）(图1). 除HVPG外，仍有可能出现其他技术，以进一步区分肝脏的病理和功能状态。这些信息对于优化抗纤维化治疗的时机和性质，或对肝移植的需求至关重要。迄今为止，通过瞬态弹性成像获得的肝硬度测量（LSM）是监测与门脉高压恶化相关的纤维化进展最有希望的无创方法。LSM与低于10–12 mmHg阈值的HVPG值具有良好的相关性。^29,30虽然这些发现需要在更大的独立研究中得到进一步证实，但他们认为LSM可能有助于检测临床意义上的门脉高压，从而进一步将代偿性肝硬化亚类化。另一方面，LSM在失代偿性肝硬化中可能并不准确，因为失代偿期肝硬化除了肝内血管阻力外，还存在复杂的血流动力学变化。³¹尽管如此，在纵向研究中，重要的是评估单一LSM值或随时间的动态变化是否预示着初始或进一步的失代偿，或对药物治疗的反应。^32,33

我们鼓励执业社区、病理学家和研究人员超越简单地将肝硬化定性为单一阶段，而开始将肝硬化视为一系列关键步骤，如果不加以控制，最终会导致肝脏失代偿。一个新的肝硬化分类框架将需要整合有关肝脏结构和功能的现有和新兴知识。从一个阶段开始，应该会出现许多。

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脚注

参考文献