患者痛苦的标志慢性心力衰竭（CHF）导致交感神经兴奋和运动不耐受性升高(三,7,50,53). 虽然CHF交感神经流出增加和运动不耐受的机制尚不清楚，但最近有人认为这可能部分是由于运动加压反射（EPR）过度所致。
EPR是一种起源于骨骼肌的外周神经反射，对运动期间心血管系统的调节起着重要作用。该反射的传入臂由代谢敏感（主要为IV组）和机械敏感（主要是III组）传入纤维组成(4,16,17,26). 动物研究的证据表明，在心肌梗死诱导的CHF大鼠中，心率（HR）、动脉压（AP）和交感神经活动对该反射激活的反应增强(22,43,44,46). 此外，这些研究还表明，这种反射增强的机械成分（即mechanoreflex）有助于CHF中过度的EPR，而metaboreflex的心血管控制作用减弱(23,47,48). 过度的EPR可能会增加CHF患者在体力活动期间的心血管风险，并导致运动不耐受。预防或减缓过度EPR进展的治疗策略可能对CHF患者有益。
累积的研究表明，长期运动训练（ExT）作为一种非药物治疗CHF的方法，可以提高CHF动物和患者的运动能力，减少交感神经兴奋，并改善心血管功能(2,9,11,19,35). 然而，ExT是否也改善了CHF状态下被夸大的EPR功能仍有待确定。在本研究中，我们研究了ExT对CHF大鼠过度EPR的影响。此外，为了确定ExT影响EPR功能的机制，我们进一步研究了ExT对假手术大鼠和CHF大鼠的机械和代谢弹性的影响。
方法
对体重420–510 g的雄性Sprague-Dawley大鼠进行实验(n个= 68). 这些实验得到内布拉斯加州大学医学中心动物护理和使用委员会的批准，并在美国国立卫生研究院的指导下进行实验动物护理和使用指南。
CHF模型
如前所述，冠状动脉结扎导致心力衰竭(8,52). 简单地说，在手术过程中，用3%异氟醚以每分钟60次呼吸的速度给大鼠通气。通过第五肋间间隙行左胸切开术，打开心包，将心脏外翻，结扎左冠状动脉前降支。假手术大鼠以相同的方式制备，但未进行冠状动脉结扎。所有的老鼠(n个=27）从假手术中存活下来。然而，约70%的大鼠（即41只大鼠中的28只）从冠状动脉结扎手术中存活下来。
在本研究中，如前所述，所有实验动物的心脏功能均通过超声心动图（VEVO 770，可视超音速）测量(52). 此外，在每次急性实验结束时，通过颈动脉将Millar导管（SPR 524；尺寸，3.5-Fr；Millar Instruments，德克萨斯州休斯顿）插入左心室（LV），以测定LV舒张末期压力和LV收缩压。然后用过量的戊巴比妥钠对大鼠实施安乐死。切除心脏和肺，测量梗死面积与整个左室减去室间隔的比值。
ExT协议
所有动物分为四组：假手术组+久坐组（Sed）(n个=13），假阳性+ExT(n个=14），瑞士法郎+Sed(n个=13）和瑞士法郎+埃克斯特(n个= 15). 大鼠（CHF，n个= 2; 伪装，n个=1）不愿意在跑步机上稳定运行的人被排除在分析之外。正如我们和其他人之前所描述的那样，对老鼠进行跑步机训练(32,37). 一般情况下，ExT在冠状动脉结扎或假手术后2周开始。在第1周，大鼠以10 m/min的初始速度奔跑，0%坡度，10-15 min/天。在第2周和第3周，跑步机的速度和坡度逐渐增加到25 m/min和10%坡度，运动持续时间增加到60 min/天。自第4周起，假手术组和CHF组大鼠的平均时间和总负荷相同（25 m/min，10%等级，60 min/day，5 day/wk，5-7 wk）。对照组为Sed大鼠。在ExT完成时对所有大鼠进行超声心动图检查。为了评估ExT的有效性，如前所述，用分光光度法测量比目鱼肌匀浆的柠檬酸合成酶（CS）活性(37). ExT结束时，取比目鱼肌和腓肠肌，冷冻在干冰上，并在−80°C下保存，直至加工。
EPR功能评估
ExT后8-10周（冠状动脉结扎或假手术后10-12周），用大鼠进行急性实验，以评估ExT对EPR、机械屈肌和代谢屈肌功能的影响。假手术大鼠作为CHF大鼠的对照。Sed大鼠作为ExT大鼠的对照。在假手术或梗死手术后8-10周，对Sed大鼠的EPR功能进行评估。
一般外科准备。
用异氟醚麻醉大鼠（位于纽约州River Edge的卤代烃实验室；O2). 颈静脉和气管插管。气管插管后，用2–3%异氟醚和O的麻醉混合物对肺部进行通气2右颈动脉插管测量AP和平均AP（MAP）。HR是利用PowerLab（科罗拉多州科罗拉多斯普林斯市ADI仪器公司）的心率计功能从AP脉搏得出的。通过加热垫将体温维持在37至38°C之间。
去中心化。
先前的研究表明，EPR受到麻醉的影响，这在大鼠中尤其令人担忧。然而，在去脑后，麻醉对EPR的影响基本上被消除了(46). 因此，在本研究中使用了去脑大鼠模型。按照我们实验室和其他人的描述执行了去脑程序(45,51). 简单地说，将大鼠置于立体定向装置（伊利诺伊州芝加哥市斯托尔廷）和定制脊柱框架中。头部和骨盆稳定。在去脑之前，用异氟醚-氧气混合物对肺部进行通风。给予地塞米松（0.2 mg iv）以减轻脑水肿和去脑后的炎症反应。分离并结扎其余完整的颈动脉，以减少再灌注期间的出血。随后，中央矢状窦上方的部分骨被切除。硬脑膜破裂并反射。轻轻抽吸大脑皮层，使上下丘可视化。使用钝性仪器，对大脑进行垂直的结膜前切片，并抽吸横切的前脑。颅骨穹窿填充热琼脂（37°C）。在除颤完成后，用室内空气和氧气的混合物代替麻醉气体对肺部进行通风。在数据收集开始之前，在脑复苏后采用1.25小时的最短恢复期。
激活EPR、mechanioreflex和metaboreflex。
为了激活对机械和代谢敏感的骨骼肌传入纤维，通过电刺激腹根诱发静态后肢收缩。椎板切除术暴露脊髓下腰椎部分（L2–左6)已执行。刺激小腿三头肌外周端，进行电诱导的小腿三头肌静态收缩4/L（左）5腹根30秒。在三倍运动阈值（定义为产生肌肉抽搐所需的最小电流）下使用恒流刺激，脉冲持续时间为0.1 ms，频率为40 Hz。除小腿三头肌外，接受研究的后肢所有肌肉均失神经。
先前的研究报告称，被动拉伸是一种纯粹的机械刺激，用于选择性激活去脑大鼠的机械敏感肌内传入（第III组）(45,47). 因此，在进行腹根刺激的动物中，通过使用校准的齿轮齿条系统被动拉伸小腿三头肌来实现机械屈肌的优先激活（哈佛仪器）。在被动拉伸实验中，注意匹配因电刺激而产生的峰值张力。
据报道，辣椒素敏感受体（瞬时受体电位香草醛1）主要定位于骨骼肌的代谢敏感传入纤维（IV组）(48). 因此，外源性化学辣椒素可用于优先激活这些纤维。因此，在进行腹根刺激和被动拉伸的动物中，使用后肢动脉团注辣椒素（0.1或1.0μg/kg，0.2 ml）优先激活metaboreflex(48). 简单地说，在右髂动脉中放置一根导管，导管尖端延伸至腹主动脉分叉处，确保辣椒素通过左髂动脉输送至左后肢。为了限制药物输送到左后肢，髂总静脉被血管封堵器可逆地结扎（哈佛大学）。注射药物后，静脉被阻塞2分钟，以将注射物困在腿部(48). 在本研究中，对所有大鼠进行腹根刺激、被动拉伸和注射辣椒素(n个=13/每组，4组）。这三个动作的顺序是随机的。两次机动之间的间隔至少为15分钟。
记录肾交感神经活动。
为了评估EPR诱发的交感神经激活，在去脑大鼠中记录左肾交感神经活动（RSNA）(n个=6/每组）。RSNA是按照我们实验室和其他人之前的描述记录的(22,52). 简言之，左肾通过左侧切口后腹膜暴露。确定了肾动脉上或旁边的交感神经。仔细解剖约3mm的神经，去除结缔组织。一对由聚四氟乙烯（786500，A-M系统）绝缘的柔性银电极钩在神经上。第三个电极置于皮下，用作接地电极。随后，将暴露的神经和电极嵌入Kwik-Sil凝胶（世界精密仪器公司）中。一旦凝胶变硬，腹腔就会闭合。使用Grass P55C前置放大器放大和过滤RSNA（带宽：100–3000 Hz）。用示波器监测神经信号。示波器的信号显示在计算机上，在计算机上进行校正、集成、采样（1 kHz），并通过PowerLab数据采集系统转换为数字信号。实验结束时，用过量的戊巴比妥钠对大鼠实施安乐死。最大神经活动（Max）发生在大鼠安乐死后1-2分钟。在大鼠安乐死后15–20分钟记录交感神经活动的背景噪音水平。使用Powerlab Chart（AD Instruments）系统的单位转换，减去噪声级后，基线神经活动被视为Max的百分比。
数据采集和统计分析
使用PowerLab软件获取MAP、HR、RSNA和肌肉张力。通过分析肌肉收缩前至少30秒的数据来确定基线值。峰值响应是在基线变化最大的时期确定的。RNSA表示为最大值的百分比。张力时间指数（TTI）通过整合张力迹线和基线水平之间的面积来计算，以千克乘以秒表示。通过从峰值张力中减去静息张力来计算峰值张力，并以克表示。所有数值均表示为平均值±SE。各组之间的差异通过双向方差分析确定，然后进行Tukey事后检验。P（P）<0.05被认为具有统计学意义。
结果
体重、器官重量和基线血流动力学评估
sham+Sed、sham+ExT、CHF+Sed和CHF+ExT大鼠的超声心动图和血流动力学测量总结于CHF大鼠的心脏重量和肺重量/体重比显著高于假大鼠，表明CHF状态下心脏肥大和严重肺充血。此外，在患有CHF的大鼠中，粗略检查发现前心室壁有一个致密的疤痕。平均梗死面积为左室面积的42.5±2.8%。假大鼠未发现梗死。CHF大鼠也有胸腔积液和腹水，但假手术组未发现。假手术组和CHF组大鼠的基线MAP和HR无统计学差异。然而，与假手术组大鼠相比，CHF大鼠的左室舒张末压升高，左室收缩压降低。超声心动图数据显示，与假手术组大鼠相比，CHF大鼠左室收缩末期直径、舒张末期直径、收缩末期容积和舒张末期容积增加，而射血分数和缩短分数减少(和)表明CHF大鼠心功能下降。ExT后，CHF+Sed和CHF+ExT大鼠的心功能指标无显著差异，表明ExT对CHF大鼠心功能无改善作用。ExT对假手术和CHF大鼠的MAP和HR无显著影响。然而，CS活性是骨骼肌有氧代谢的一个重要标志，与各自的对照组相比，sham+ExT大鼠比目鱼肌中的CS活性增加了54%，CHF+ExT组大鼠的CS活性提高了49%(). 尽管如此，CHF+ExT大鼠的CS活性仍低于sham+ExT鼠().
表1。
运动训练后假手术和CHF大鼠的血液动力学和形态学数据
| Sham+Sed公司 | 假名+ExT | 瑞士法郎+塞德 | 瑞士法郎+ExT |
|---|
| n个 | 13 | 13 | 13 | 13 |
| 体重，g | 470 ± 5 | 438 ± 6* | 464 ± 7‡ | 449 ± 6‡ |
| 心脏重量，mg | 1514 ± 27 | 1533 ± 21 | 2521 ± 50§‡ | 2443 ± 48§‡ |
| 心脏重量/体重，mg/g | 3.2 ± 0.1 | 3.5 ± 0.1 | 5.4 ± 0.1§‡ | 5.5 ± 0.1§‡ |
| 湿肺重量/体重，mg/g | 5.3 ± 0.6 | 5.7 ± 0.5 | 9.7±0.8§‡ | 9.0 ± 0.6§‡ |
| MAP（毫米汞柱） | 98.1 ± 5.7 | 95.1 ± 4.7 | 89.8 ± 4.8 | 91.5 ± 4.9 |
| 心率，次/分钟 | 368.2 ± 8.4 | 361.0 ± 10.1 | 382.2 ± 11.5 | 377.6 ± 10.1 |
| LVEDP，毫米汞柱 | 0.8 ± 0.6 | 1.4 ± 0.8 | 14.7 ± 2.3§‡ | 14.3±2.6§‡ |
| LVSP（毫米汞柱） | 126.1 ± 6.5 | 120.5 ± 5.9 | 99.2 ± 5.5*‡ | 100.2 ± 5.6*‡ |
| LVESD，毫米 | 3.9 ± 0.2 | 3.6 ± 0.1 | 8.0 ± 0.3§‡ | 7.6±0.3§‡ |
| LVEDD，毫米 | 7.2 ± 0.4 | 6.9 ± 0.4 | 10.7 ± 0.3§‡ | 10.5 ± 0.3§‡ |
| LVESV，微升 | 74.8 ± 4.1 | 66.1 ± 3.4 | 365.5 ± 26.8§‡ | 354.4 ± 24.6§‡ |
| LVEDV，微升 | 335.8 ± 26.2 | 329.5 ± 25.6 | 608.0±27.1§‡ | 599.7 ± 28.2§‡ |
| EF，% | 75.7 ± 2.8 | 77.3 ± 3.2 | 40.2 ± 2.0§‡ | 41.3 ± 2.5§‡ |
| FS，% | 45.3 ± 1.9 | 46.8 ± 2.3 | 25.2 ± 2.4§‡ | 27.1 ± 2.1§‡ |
| 梗死面积，% | 0 | 0 | 42.5 ± 2.8§‡ | 41.1 ± 2.4§‡ |
| CS，μmol·g-1·分钟-1 | 19.3 ± 2.3 | 29.8 ± 2.9* | 12.8 ± 1.2*‡ | 19.1 ± 1.4†‡ |
假手术+久坐（Sed）的M型超声心动图图像(A类)、假动作+运动训练（ExT）(B类)，慢性心力衰竭（CHF）+Sed(C类)和CHF+ExT(D类)红心。箭头标出了左心室收缩末期内径（LVESD）和舒张末期直径（LVEDD）的尺寸。请注意，与sham+Sed和sham+ExT大鼠相比，CHF+Sed大鼠和CHF+ExT鼠的LVESD和LVEDD增加。
ExT对Sham和CHF大鼠静态收缩HR、AP和交感兴奋反应的影响
在四组大鼠中(n个=13/组），通过电刺激L诱发静态收缩4/L（左）5腹根。刺激导致MAP和HR增加。四组大鼠的典型记录如下平均数据如所示与sham+Sed大鼠相比，CHF+Sed鼠对30秒的静态收缩表现出更大的升压和心率反应(,A类和B类). CHF+Sed大鼠的过度反应在CHF+ExT大鼠中减弱。尽管ExT有降低假大鼠静态收缩时MAP和HR反应的趋势，但未达到统计学意义。
原始记录显示了运动加压反射（EPR）对血压、心率（HR）和肾交感神经活动（RSNA）的控制，以响应电刺激L引起的静态收缩4/L（左）5sham+Sed中的腹根(A类)，假阳性+ExT(B类)，瑞士法郎+塞德(C类)和CHF+ExT(D类)大鼠。在HR面板中，箭头指向工件。ABP，动脉血压；MAP，平均动脉压；最大，最大RSNA；BPM，节拍/分钟。
显示ExT对血压影响的平均数据(A类)，人力资源(B类)和交感神经兴奋(D类)假手术和CHF大鼠对30秒静态收缩的反应。C类：在sham+Sed、sham+ExT、CHF+Sed和CHF+ExT大鼠中比较基线和收缩诱导的RSNA。数值为平均值±SE*P（P）<0.05 vs.sham+Sed和sham+ExT.†P（P）与基线RSNA相比<0.05#P（P）与CHF+Sed相比<0.05。
每组13只大鼠中的6只比较了4组大鼠对30秒静态收缩的RSNA反应，以研究ExT对假手术和CHF大鼠EPR诱发交感神经兴奋的影响。是一个代表性的图，显示了四组中基线RSNA、最大RSNA（Max）和噪声级的测量值。基线RSNA表示为减去噪声级后最大值的百分比。正如我们所料，CHF+Sed大鼠的基线RSNA与sham+Sed组大鼠相比显著增加（42.8±2.4 vs.26.3±3.1%Max，P（P）< 0.05). CHF中的ExT显著降低了基础RSNA（29.8±2.7%Max）。
原始记录显示sham+Sed中过量戊巴比妥钠安乐死的血压和RSNA反应(A类)，假阳性+ExT(B类)，瑞士法郎+塞德(C类)和CHF+ExT(D类)大鼠。在每只大鼠中，箭头a指向基础RSNA，箭头b指向最大RSNA，以及箭头c指向噪声级。最大值出现在大鼠安乐死后1-2分钟。减去噪音水平后，基线神经活动被视为Max的百分比。注意，所有4只大鼠的RSNA最大值接近，而CHF大鼠的基础RSNA水平高于其他大鼠。
在30秒的静态收缩期间，肌肉收缩开始时RSNA立即增加，然后在5-10秒后恢复到基线水平(). 与sham+Sed和sham+ExT大鼠相比，CHF+Sed大鼠对静态收缩的RSNA反应更大(,C类和D类). 然而，CHF+ExT大鼠对静态收缩增强的RSNA反应显著减弱()，表明ExT降低了CHF大鼠在肌肉刺激过程中夸大的交感神经兴奋。ExT也有降低假大鼠静态收缩的RSNA反应的趋势，但没有达到统计学意义。
ExT对Sham和CHF大鼠Mechanoreflex的影响
如所示和被动拉伸是一种纯粹的机械刺激，在四组大鼠中诱导MAP、HR和RSNA增加。与sham+Sed和sham+ExT大鼠相比，CHF+Sed大鼠对被动拉伸表现出更大的升压、心率和RSNA反应，而CHF+ExT组大鼠的这些反应减弱(). sham+ExT和sham+Sed大鼠对被动拉伸的MAP、HR和RSNA反应没有显著差异().
sham+Sed被动拉伸时血压、心率和RSNA的机械弹性控制原始记录(A类)，假阳性+ExT(B类)，瑞士法郎+塞德(C类)和CHF+ExT(D类)大鼠。在HR和RSNA面板中，箭头指向工件。
显示ExT对血压影响的平均数据(A类)，人力资源(B类)和交感神经兴奋(D类)假手术和CHF大鼠对被动拉伸的反应。C类：在sham+Sed、sham+ExT、CHF+Sed和CHF+ExT大鼠中比较基线和拉伸诱导的RSNA。数值为平均值±SE*P（P）<0.05 vs.sham+Sed和sham+ExT.†P（P）与基线RSNA相比<0.05#P（P）<0.05 vs.CHF+Sed。
ExT对Sham和CHF大鼠Metaboreflex的影响
在本研究中，通过后肢动脉注射辣椒素（0.1或1.0μg/kg，0.2 ml）激活metaboreflex。如所示在sham+Sed大鼠中，注射辣椒素（1.0μg/kg，0.2 ml）可增加MAP、HR和RSNA，而在CHF+Sed的大鼠中注射辣椒碱的反应明显减弱(和). ExT部分恢复了注射辣椒素（1.0μg/kg，0.2 ml；)CHF大鼠。sham+ExT和sham+Sed大鼠注射辣椒素后的MAP、HR和RSNA反应没有显著差异().
在sham+Sed中对后肢动脉注射辣椒素（1.0μg/kg，0.2 ml）后metaboreflex控制血压、心率和RSNA的原始记录(A类)，假阳性+ExT(B类)，瑞士法郎+塞德(C类)和CHF+ExT(D类)大鼠。在HR面板中，箭头指向工件。在单杠比赛中注射辣椒素。
显示ExT对血压影响的平均数据(A类)，人力资源(B类)和交感神经兴奋(D类)对假手术和CHF大鼠动脉注射辣椒素（0.1或1.0μg/kg，0.2 ml）的反应。C类：在sham+Sed、sham+ExT、CHF+Sed和CHF+ExT大鼠中比较基线和辣椒素诱导的RSNA。数值为平均值±SE*P（P）<0.05 vs.sham+Sed和sham+ExT.†P（P）与基线RSNA相比<0.05#P（P）<0.05 vs.CHF+Sed。
静态收缩或被动拉伸产生的肌肉张力
在本研究中，所有组的静态收缩或被动拉伸引起的肌肉峰值张力范围为650至800克。组间静态收缩或被动拉伸期间的TTI无显著差异().
表2。
sham+Sed、sham+ExT、CHF+Sed和CHF+ExT大鼠静态收缩或被动拉伸的张力时间指数
| | 张力时间指数，kg×s
|
|---|
| 组 | n个 | 收缩 | 拉伸 |
|---|
| Sham+Sed公司 | 13 | 15.6 ± 2.4 | 15.3 ± 2.9 |
| 假名+ExT | 13 | 16.3 ± 2.8 | 15.9 ± 2.6 |
| 瑞士法郎+塞德 | 13 | 15.1 ± 2.2 | 15.7 ± 2.5 |
| 瑞士法郎+ExT | 13 | 15.8 ± 2.7 | 15.5±2.7 |
讨论
本研究的主要发现表明1)ExT减弱CHF大鼠静态收缩时过度的EPR和过度的交感神经兴奋；2)ExT使CHF大鼠增强的机械屈挠功能正常化；和三)ExT部分改善了CHF大鼠的迟钝metaboreflex功能。
ExT对CHF状态下EPR放大的影响
传统上ExT被认为是CHF患者的禁忌症。然而，在过去的十年中，大量临床试验和小型随机研究表明，长期定期运动对稳定的CHF患者是安全的，可以提高生活质量和生存率(1,18,31,54). ExT的有益作用包括改善CHF患者和动物的自主平衡、减少神经体液激活、增加运动能力以及改善肌病(34,41,42). 此外，Piepoli等人(38)首次报道6周的前臂训练改善了CHF患者异常的运动诱发通气和心血管反应，提示ExT对CHF患者的异常肌肉反射功能具有有益的影响。然而，由于人类研究的固有局限性，Piepoli等人的研究不能排除ExT通过影响中枢指挥发挥有益作用的可能性，中枢指挥是一种机制，运动皮层或皮层下核团的意志信号负责招募运动单位，在运动中激活心血管活动(6,10). 然而，在动物实验中，这一局限性可以通过以下方式在很大程度上得到解决1)使用去脑模型去除中枢命令来源的皮层结构；和2)电刺激腹根外周末端以诱发非政治性收缩。在本研究中，通过使用去脑大鼠模型，我们首次观察到ExT改善了CHF大鼠静态收缩期间过度的EPR功能以及过度的交感神经兴奋。有趣的是，我们注意到，尽管ExT倾向于削弱假大鼠的EPR功能，但其效果没有达到统计学意义。
ExT改善夸大的EPR功能的机制尚不清楚。在CHF状态下，中枢和外周（肌肉传入）机制都可能参与这一过程。在本研究中，ExT还减弱了CHF大鼠休息时过度的交感神经兴奋，这与Gao等人的研究结果一致(9)和Liu等人(24)，他证明ExT使安抚诱导CHF家兔升高的RSNA正常化。此外，Gao等人报告称，ExT对CHF状态下过度交感神经兴奋的有益作用至少部分是通过影响中枢神经结构来介导的，例如头端腹外侧髓质(9). 米勒和哈瑟(33)也有报道称，在ExT大鼠中，孤束核水平的神经递质改变对HR和交感神经活动的调节起着重要作用。基于这些发现，有理由推测ExT可能通过中枢机制使夸大的EPR正常化。
另一种可能性是ExT可能通过影响肌肉传入通路来减弱过度的EPR。以前的研究(5,25)已经表明CHF患者会出现外周骨骼肌病变（例如，肌肉萎缩、外周血流量减少、纤维类型转变和氧化能力降低），ExT可以逆转这种情况(11,13). 岩本和波特曼(14)有报道称，与慢开关纤维（I型）收缩相比，快速抽搐纤维（II型）收缩诱发了更大的静态收缩升压反应，这表明II型纤维收缩可能激活更多的肌肉传入受体。在CHF状态下，肌肉纤维类型从I型转变为II型可能会导致EPR过度。因为CHF中的肌纤维类型转变可以被ExT逆转(11,13)ExT对异常纤维类型移位的改善可能随后影响肌肉传入功能，并最终改善CHF状态下过度的EPR功能。然而，上述假设还有待检验。
ExT对CHF大鼠机械和代谢功能异常的影响
以前的研究已经证实，CHF患者和动物中存在着过度的EPR(43,46). 此外，Mostoufi-Moab等人的研究(30)和Middlekauff等人(27,29)提供证据表明CHF患者EPR（mechanoreflex）的机械成分增强。使用去脑大鼠模型，Smith等人的研究(47)和Li等人(23). 据报道一致的发现，CHF大鼠的mechanoreflex升高，这有助于CHF中EPR功能的过度发挥(23,47). 基于ExT使CHF状态下夸张的EPR功能正常化的研究结果，确定机械屈挠是否主要受ExT影响至关重要。在本研究中，我们发现，与假大鼠相比，CHF大鼠具有夸张的机械屈挠诱发升压和交感神经兴奋反应，这证实了Smith等人的发现(47)和Li等人(23). 然而，在本研究中，8–10周的ExT阻止了CHF患者过度的机械弯曲功能。此外，收缩和拉伸反应的特征是在收缩或拉伸开始时短暂的加压和交感反应，并在刺激结束前消散，这是机械屈挠激活的典型特征。30秒的静态收缩很可能主要激活EPR的机械部分，被动拉伸也是如此。这也可以解释为什么在本研究中，ExT在EPR和拉伸诱导的机械屈挠之间具有类似的作用。因此，上述结果表明，ExT可能通过影响CHF大鼠的机械弹性而部分改变EPR功能。
metaboreflex在夸大的EPR功能中的作用仍然存在争议。基于通风测量，Piepoli等人的研究(39,40)与对照组相比，CHF患者的metaboreflex过度活跃。然而，Sterns等人的研究基于收缩后循环停止（肌松解酶的一种单独激活物）时的血压或交感神经兴奋反应的测量(49)，Negráo等人(36)和Middlekauff等人(28)结果显示，CHF患者的metaboreflex血压和交感神经活动控制降低（纽约心脏协会II级至IV级），表明CHF患者中的metaboleflex功能减弱而非过度。在动物实验中，Smith等人的研究(47,48)和Li等人(23)据报道，CHF大鼠对后肢注射辣椒素（一种激活代谢弹性的外源性代谢产物）的升压反应减弱，这支持了CHF中代谢弹性对心血管功能的控制减弱的事实。然而，哈蒙德及其同事在清醒犬的动态运动中，通过减少运动肌肉（后肢）的血液流动来激活肌肉metaboreflex(12)结果表明，CHF中肌肉代谢产物的激活导致HR反应增强，外周血管收缩过度，以及肾素、血管加压素和去甲肾上腺素的分泌，表明CHF中肌代谢产物诱导的交感神经兴奋增强，但不降低。因此，关于metaboreflex在CHF中被钝化或夸大的有争议的结论可能部分是由于不同的生理参数测量值，例如通气、血压和交感神经活动。这些研究中用于激活metaboreflex的不同方法也可能导致关于CHF状态下钝化或增强的metaboreflex的争议。在这里，根据Smith等人的研究(48)，我们证实了他们的发现，即CHF大鼠后肢注射辣椒素后的升压反应减弱。此外，我们还发现ExT略微但显著地改善了CHF大鼠被辣椒素激活的钝化metaboreflex。然而，与ExT对CHF大鼠过度机械屈伸的影响相比，ExT对血压和交感神经活动的钝性metaboreflex控制的影响较小。ExT在CHF状态下影响mechanioreflex和metaboreflex功能的潜在机制尚待阐明。
ExT对心功能的影响
在本研究中，为了评估ExT的效率，我们测量了所有组骨骼肌中的CS活性。数据显示，ExT增加了假手术和CHF大鼠骨骼肌中的CS活性，表明ExT在所有组中都有效。尽管ExT调节了CHF状态下休息和运动时过度的EPR和交感神经兴奋，但ExT并没有改善CHF大鼠的心功能下降，表明ExT对过度EPR的有益作用不是通过改善心功能来介导的。此外，先前的研究报告称，ExT可以改善CHF状态下的骨骼肌病，并提高运动能力(2,11,15,19). 有趣的是，在这项研究中，我们发现在假手术和CHF大鼠中，ExT不会增加静态收缩期间的TTI。
限制
本研究中有几个潜在的局限性需要讨论。首先，为了最小化麻醉和中央指挥对EPR的影响，本研究使用了去脑大鼠模型。然而，去脑作用会清除大脑中的较高水平，例如下丘脑室旁核，它可能参与调节ExT的心血管反应(21). 因此，使用去脑血管动物模型可能会扩大动物和人类研究之间的差异，并损害目前研究结果对有意识人类的适用性。第二，在本研究中，使用拉伸和辣椒素刺激与mechanoreflex和metaboreflex相关的传入纤维群。然而，他们这样做的方式可能与生理收缩时不同。例如，考夫曼等人的研究(16)据报道，尽管辣椒素是一种外源性化学物质，用于激活肌肉代谢敏感纤维（IV组），但约16%的IV组纤维对辣椒素无反应。此外，考夫曼小组的报告显示，阻断辣椒素受体（瞬时受体电位香草酸1）对猫静态收缩诱发的EPR几乎没有贡献(20). 最后，尽管我们发现ExT可以防止CHF大鼠的EPR过度，但本研究并没有确定反射通路的哪些成分，如受体、外周或中枢神经成分或末端器官可能参与。
总结
总之，我们已经证明ExT可以改善CHF大鼠静态收缩时过度的EPR以及过度的交感神经兴奋。ExT对EPR夸大的有利影响可能是由于CHF中EPR增强的机械成分的归一化。最后，我们还发现ExT部分改善了CHF大鼠对AP和RSNA的钝化代谢产物控制。这些发现表明，ExT作为一种非药物治疗策略，在CHF状态下降低休息和运动时交感神经张力升高方面具有潜在的临床价值。
