分子细胞心血管杂志。作者手稿；可在PMC 2011年6月1日获得。
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美国国立卫生研究院：美国国立卫生研究院182945
β3-肾上腺素受体对心血管系统一氧化氮的调节
,1,2,* ,1,* ,1和1
安·莫恩斯
1美国马里兰州巴尔的摩市约翰霍普金斯大学医学院心血管科
2荷兰马斯特里赫特马斯特里赫特马斯特里赫德大学心血管研究所
杨荣华
1美国马里兰州巴尔的摩市约翰霍普金斯大学医学院心血管科
Vabren L.Watts公司
1美国马里兰州巴尔的摩市约翰霍普金斯大学医学院心血管科
莉莉·A·巴鲁克
1美国马里兰州巴尔的摩市约翰霍普金斯大学医学院心血管科
1美国马里兰州巴尔的摩市约翰霍普金斯大学医学院心血管科
2荷兰马斯特里赫特马斯特里赫特马斯特里赫德大学心血管研究所
通讯作者：Lili A.Barouch，医学博士，Johns Hopkins Medical Institutes，Div.of Cardiology，Ross Research Building 1050，720 Rutland Ave，Baltimore，MD，21205，ude.imhj@hcuoraB，电话：+1（410）502-0188，传真：+1（41）614-0384 *这些作者对这项工作贡献均等
摘要
心血管系统中第三种β-肾上腺素能受体（β3-AR）的存在挑战了β1-和β2-肾上腺素能受体交感调节的经典范式。虽然β3-AR在心血管系统中的作用仍有争议，但越来越多的证据表明，它在交感神经过度刺激中起到“刹车”的作用——它在高儿茶酚胺浓度下被激活，产生对抗β1和β2-AR活性的负性肌力作用。β3-AR诱导的抗肾上腺素作用最初与通过内皮一氧化氮合酶（eNOS）释放一氧化氮（NO）有关，尽管最近有研究表明，在某些条件下，通过其他两种NOS亚型，即诱导型NOS（iNOS）和神经元型NOS，增加心血管系统中NO的生成。我们总结了关于β3-AR对心血管系统影响的最新研究结果，并探讨了其作为治疗靶点的前景，特别是关注其作为NO信号传导的重要介导物在心血管疾病发病机制中的新作用。
引言
β-肾上腺素能系统在心血管结构和功能的调节中起着重要作用。除了经典的β1-和β2-肾上腺素能受体外，还建议存在另外两种β-肾上腺素能受体亚型（β-AR），尽管现在认为β4-AR亚型是β1-AR的低亲和力状态1然而，β3-AR介导儿茶酚胺效应，不依赖于β1-和β2-AR的刺激，目前已被证明在许多器官系统中具有重要作用。β3-AR的信使RNA（mRNA）在人膀胱、胆囊、小肠和大肠、脂肪组织、近期子宫肌层中大量表达2它也被证明在包括犬、啮齿动物、猪和人类在内的各种物种的心脏组织中表达，尽管其与优先激动剂的激活作用在不同物种间表现出了相当大的差异性三通过检测编码该亚型的mRNA，观察到人心脏β3-AR的功能存在4此外，还观察到，在衰竭人类心脏的心室中，β3-AR蛋白表达水平增加5与非失败相比。这一观察强烈表明心脏β3-AR在病理状态下上调。
β3-AR属于G蛋白偶联受体超家族，如β1-和β2-AR我取决于G的初始耦合秒PKA活化和受体磷酸化6β3-AR的独特之处在于它可以与两个G互换耦合秒和G我无需受体磷酸化7,8β3-AR激活发生在儿茶酚胺浓度高于β1-AR和β2-AR所需浓度时9,10支持其在交感神经过度刺激期间可能作为一种保护性对抗机制的作用。由于β3-AR缺乏对受体脱敏很重要的蛋白激酶A和b肾上腺素受体激酶（bARK）的磷酸化位点11，其介导的反应被认为在交感神经系统长时间激活后保持不变，而β1-和β2-AR介导的响应在这种情况下减弱。一些临床上使用的β受体阻滞剂与β3-AR相关的作用有关。例如，卡维地洛降低衰竭心室中β3-AR的表达12.
通过比较基因组核苷酸序列和不同物种相应cDNA序列预测的氨基酸序列，发现变异主要发生在β3-AR的羧基末端区域。几个外显子的存在增加了选择性剪接的可能性，从而增加了具有不同药理特性的不同受体亚型的可能性。在重组系统中，小鼠β3a-AR亚型仅与G偶联我而β3b-AR亚型结合到两个G秒和G我13使用中国仓鼠卵巢（CHO-K1）细胞过度表达小鼠β3a-AR的研究结果表明，β3a-IR亚型的C末端尾部可能在受体定位和内化中起重要作用14虽然β3-AR在小鼠心脏组织中表达，但在小鼠心脏内未检测到明显的亚型13然而，最近的研究表明，小鼠心室肌细胞的β3-AR定位于核膜以介导转录15心脏-β3-AR核定位所需的机制模式目前尚不清楚。
人类心室肌中β3-AR通路的激活伴随着收缩力的降低4由于β3-AR生成NO的能力，研究人员观察到心力衰竭时调节NO生成的酶的表达水平发生了变化16-18，可能作为一种反调节机制，保护心脏免受功能恶化19神经型一氧化氮合酶（nNOS）和诱导型一氧化氮合物（iNOS）衍生的一氧化氮生成在人类衰竭心脏中增加16,17而内皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性降低18心肌病中观察到的nNOS活性增强被认为是由于NOS激活物热休克蛋白90（Hsp90）的表达增加，以及NOS和Caveolin-3（Cav-3）之间的相互作用增加，Caveolin-3是一种在nNOS激活前与肌膜中移位后的nNOS复合的支架蛋白20iNOS在衰竭心脏中的高表达与细胞因子的激活增加有关，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1和-621不同NOS亚型在心血管系统中的确切作用仍在争论中，尽管有证据表明内源性NO的信号传导仅限于与特定亚细胞室中不同NOS共存的细胞内效应器22导致三种NOS亚型在心肌细胞功能的不同方面协调信号传导。使用NO供体对NO的影响进行了初步研究，NO供体不一定模拟内源性NOS的局部心肌效应。此外，由于缺乏对nNOS组成性表达的理解，使用非选择性NOS抑制剂获得的结果归因于eNOS。与NOS亚型相关知识的发展类似，β3-AR诱导的NO生成最初与人类心室中eNOS依赖性NO生成有关23随后的研究集中于通过该同种型的β3-AR信号传导。然而，新的数据表明，无论是在病理条件下还是在药物刺激下，β3-AR都可以通过心脏和血管中的另外两种亚型nNOS和iNOS调节NO信号24,25β3-AR如何通过这两种途径调节NO目前尚不清楚。因此，重新研究β3-AR介导的NOS亚型对NO生物利用度的调节以及该机制在心血管疾病发病机制中的可能改变具有重要意义。
药理学和治疗潜力
β3-AR在生理上被儿茶酚胺激活，浓度高于β1-/β2-AR，K我共1 uM26β3-AR激动剂通常分为两类。第一类是苯乙醇胺，包括BRL 3734427，SR 58611A28和CL 31624329人和小鼠β3-AR的放射性配体结合研究报告了BRL 37344在高纳米摩尔范围内的亲和力（pK我5.8-6.8)30-32而对大鼠和牛受体的亲和力可能要高得多32,33当用于心脏药理学研究时，其与其他β-AR亚型的相互作用及其对毒蕈碱型乙酰胆碱受体的拮抗作用值得关注34,35CL 316243是另一种常用的激动剂，相对于β1/β2-AR，它对β3-AR具有更高的选择性36尽管它在啮齿类动物中的选择性似乎比在人类中更高37另一类β3-AR激动剂是芳氧基丙醇胺，其中包括L 755507，这是一种优选的β3-AR激活剂，在β3-AR活化方面的效力是β1/β2-AR的1000倍，但在心脏过度表达人β3-AR的转基因小鼠中，会增加心脏收缩力38,39另一种常用的芳氧基丙醇胺β3-AR激动剂是CGP 12177A33,40激活β3-AR的浓度是拮抗β1/β2-AR浓度的20倍31,36此类化合物中的其他化合物包括ICI 201651和品朵醇。
β3-AR的刺激导致啮齿动物脂肪氧化增加，能量消耗增加，胰岛素介导的葡萄糖摄取改善。因此，β3-AR激动剂作为抗肥胖和抗糖尿病药物的潜力已被探索41在20世纪80年代初首次鉴定出β3-AR激动剂，并观察到它们在纠正啮齿动物肥胖和糖尿病方面具有显著潜力后，人们对开发用于人类的β3-AR拮抗剂感到乐观42然而，过去15年临床研究中测试的所有β3-AR激动剂最终都失败了，原因要么是缺乏效力，要么是由于缺乏β3-AR选择性而产生的不良副作用，如心动过速（β1-AR效应）和肌肉震颤（β2-AR效应）。
最新的人体试验集中于β3-AR激动剂L-79656843,44单剂量急性服用1000 mg L-796568会增加肥胖、非糖尿病年轻男性的脂肪分解和能量消耗。虽然收缩压也显著升高（+12.2 mmHg vs.安慰剂+1.5 mmHg），但在本研究中未发现心率、舒张压、耳温、血浆儿茶酚胺、钾或瘦素的变化44令人惊讶的是，长期使用L-796568治疗28天对肥胖、非糖尿病的年轻男性没有重大的脂解或产热作用，但它降低了三酰甘油浓度。这种对能量平衡缺乏慢性影响的原因可能是人体中β3反应组织的招募不足，慢性剂量下β3-AR介导的效应下调，或两者兼而有之43本研究中没有证据表明L-796568对β1-和β2-AR有影响，如L-796568's无法提高心率和血压，或诱导血浆钾的变化。然而，L-796568组中有更多受试者出现胃肠道副作用，如腹泻，这种副作用以前也在狗身上发现，但在人类研究中没有发现{“类型”：“entrez-notide”，“属性”：{“文本”：“CL316243”，“term_id”：“44896132”}}CL316243型 43在动物模型中，β3-AR激动剂具有厌食作用，但L-796568似乎对受试者在呼吸室停留期间评估的食欲参数没有任何影响43β3-AR不仅被认为是肥胖症和糖尿病的潜在治疗药物，而且被认为在血管和膀胱功能中具有重要作用45,46刺激β3-AR也被认为是焦虑和抑郁障碍的一种新的治疗策略47,48在NYHA III级和IV级心力衰竭患者的试验中，对β3-AR激动剂和α1-AR拮抗剂布吲哚洛尔进行了测试49，尽管主要是由于其α1AR拮抗特性。这并没有产生显著的总体生存益处，可能是因为患者人群患有晚期慢性心力衰竭，射血分数为35%或更低。另一方面，在心力衰竭大鼠模型中，β3AR拮抗作用已被证明可以改善短期心功能50.
化合物SR 59230A以85 nmol的浓度在1 ml生理盐水中每日两次经周期内注射给异丙肾上腺素诱导的心力衰竭大鼠，持续7周，与射血分数为30-55%的大鼠相比，该化合物可改善心功能。然而，尽管SR 59230A已被频繁用于证明β3-AR的特异性作用，但最近的研究表明，它对β3-AR没有选择性，而且，如果有的话，与β1-和β2-肾上腺素受体相比，它对该亚型的亲和力稍低31,51,52此外，SR 59230不仅能抑制其他β-肾上腺素能受体亚型，还能抑制α1-肾上腺素能受体53-55在一些系统中，据报道SR 59230表现出激动剂而非拮抗剂的特性56,57因此，有必要提供更多证据，以充分证明对异丙肾上腺素诱导的心力衰竭的保护是一种特定的β3-AR拮抗作用。在解释其他依赖单一激动剂或拮抗剂来证明β3特异性活性的研究时应谨慎。与β3-AR通过过度儿茶酚胺刺激限制心脏过度用力的想法更为一致，与WT相比，心肌细胞特异性过度表达人β3-AR的小鼠在慢性注射异丙肾上腺素后，左室肥厚减轻58.
已描述了两种人类克隆β3-AR的选择性拮抗剂L-748328和L-748337。L-748337已被用于一项研究，研究犬的静息诱导慢性心力衰竭（CHF），在正常条件下，L-748337L可使LV收缩性能轻度增加。基线测量和CHF诱导大约2周后，L-748337使LV压力-容积关系斜率增大，LV松弛常数减小，表明LV功能改善59然而，这种急性β3-AR拮抗与慢性阻断β3-AR信号不同。肌无力的急性增加与长期益处无关。
β3-肾上腺素受体和eNOS
β3-AR选择性激动剂BRL 37344在人心内膜心肌活检中的应用首次证明了β3-AR在人心肌中的功能表达4,23收缩性抑制涉及抑制性G蛋白，由NO的产生和细胞内cGMP水平的增加引起。这种负性肌力作用被非选择性NOS抑制剂L-NAME和L-NMMA抑制，并可被过量的NOS底物L-精氨酸逆转。心室活检免疫组织化学染色显示eNOS而非iNOS的表达，表明eNOS与β3-AR之间存在相互作用23eNOS的β3-AR激活随后被证明与人体心脏解剖区域的不同机制有关。eNOS在右心房激活的主要机制是通过与小窝内小窝蛋白的分离，随后与钙-钙调蛋白结合并移位到细胞质。然而，通过eNOS磷酸化激活eNOS1117系列似乎对左心室（LV）至关重要60在小鼠心肌中观察到一致的结果61研究还表明，应用BRL 37344后，eNOS活性的调节和NO形成的增加与心脏β3-AR的刺激特别相关，因为eNOS的激活，无论是通过移位还是磷酸化，在β3中都不存在-/-小鼠应用BRL 37344后。eNOS激活已被证明可增强突触后毒蕈碱反应，并减弱高浓度儿茶酚胺的影响62，这与eNOS与β3-AR的偶联相一致。
L-精氨酸与L-瓜氨酸和NO的NOS催化反应中底物和辅因子的可用性在调节NO的生物利用度方面很重要。四氢生物蝶呤（BH4）在此过程中很重要。BH4消耗导致NOS二聚体不稳定，导致NO可用性降低，NOS依赖的超氧物和随后的过氧亚硝酸盐生成增加，从而进一步降低BH4可用性63虽然BH4是所有三种NOS亚型的必要辅因子，但eNOS对这一过程的理解最好。鉴于eNOS中Ser114磷酸化位点与BH4结合位点相邻，该残基可通过测定锌结合来调节eNOS的二聚化，或可作为决定eNOS是否生成NO或超氧阴离子的磷酰开关64即所谓的“eNOS-unconcoupling”。先前的研究表明野生型（WT）和β3左心室中Ser114磷酸化没有明显差异-/-小鼠处于基线状态。然而，在应用BRL37344后，在WT中观察到Ser114的磷酸化显著增加，而在β3中观察到减少-/-小鼠60。Ser114磷酸化参与eNOS活性需要进一步研究，因为目前有关该位点磷酸化与eNOS活动和NO释放的结果有限且相互冲突65,66eNOS与β3-AR偶联的其他证据来自于显示BRL37344诱导的肌节缩短和钙瞬变减少在从eNOS分离的心肌细胞中不存在的结果-/-小鼠22然而，许多最近的研究也支持β3-AR–nNOS连接。
eNOS/NO信号在调节L型钙中起关键作用2+心脏组织中的通道活动67,68蛋白激酶G（PKG）是eNOS/NO信号级联的下游效应器，可使L型钙失活2+通过通道残基Ser 533磷酸化的通道67β3-AR信号也被证明抑制L型钙2+通道电流69Zhang等人表明，大鼠分离心室肌细胞中BRL37344浓度的增加会进一步抑制L型钙2+通道电流。在NOS抑制剂L-NAME的存在下，这种抑制被部分抑制，表明β3-AR调节L型钙2+以NOS/NO依赖方式的通道电流69.
β3-AR、nNOS和iNOS
21世纪前后，心肌细胞中nNOS的组成性表达增加标准世纪70自其定位于肌浆网（SR）后，其在心肌收缩功能调节中的作用日益确立，其中n-NOS衍生NO通过S-亚硝化打开RyRs活化的可能性。据报道，大鼠或小鼠、人类衰竭心脏和自发性高血压大鼠实验性心肌梗死后，心肌nNOS的表达和活性增加。在这些病理情况下，nNOS表达增加伴随着从SR到肌膜的移位，其中nNOS与小窝蛋白-3和调节蛋白HSP90相关。这些发现与RyR/nNOS复合物水平降低有关，表明nNOS衍生NO的活性和靶蛋白在重塑心肌中可能不同。最近，有文献表明，由于磷酸化λ蛋白（一种抑制SR-Ca的蛋白）的磷酸化，抑制心肌nNOS导致SR负荷降低2+通道71-73处于脱磷状态。SR-Ca的减少2+β肾上腺素能刺激可减轻负荷72.
在基础条件下，nNOS的药物抑制增加了对照大鼠心脏的基础LV变力并延长了LV等容舒张的时间常数，而在心肌梗死后衰竭的心脏中，这些影响显著减弱74相反，抑制nNOS可增强心衰大鼠对β肾上腺素能刺激的肌力和肌力反应，但对对照大鼠无明显影响，这表明心肌nNOS过度表达可能有助于心衰时观察到的β肾上腺素能激发的肌力反应性降低。这种作用可以被解释为一种有益的适应性机制，以保护病心脏免受过度儿茶酚胺刺激的有害影响。与重塑心肌中心肌nNOS过度表达的适应性作用一致，Saraiva等人和Dawson等人发现nNOS-/-与梗死面积相似的对照组小鼠相比，心肌梗死后小鼠左室重构更严重，β肾上腺素能储备受损75,76与在大鼠心脏中观察到的nNOS抑制作用不同，我们发现nNOS的基础LV变力没有改变-/-小鼠与WT小鼠的比较22,76，尽管其他人有所下降75这可能是由于物种差异或用于抑制nNOS的机制所致。
最近在糖尿病和老年大鼠心脏中证明了通过nNOS产生β3-AR偶联NO24,7714周未经治疗的1型糖尿病大鼠心脏β3-AR的mRNA和蛋白水平几乎翻了一番。对照大鼠心脏中β1-、β2-和β3-AR蛋白的估计比率分别为62:30:8左右。在链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠中，这一比例变为约40:36:23，经过2周的胰岛素治疗，β-AR的补体恢复到57:33:1078.体内和在体外多巴酚丁胺对β-肾上腺素能的激活导致健康大鼠心脏产生正性肌力反应，而糖尿病心肌病大鼠的这种反应减弱。有趣的是，来自分离的心肌细胞的蛋白质的免疫印迹仅在糖尿病心肌细胞内检测到nNOS。β3-AR拮抗剂、非选择性NOS抑制剂L-NAME或选择性nNOS抑制剂L-VNIO部分恢复了多巴酚丁胺对糖尿病大鼠的正性肌力作用，但对健康大鼠无明显影响，与β3-AR诱导的nNOS依赖性NO生成导致糖尿病心肌病中β-AR反应减弱的观点一致。
同一小组报告称，在另一项研究中，与年轻（3个月大）的心脏相比，2岁大鼠的心脏对异丙肾上腺素的变力反应受损77在年轻组中，L-NAME或nNOS选择性抑制剂L-VNIO未显著改变正性肌力反应。然而，在老年组，β3-AR、nNOS和iNOS蛋白表达均增加；L-NAME和L-VNIO可部分恢复异丙肾上腺素的正性肌力反应，但iNOS选择性抑制剂1400W不能恢复。用BRL 37344治疗左心室乳头肌可降低老年组二丁酰环腺苷一磷酸诱导的肌力增强。综上所述，这两项研究表明，虽然β3-AR在健康受试者中的功能意义可能不明显，但它有能力通过nNOS发出信号，并在β3-AR表达增加的情况下改变对β-AR刺激的收缩反应中发挥重要作用。
虽然早期的结果表明，在nNOS中，对BRL37344抑制的收缩反应保持不变-/-WT心肌细胞22随后的一项研究证明，在纳多洛尔阻断β1/2-AR的情况下使用BRL37344则相反。在两个nNOS中，对照心肌细胞对β3-AR刺激均无负性肌力反应-/-心肌细胞和急性nNOS抑制的对照心肌细胞79除了β3-AR可能刺激nNOS产生NO外，该小组还提出了另一个有趣的范式，其中nNOS可能有助于维持eNOS耦合，从而允许β3-AR信号传导。在nNOS中-/-小鼠心肌细胞对β3-AR刺激的无反应性可以通过氧嘌呤醇治疗得到纠正，氧嘌呤醇是一种黄嘌呤氧化还原酶（XOR）抑制剂，可以减少nNOS LV匀浆中L-NAME抑制的（eNOS衍生）超氧化物的产生-/-老鼠。由于nNOS限制黄嘌呤氧化还原酶（XOR）产生超氧物80在缺乏XOR的情况下，增加XOR衍生的超氧化物可能促进eNOS解偶联并降低β3-AR信号传导能力。需要进一步研究以确定β3-AR和nNOS表达增加在心肌重塑中的功能意义。β3-AR通过nNOS或eNOS刺激NO生成，均可被视为维持心肌收缩储备以应对高儿茶酚胺水平的适应性机制。这是否真的会导致NO生物利用度的增加，或者与活性氧物种的增加发生反应，从而导致进一步的氧化和硝化应激，尚需澄清。
关于β3-AR与iNOS相关性的信息非常有限。β1受体阻滞剂奈必洛尔也是一种β3-AR激动剂，通过iNOS依赖性方式而非eNOS或nNOS诱导NO25在最近的一份出版物中，Maffei等人证明了β3-拮抗剂SR59230A在体外Langendorff模型中抑制奈比洛尔诱导的NO，这表明β3-肾上腺素能受体可能在调节iNOS依赖性NO中发挥作用25有必要对这一研究领域进行更多的研究。
血管系统中的β3-肾上腺素受体
β3-AR激动剂在清醒大鼠和狗中可产生外周血管舒张作用81,82，麻醉猪83和麻醉的β1-/β2-AR双基因敲除小鼠84.伊格纳罗斯等等证明奈必洛尔以内皮依赖性方式诱导犬肺动脉环的血管舒张，而大鼠主动脉环研究表明奈必洛耳通过内皮依赖性和内皮非依赖性机制诱导血管舒张85这两种机制都涉及NO-cGMP信号级联的激活，然而，内皮非依赖性大鼠主动脉舒张产生的NO并非由于NOS活性85，提示β3-AR诱导NO生成的替代途径。在人类中，部分β3-AR激动剂CGP12177A在控制人类皮下腹部脂肪组织的脂肪分解和营养血流量方面的作用较弱86，尽管一项安慰剂对照随机试验表明，用β3-AR激动剂L-796568治疗28天不会引起任何显著的心血管变化87此外，β3-AR激动剂未能诱导非人灵长类动物的血管舒张81.
在分离的犬肺动脉环中，CL 316243和BRL 37344产生浓度依赖性舒张。扩张效应与内皮无关，并伴有细胞内cAMP水平的升高88,89在大鼠中，BRL 37344和异丙肾上腺素在孤立的颈总动脉中产生显著的舒张作用90在纳多洛尔存在下，SR 58611A、CGP 12177和异丙肾上腺素在大鼠胸主动脉中产生缓慢发展的舒张91在大鼠胸主动脉中，内皮细胞的去除强烈降低了β3-AR诱导的舒张作用，表明B3-AR主要位于大鼠胸动脉的内皮细胞中92。这种松弛可能是激活NOS通路和随后cGMP水平升高的结果91β3-AR激活了包括BKCa、KATP和KV在内的多个钾通道，导致血管舒张92在培养的内皮细胞中，肾上腺素刺激的迁移被β3-AR拮抗剂SR95230A完全减弱，并且也被转染靶向Rac1或PKA的siRNA结构所阻断93这些观察结果表明，Rac1是激酶Akt和eNOS受体调节激活的重要上游调节剂，是血管壁β3-AR信号转导至eNOS的关键调节器，并且Rac1和PKA在内皮细胞迁移的β3-AR调节中发挥着重要作用。
在人类和各种动物模型的系统性高血压中，β-AR反应普遍降低94主要缺陷包括β-AR下调、G蛋白水平改变和β-AR-G蛋白效应偶联受损95在犬肾周高血压模型中，β3-AR刺激发挥了有益的作用96在12周龄自发性高血压大鼠中，观察到β3-AR表达增加，但与β3-AR诱导的血管舒张增加无关97由于所有三种确定的β-AR亚型都会产生血管舒张作用，因此高血压中β3-AR表达的上调可以补偿这种情况下β1-/β2-AR的下调。
β3-AR参与心功能和心力衰竭
β3-AR刺激的NO激活伴随着人体收缩力下降4在心肌特异性β3-AR蛋白过度表达的转基因小鼠模型中，已证实β3-AR刺激后收缩力下降98，在隔离的Langendorff灌注大鼠心脏中99以及其他物种，如狗和豚鼠100,101β3-AR刺激后也出现了正性肌力作用，最好在心房中记录，尽管机制尚未完全确定，部分可能是由于β1/β2-AR的非特异性刺激35,102.描述了正变时效应体内在人类和犬模型中，很可能是由于压力反射激活对血管扩张的反应103心室中β3-AR肌力调节的范例是，在高儿茶酚胺浓度下，它产生与β1和β2-AR相反的负性肌力效应，在高水平交感刺激下充当“安全阀”。
Imbrogno等人证明，暴露于Gi/o抑制剂百日咳毒素后，BRL37344在鳗鲡（淡水鳗鲡）的隔离工作心脏制剂中诱导的负性肌力作用被消除104用可溶性鸟苷酸环化酶抑制剂或cGMP-活化蛋白激酶G（PKG）抑制剂进行预处理，可消除β3AR依赖性负性肌力作用。此外，β3-AR刺激的负性肌力效应与通过降低Ca缩短动作电位有关2+瞬态101.BRL 37344抑制L型钙2+通道和减弱细胞内钙2+犬心室肌细胞的瞬时收缩力与剂量相关100.对基础I的影响类似钙，L被L-NAME部分废除105.
通过β3-AR刺激介导的心脏抑制作用被认为有助于心力衰竭患者的心功能受损106,107据报道，与非衰竭人类心脏相比，衰竭人类心脏左心室肌细胞中的β3-AR蛋白增加了2至3倍5在同一项研究中，发现异丙肾上腺素的正性肌力作用在衰竭心脏中降低了75%，尽管β3-AR激动剂的负性肌力效应反常地轻度减弱。研究表明，在疾病后期，β3-AR的上调可能会通过产生变力途径之间的失衡而变得不适应三当β1-和β2-AR下调或脱敏时，抗敏β3-AR继续介导负性肌力效应。最终结果是，β3-AR的负性变力作用在理论上可能会压倒β1-和β2-AR受损的影响，使平衡朝着收缩力下降的方向倾斜，这可能会加剧心力衰竭。该途径表达的变化可能会改变儿茶酚胺对心脏正性和负性肌力作用之间的平衡，从而可能导致心肌功能障碍。奇怪的是，最近的一项研究发现，尽管β3-AR表达增加，BRL 37344在从扩张失败的人心肌组织中分离出来的LV小梁中引发负性肌力反应，但eNOS Ser1117和Akt/PKB的磷酸化实际上降低了，同时eNOS Ser114磷酸化也增加了108在人类衰竭心肌中，尽管β3-AR刺激的收缩力下降得到了保护，但β3-AR和eNOS磷酸化之间的解偶联表明了一种比以前提出的更复杂的机制模式。
早期关于β3AR过度表达导致功能丧失和心力衰竭加重的说法在终末期可能成立；然而，β3AR的一个重要生理作用可能是保护心肌免受肾上腺素能过度刺激的影响。β3-/-研究表明，小鼠SERCA 2a表达增加，同时磷酸化羔羊蛋白磷酸化增加，导致SERCA 2a活性增加109因此，有人提出，心力衰竭中β3-AR的过度表达可能会抑制SERCA 2a活性并降低SR Ca2+摄入并导致心功能丧失。然而，SERCA 2a的减少实际上可能与对氧气供应减少的更高阻力有关110如β2-AR过度表达模型所示，SERCA 2a活性增加可能实际上是能量消耗增加和缺血损伤的原因111在过度表达模型中慢性刺激β1-AR也显示肥大、间质纤维化和心力衰竭的发展112因此，β3-AR可能是心力衰竭的一种代偿机制，旨在克服交感神经活动延长引起的损伤。
β1受体阻滞剂，如奈比洛尔，已被证明通过激活心脏中的β3-AR来诱导抗肾上腺素能作用。最近一项对非排斥性移植人类心脏心内膜心肌组织的研究表明，奈比洛尔以类似于β3-AR激动剂BRL-37334的方式诱导峰值张力的浓度依赖性降低113在β3-AR拮抗剂L-748377的存在下，内布洛尔对峰值张力的抑制作用减弱。此外，奈比洛尔和BRL-37344诱导的负性肌力作用是NOS依赖性的，并被非选择性NOS抑制剂抑制113。奈比洛尔用于在心脏中实现这种作用的NOS亚型尚不清楚。然而，奈比洛尔通过β3-AR和NOS依赖机制诱导负性肌力作用。
我们最近的研究结果证明了β3-AR的有益作用114我们已经证明，缺乏β3-AR信号导致NO/超氧化物生成失衡，有利于随后NOS解偶联，以应对心肌慢性压力过载应激。野生型小鼠轻度横行主动脉收缩导致轻度肥大，但未出现纤维化，导致β3明显的心肌肥厚和纤维化反应-/-小鼠存活率下降。来自β3的心肌组织-/-压力过载后3周，小鼠表现出NOS依赖性超氧物生成增加，nNOS和iNOS表达明显增加。到9周时，观察到eNOS Ser1117磷酸化降低，钙依赖性NOS活性降低（通过精氨酸到瓜氨酸的转化进行测量），同时NOS产生的超氧物持续增加，这表明NOS解偶联。β3中催化BH4生物合成第一步和速率限制步骤的GTP环水解酶1的表达也显著降低-/-与WT相比，慢性压力过载9周后的小鼠。β3中BH4与其他生物蝶呤的比率降低-/-在基线和压力过载后，小鼠与WT相比，更重要的是，外源性BH4治疗挽救了β3-/-压力超负荷小鼠会诱导不良模型，并通过NOS抑制有害的超氧化物生成。NOS亚型从NO转化为超氧化物生成在心血管系统中有许多病理生理后果，而β3-AR参与这种复杂的平衡，为该受体确立了另一个重要作用。
结论
虽然β3-AR在不同物种的心血管系统中的存在和功能在某种程度上是可变的，并且有理由避免急于将从动物模型获得的信息外推给人类，但β3-AR已在心力衰竭的病理生理学中发挥重要作用。其主要心血管作用被描述为对交感神经系统的“刹车”作用，在高儿茶酚胺浓度下被激活，并产生与β1和β2-AR相反的负性肌力作用，以限制过度劳累。β3-AR刺激已被描述为在不同条件下通过所有三种已确定的NOS-亚型产生NO，并已被证明在防止压力过载诱导的心肌NOS-偶联中至关重要。β3-AR参与NO信号传导需要进一步研究，并有可能成为治疗心力衰竭和其他氧化应激相关疾病的重要治疗靶点。
致谢
资金来源
这项工作得到了国家卫生研究院的支持[K08-HL076220 to L.A.B.]；W.W.Smith慈善信托【对L.A.B.】；美国心脏协会（American Heart Association）开始资助[洛杉矶银行]；比利时-美国教育基金会[至上午]；大西洋中部美国心脏协会博士后奖学金[至上午]，以及马斯特里赫特大学终身教职资助[至上午]。
脚注
利益冲突：未声明。
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