免疫、炎症和癌症

总结

介绍

19年观察到肿瘤内存在白细胞^第个鲁道夫·维肖（Rudolf Virchow）的《世纪》（century）首次表明炎症和癌症之间可能存在联系。然而，直到最近十年，才有明确的证据表明炎症在肿瘤发生中起着关键作用，并且一些潜在的分子机制已经被阐明(卡林，2006年). 炎症在肿瘤发生中的作用现在已被普遍接受，炎症微环境显然是所有肿瘤的重要组成部分，包括一些尚未证明与炎症直接因果关系的肿瘤(Mantovani等人，2008年). 所有癌症中只有少数是由种系突变引起的，而绝大多数（90%）与体细胞突变和环境因素有关。许多致癌的环境因素和危险因素与某种形式的慢性炎症有关。高达20%的癌症与慢性感染有关，30%可归因于吸烟和吸入污染物（如二氧化硅和石棉），35%可归因于饮食因素（20%的癌症负担与肥胖有关）(Aggarwal等人，2009年).

虽然现在已经明确了细菌和病毒感染引起炎症会增加癌症风险(de Martel和Franceschi，2009年)最近的研究表明，除了因其高致癌物含量而成为肿瘤引发剂外，烟草烟雾还因其引发慢性炎症的能力而成为肿瘤促进剂(Takahashi等人，2010年). 同样，肥胖的发病率以惊人的速度增长，促进了肝脏肿瘤的发生(Park等人，2010年)和胰腺(Khasawneh等人，2009年). 大多数实体恶性肿瘤出现在老年人甚至老年人中(Ershler和Keller，2000年)和细胞衰老(Rodier等人，2009年)被认为是通过炎症机制发挥作用的肿瘤启动子。除了其促肿瘤生成作用外，炎症还影响宿主对肿瘤的免疫反应，并可用于癌症免疫治疗(Dougan和Dranoff，2009年)并增强对化疗的反应(Zitvogel等人，2008年). 然而，在某些情况下，炎症会降低治疗的有益效果(Ammirante等人，2010年). 这篇综述主要关注炎症的促肿瘤效应，也涉及炎症与抗肿瘤免疫之间的关系，

炎症类型和一般机制

几种不同病因、机制、结果和强度的炎症可促进癌症的发展和进展(图1). 持久幽门螺杆菌感染与胃癌和MALT（粘膜相关淋巴组织）淋巴瘤有关。乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染会增加肝细胞癌（HCC）和血吸虫病或拟杆菌这些物种分别与膀胱癌和结肠癌有关(卡林，2006年;Wu等人，2009a). 感染引发的炎症反应先于肿瘤的发展，是正常宿主防御的一部分，其目的是消除病原体。然而，致瘤病原体破坏宿主免疫，并建立与低度慢性炎症相关的持续感染。相比之下，科利在19世纪90年代使用某些微生物制剂诱发的急性炎症来治疗癌症，取得了一定的成功，其中一种制剂目前用于治疗膀胱癌(Rakoff-Nahoum和Medzhitov，2009年). 是什么使膀胱癌对急性炎症特别敏感，尽管它是由慢性炎症引起的，目前尚不清楚。这是一个重要的问题，其解决方案应揭示如何在癌症治疗中成功部署炎症。肿瘤发生前的另一种慢性炎症是由免疫失调和自身免疫引起的。炎症性肠病就是一个例子，它大大增加了结直肠癌的风险(Waldner和Neurath，2009年).

在单独的窗口中打开

图1

肿瘤发生和癌症中的炎症类型。

与感染或自身免疫性疾病相关的慢性炎症先于肿瘤的发展，并可通过诱导致癌突变、基因组不稳定、早期肿瘤促进和增强血管生成而促成肿瘤的发展。长期接触环境刺激物或肥胖也会导致肿瘤发生前的低度慢性炎症，并通过上述机制促成。肿瘤相关炎症与肿瘤的发展密切相关。这种炎症反应可以促进新生血管生成，促进肿瘤进展和转移扩散，引起局部免疫抑制，并进一步加剧基因组不稳定性。癌症治疗还可以通过引起创伤、坏死和组织损伤来触发炎症反应，从而刺激肿瘤复发和对治疗的抵抗。然而，在某些情况下，治疗诱导的炎症可以增强抗原提呈，从而导致免疫介导的肿瘤根除。肿瘤促进机制为红色，抗肿瘤机制为绿色。

然而，并非所有慢性炎症疾病都会增加癌症风险，其中一些疾病，如银屑病，甚至可能会降低癌症风险(Nickoloff等人，2005年). 与类风湿性关节炎或银屑病等不会显著促进肿瘤发生的疾病相比，IBD或慢性肝炎肿瘤的促发因素尚不清楚。一种可能性可能与胃肠道和肝脏接触饮食和环境致癌物有关，这些致癌物从未进入关节或皮肤。环境暴露也可能导致慢性炎症。烟草烟雾和其他刺激物中的颗粒物质会引发慢性阻塞性肺病，这种疾病与更高的肺癌风险有关(Punturieri等人，2009年). 吸烟对小鼠肺癌促瘤作用的炎症机制(Takahashi等人，2010年). 吸入石棉或二氧化硅颗粒也会导致肺癌，但没有明显的诱变活性。然而，这些颗粒可以通过影响炎症小体对前白细胞介素-1β（IL-1β）的处理而引发炎症(Dostert等人，2008年)这可能会调节它们的致瘤活性。甚至肥胖也会增加1.6倍的癌症风险(Calle，2007年)，可导致慢性炎症(Tuncman等人，2006年)促进肝细胞癌的发展(Park等人，2010年). 受损DNA的积累和细胞衰老也会导致促肿瘤慢性炎症(Rodier等人，2009年;Zheng等人，2007年).

一种完全不同的炎症是伴随肿瘤发展而来的。大多数（如果不是全部）实体恶性肿瘤会触发内在炎症反应，从而建立促肿瘤微环境(Mantovani等人，2008年). 除了细胞自主增殖外，某些致癌基因，例如RAS系统和MYC公司家族成员，通过招募白细胞和淋巴细胞、表达促肿瘤趋化因子和细胞因子以及诱导血管生成开关，诱导转录程序导致肿瘤微环境重塑(Soucek等人，2007年;Sparmann和Bar-Sagi，2004年). 所有的实体恶性肿瘤都会在某个时候超过血液供应，并失去氧气和营养。这导致肿瘤核心的坏死细胞死亡，并释放促炎介质，如IL-1和HMGB1(Vakkila和Lotze，2004年). 随后的炎症反应促进新血管生成，并为存活的癌细胞提供额外的生长因子，这些生长因子由新招募的炎症细胞和免疫细胞产生(卡林，2006年).

其他肿瘤，例如肺癌，可以通过积极分泌分子促进炎症，例如细胞外基质成分云芝聚糖，它通过Toll样受体（TLR）2激活巨噬细胞(Kim等人，2009年). 基于肿瘤相关炎症诱导的持续细胞更新和增殖，肿瘤被称为“永不愈合的伤口”(德沃夏克，1986年). 这种炎症主要是破坏伤口愈合和组织再生反应。即使是显性癌基因，如v-Src或K-Ras，也不能在成年动物中诱发癌症，除非伴随损伤和随后的组织再生(Guerra等人，2007年;Sieweke等人，1990年).

最后，癌症治疗可以引发强烈的肿瘤相关炎症反应。放射和化疗会导致癌细胞和周围组织大量坏死死亡，进而引发类似于伤口愈合反应的炎症反应(Zong和Thompson，2006年). 治疗引起的炎症的最终结果是有争议的，因为一方面它可以具有促进肿瘤的功能，就像伴随肿瘤快速生长的坏死一样(Ammirante等人，2010年;瓦基拉和洛泽，2004年)，但另一方面，它可以增强肿瘤抗原的交叉呈递，并随后诱导抗肿瘤免疫反应(Zitvogel等人，2008年). 下文将讨论后者及其重要性。

肿瘤发生中的免疫细胞

由于这些不同形式的炎症，肿瘤微环境包含固有免疫细胞（包括巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞、髓源性抑制细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞）和适应性免疫细胞（T和B淋巴细胞）除了癌细胞及其周围的基质（由成纤维细胞、内皮细胞、周细胞和间充质细胞组成）之外(de Visser等人，2006年) (表1). 这些不同的细胞通过直接接触或细胞因子和趋化因子的产生相互沟通，并以自分泌和旁分泌的方式控制和塑造肿瘤生长。正是各种免疫介质和调节剂的表达以及肿瘤微环境中不同细胞类型的丰度和激活状态决定了平衡朝着哪个方向倾斜，炎症是否会促进肿瘤生长或抗肿瘤免疫(林和卡琳，2007年;Smyth等人，2006年). 在已确诊的肿瘤中，这种平衡严重倾向于癌前炎症，因为没有治疗干预，晚期肿瘤很少复发。然而，很难明确评估免疫和炎症对早期致瘤事件的总体影响，因为缺少评估这些现象对初始肿瘤生长影响的直接体内模型。此外，我们目前的知识是基于在恶性细胞可能已经逃过早期监测机制的情况下对肿瘤负荷的测量。然而，可以安全地假设，在肿瘤进展的不同阶段，促肿瘤炎症和抗肿瘤免疫共存(图2)环境和微环境条件决定了两者之间的平衡(Bui和Schreiber，2007年;Swann等人，2008年).

在单独的窗口中打开

图2

炎症在癌症中的多方面作用

炎症在肿瘤发生的所有阶段都起作用。它可能通过突变、基因组不稳定性和表观遗传修饰促进肿瘤的发生。炎症激活组织修复反应，诱导癌前细胞增殖，并提高其存活率。炎症还刺激血管生成，引起局部免疫抑制，并促进形成一个宜人的微环境，在此环境中，癌前细胞可以存活、扩展并积累额外的突变和表观遗传变化。最终，炎症也会促进转移扩散。突变细胞标有“X”。黄色基质细胞，棕色恶性细胞，红色血管，蓝色免疫细胞和炎症细胞。上皮-间充质转化；活性氧；活性氮中间体

肿瘤微环境中最常见的免疫细胞是肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和T细胞。TAM主要促进肿瘤生长，可能是血管生成、侵袭和转移的必需品(Condeelis和Pollard，2006年)TAM含量高通常与预后不良相关(默多克等人，2008年). 成熟T细胞根据其表达的T细胞受体（TCR）分为两大类：γδ和αβ。αβT细胞根据其效应器功能进一步分类为CD8⁺细胞毒性T细胞（CTL）和CD4⁺辅助T（Th）细胞，包括Th1、Th2、Th17和T调节（Treg）细胞以及自然杀伤T（NKT）细胞。重要的是，T细胞可以发挥抑制和促进肿瘤的作用，这取决于它们的效应器功能(DeNardo等人，2009年;Langowski等人，2007年;Smyth等人，2006年). T细胞数量的增加，特别是活化的CTL和Th细胞，与某些癌症的更好生存率相关，包括侵袭性结肠癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤和胰腺癌(Galon等人，2006年;Laghi等人，2009年;Swann和Smyth，2007年). 相应地，T细胞缺乏或特定细胞毒性机制的破坏会使实验动物更容易发生自发或化学致癌(Shankaran等人，2001年;Swann和Smyth，2007年). 然而，也有证据表明在实体瘤中发现的许多T细胞亚群参与肿瘤的促进、进展或转移，包括CD8⁺T细胞(Roberts等人，2007年)，产生IFNγ的Th1细胞(Hanada等人，2006年)，Th2细胞(Aspord等人，2007年;DeNardo等人，2009年)和Th17细胞(Langowski等人，2006年;Wang等人，2009年). 到目前为止，NK细胞是唯一缺乏促肿瘤作用的细胞。与TAMs类似，T淋巴细胞的促肿瘤功能是由细胞因子介导的，而细胞因子和细胞毒性机制都介导T淋巴细胞的抗肿瘤功能(林和卡琳，2007年;Swann和Smyth，2007年).

有趣的是，Treg细胞被认为主要通过抑制抗肿瘤免疫反应以促肿瘤方式发挥作用(Gallimore和Simon，2008年)，也可能在某些情况下通过抑制促肿瘤炎症的能力发挥抗肿瘤功能(Erdman等人，2005年). 在乳腺癌中，存在高CD4的肿瘤浸润淋巴细胞⁺/CD8（CD8）⁺Th2/Th1比值提示预后不良(Kohrt等人，2005年). Th2 CD4⁺T细胞通过培养TAM产生促血管生成和促调节因子来刺激乳腺癌的进展和转移(DeNardo等人，2009年). 在结肠炎相关癌症（CAC）中，浸润性T细胞似乎也起到促进肿瘤的作用(Waldner和Neurath，2009年). 是什么使相同的T细胞亚群在一种癌症中产生抗肿瘤作用，而在另一种肿瘤中产生原癌作用，这在很大程度上尚不清楚，这可能是发展成功免疫治疗的关键。

肿瘤微环境的细胞因子和趋化因子表达谱可能比其特定免疫细胞含量更相关。不同的细胞因子可以促进或抑制肿瘤的发展和进展，无论其来源如何(林和卡琳，2007年). 通过激活各种下游效应器，如NF-κB、AP-1、STAT和SMAD转录因子以及半胱氨酸蛋白酶，细胞因子控制免疫和炎症环境，以促进抗肿瘤免疫（IL-12、TRAIL、IFNγ）或促进肿瘤进展（IL-6、IL-17、IL-23）对癌细胞生长和生存也有直接影响（TRAIL、FasL、TNF-α、EGFR配体、TGF-β、IL-6）。

TAM是炎症和癌症领域最重要的参与者之一，也是细胞因子的重要来源(Mantovani等人，2008年). 与Th1和Th2 T细胞类似，巨噬细胞可分为M1和M2型(Sica等人，2008年). 由IFNγ和微生物产物激活的M1巨噬细胞表达高水平的促炎细胞因子（TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12或IL-23）、主要组织相容性复合体（MHC）分子和诱导型一氧化氮合酶，能够杀死病原体并启动抗肿瘤免疫反应。相比之下，由IL-4、IL-10和IL-13在体外诱导的M2或“交替”激活的巨噬细胞下调MHC II类和IL-12的表达，并显示抗炎细胞因子IL-10、清道夫受体A和精氨酸酶的表达增加。大多数TAM被认为具有M2表型，同时促进肿瘤血管生成和组织重塑(Sica等人，2008年). 然而，大多数确认的促肿瘤细胞因子是“M1细胞因子”，而IL-10，一种M2细胞因子，可能如结直肠癌中所示具有肿瘤抑制作用(Berg等人，1996年;林和卡琳，2007年). 此外，与Th1和Th2细胞不同，M1和M2巨噬细胞是可塑的，其表型由其基因表达脯氨酸而非确定性分化途径和谱系选择决定。

其他免疫细胞也影响肿瘤发生(表1). 中性粒细胞根据其分化状态和TGF-β的存在，可以发挥促肿瘤和杀肿瘤功能(Fridleder等人，2009年). B淋巴细胞和肥大细胞也是免疫介导肿瘤生长的重要因素(Ammirante等人，2010年;de Visser等人，2006年;Soucek等人，2007年)传统的巨噬细胞和树突状细胞在抗肿瘤免疫过程中对抗原提呈和T细胞激活以及在已建立的肿瘤中对细胞因子的产生和免疫抑制都很重要(表1).

炎症和肿瘤发生

肿瘤起始是一个过程，正常细胞获得第一次突变，通过提供生长和生存优势，使其进入致瘤轨道。然而，在大多数情况下，单个突变是不够的，许多癌症至少需要4-5个突变(Fearon和Vogelstein，1990年;哈纳汉和温伯格，2000年). 每个突变都必须传递给细胞的后代，在快速更新的上皮细胞内出现的癌症（肠道和皮肤癌）中，致癌突变必须发生在长寿干细胞或瞬时扩增细胞中，而不是分化细胞中，在下一个突变发生之前，这些基因会被迅速消除。或者，在分化的上皮细胞（如肝细胞）中可能发生致癌突变，这些上皮细胞能够增殖，寿命足够长，从而允许随后发生突变。

有人认为，炎症微环境除了可以促进突变细胞的增殖外，还可以增加突变率。活化的炎性细胞是活性氧（ROS）和活性氮中间体（RNI）的来源，能够诱导DNA损伤和基因组不稳定(图3A). 然而，尚不清楚中性粒细胞或巨噬细胞（主要在急性炎症期间）产生和释放的ROS和RNI是否足够长寿，能够通过细胞外基质扩散、进入上皮细胞、穿过细胞质、进入细胞核并与封装在染色质中的DNA反应。或者，炎症细胞可以使用TNF-α等细胞因子刺激邻近上皮细胞中ROS的积累(图3A). 因此，与饮食和环境诱变剂相比，免疫介导机制是否是引发肿瘤的关键驱动力一直存在争议(Hussain等人，2003年). 然而，在CAC的癌细胞和炎症但非增生的上皮细胞中都发现了p53突变，可能是由氧化损伤引起的，这表明慢性炎症导致基因组改变(克劳斯和阿伯，2009年). 结肠刺激物右旋糖酐硫酸钠（DSS）引发的慢性炎症可能会导致DNA损伤，从而导致结肠腺瘤(Meira等人，2008年). 然而，DSS本身是一种不良致癌物(Okayasu等人，1996年).

在单独的窗口中打开

图3

炎症在肿瘤发生和促进中的作用

A） 肿瘤起始。炎症细胞产生的活性氧（ROS）和活性氮中间产物（RNI）可能导致邻近上皮细胞发生突变。此外，炎症细胞产生的细胞因子可以提高癌前细胞的细胞内ROS和RNI。此外，炎症可导致有利于肿瘤发生的表观遗传变化。肿瘤相关炎症有助于进一步产生ROS、RNI和细胞因子。

B） 肿瘤促进。肿瘤浸润免疫细胞产生的细胞因子激活癌前细胞中的关键转录因子，如NF-κB或STAT3，以控制许多促肿瘤生成过程，包括生存、增殖、生长、血管生成和侵袭。作为正向前馈回路的一部分，NF-κB和STAT3诱导产生趋化因子，吸引更多免疫/炎症细胞来维持肿瘤相关炎症。

炎症诱导的突变也可能导致失配修复反应基因的失活或抑制，ROS也可能导致错配修复酶的直接氧化失活(Colotta等人，2009年;Hussain等人，2003年). 一旦错配修复系统被拆除，炎症诱导的突变就会增强，一些重要的肿瘤抑制因子，如含有微卫星序列的Tgfbr2和Bax，可能会被灭活(Colotta等人，2009年).

将炎症与致癌突变联系起来的另一种机制是AID（活化诱导的胞苷脱氨酶）的上调，AID是一种通过催化DNA中胞嘧啶的脱氨基作用来促进免疫球蛋白基因类别转换的酶(Okazaki等人，2007年). 除发现AID的B细胞外，AID在许多不同来源的癌症中也过度表达，其表达由炎症细胞因子以NF-κB依赖的方式或TGFβ诱导(Okazaki等人，2007年). AID在易出错的双链DNA断裂连接过程中诱导基因组不稳定并增加突变概率，这一过程被发现可将突变引入关键癌症基因，包括Tp53、c-Myc和Bcl-6(Colotta等人，2009年). AID有助于淋巴瘤、胃癌和肝癌的形成(Okazaki等人，2007年;Takai等人，2009年). 还提出了炎症诱导突变的其他机制，包括炎症对非同源重组的影响和NF-κB介导的p53依赖性基因组监测失活(Colotta等人，2009年).

在Giα2基因敲除小鼠发生自发性结肠炎症和癌症，由于组蛋白脱乙酰酶和DEC-1介导的表观遗传抑制，肠细胞选择性地失去参与错配修复的成分，即MLH1和PMS2的表达Mlh1型发起人(Edwards等人，2009年). 其他发现暗示了表观遗传学机制，包括基于microRNA的沉默和DNA甲基化，在肿瘤抑制因子（如INK4a和APC）的失活中，以及伴随肿瘤发生的其他变化(库珀和福斯特，2009年). 最近，炎症与JmjC-结构域蛋白Jmjd3的表观遗传重编程有关，该蛋白由NF-κB靶基因编码(De Santa等人，2007年). 在炎症相关的肠癌中像素1/2敲除小鼠后，炎症诱导DNA甲基转移酶（DNMT）依赖的DNA甲基化和大量Polycomb组靶基因的沉默，其中一些基因在人类结肠癌中也被甲基化沉默(Hahn等人，2008年). 然而，无论是在合适的小鼠模型中还是通过对人类标本的前瞻性分析，这些炎症诱导的表观遗传机制实际上都对肿瘤的发生起着关键作用，这一点仍有待证明。

炎症可促进肿瘤发生的另一个机制是产生生长因子和细胞因子，这些因子和细胞素可将干细胞样表型传递给肿瘤祖细胞或刺激干细胞膨胀，从而扩大环境诱变剂的靶向细胞库。事实上，STAT3与干细胞重编程和干细胞更新有关(Chen等人，2008)而NF-κB可以增强结肠隐窝中Wnt/β-catenin信号(Umar等人，2009年). 在Wnt/β-catenin通路成分无任何突变的情况下，促炎细胞因子TNF-α促进炎症相关胃癌中β-catentin的核进入(Oguma等人，2008年).

炎症和肿瘤发生之间的联系不是单行道，也有证据表明DNA损伤可以导致炎症，从而促进肿瘤发生。最好的例子之一是由致癌物二乙基亚硝胺（DEN）诱导的肝细胞癌模型，在该模型中，DNA损伤导致坏死细胞死亡，导致炎症反应，从而促进肿瘤的发展(Maeda等人，2005年;樱井等人，2008年). 许多癌蛋白（Ras、Myc、RET）可以激活驱动促炎细胞因子和趋化因子（IL-6、IL-8、IL-1β、CCL2、CCL20）产生的信号通路(Mantovani等人，2008年). 基因毒性应激还可以诱导NKG2D家族成员的表达，这些成员作为NK和γδT细胞受体的配体(Strid等人，2008年)导致应激细胞的消除或局部炎症反应。同样，皮肤中DNA修复基因ATR和Tp53的镶嵌缺失导致CD11b的募集⁺第1组⁺髓样细胞，作为“改变自我”的原型免疫反应的一部分(Ruzankina等人，2009年). Fen1核酸外切酶缺乏引起的缺陷DNA修复也会导致由受损DNA驱动的促肿瘤炎症反应，最有可能是通过激活模式识别受体(Zheng等人，2007年).

炎症和肿瘤促进

肿瘤促进是肿瘤从单个启动细胞生长为完全发育的原发肿瘤的过程。肿瘤的初始生长依赖于细胞增殖的增加和细胞死亡的减少，这两者都受到炎症驱动机制的刺激。事实上，炎症对癌症的许多增强作用都是在促进肿瘤的水平上发挥的，而大多数已知的肿瘤促进剂，例如佛波酯，都是有效的炎症诱导剂(卡林，2006年). 炎症诱导的肿瘤促进可能发生在肿瘤发展的早期或晚期，并可能导致潜伏多年的癌前病变的激活。炎症影响肿瘤促进的机制有很多，除了增加增殖和提高生存率外，还可能涉及所谓的血管生成开关，它允许一个小的休眠肿瘤获得下一个生长阶段所需的血液供应(刘易斯和波拉德，2006年). 炎症驱动的肿瘤促进机制讨论如下。

促肿瘤细胞因子信号

免疫/炎症细胞产生促肿瘤细胞因子，激活癌前细胞中的转录因子，如NF-κB、STAT3和AP-1，以诱导刺激细胞增殖和生存的基因，是一种主要的促肿瘤机制(图3B). 炎症介导的肿瘤促进的初步证据来自皮肤癌、结肠癌和肝癌的小鼠模型。尽管当时违反直觉，但发现两阶段皮肤致癌需要TNF-α(Moore等人，1999年). TNF-α激活AP-1和NF-κB转录因子，但在皮肤中，其促肿瘤作用由AP-1介导(Eferl和Wagner，2003年)，被鉴定为一种转录因子，其活性受到经典的肿瘤启动子十四烷酰基佛波酯（TPA）的刺激(Angel等人，1987年). 相反，NF-κB抑制皮肤癌的发展(Zhang等人，2004年). 因此，尽管一种特定的细胞因子可以激活多种转录因子，但其促肿瘤活性可能仅由其中一种介导，并被另一种拮抗。如下文所述，类似情况也可能适用于肝癌。在这一机制的不同转录因子中，NF-κB和STAT3在大多数癌症中被激活，并作为非经典癌基因发挥作用，其在恶性细胞中的激活很少是直接突变的结果，相反，它依赖于相邻细胞产生的信号，或者更罕见的是上游信号成分的突变激活。NF-κB和STAT3激活控制细胞生存、增殖和生长的基因，以及血管生成、侵袭性、运动性、趋化因子和细胞因子的产生(格里文尼科夫和卡林，2009年;Yu等人，2009年).

细菌和病毒成分也可以通过模式识别受体激活致癌转录因子(Rakoff-Nahoum和Medzhitov，2009年). 然而，上皮细胞上模式识别受体与免疫/炎症细胞表达的模式识别受体在肿瘤促进中的总体作用尚不明确，需要对细胞类型特异性敲除小鼠进行分析。甚至在癌症中激活这些受体的特异性激动剂也没有定义。尽管如此，为响应损伤相关（DAMP）或病原体相关（PAMP）分子模式而产生的细胞因子在肿瘤发展中的作用更为明确。例如，皮肤癌中AP-1的激活在很大程度上依赖于TNF-TNFR1信号(Balkwill，2009年)而癌细胞中STAT3的激活在很大程度上依赖于过多的生长因子和细胞因子，包括IL-6、IL-11、IL-22、HGF和EGF，以及致癌酪氨酸激酶，如c-Met和Src(Bollrath等人，2009年;Grivennikov等人，2009年;Naugler等人，2007年;Yu等人，2009年).

在CAC小鼠模型中获得了炎症细胞作为促肿瘤细胞因子来源的第一个关键遗传证据，骨髓细胞中NF-κB的失活降低了肿瘤生长，并阻止了IL-6和其他细胞因子的产生，以应对结肠炎(Greten等人，2004年). 随后的研究表明，免疫细胞（巨噬细胞、T细胞）对CAC生长的影响是通过IL-6、IL-11、TNF-α和IL-1β介导的(Becker等人，2004年;Bollrath等人，2009年;Grivennikov等人，2009年;Popivanova等人，2008年)以及其他细胞因子，如IL-23。IL-11在胃癌中也起类似作用(Ernst等人，2008年)其中IL-1β也是肿瘤促进剂(Tu等人，2008年). 在缺乏P-糖蛋白Mdr2的小鼠中，TNF-α也能促进肝癌的发生，后者在发生肝细胞癌（HCC）后会发生胆汁淤积性炎症(Pikarsky等人，2004年). 肿瘤坏死因子家族的另一成员淋巴毒素β也能促进肝癌的发生(Haybaeck等人，2009年). TNF-α和IL-6参与肥胖介导的肝癌肿瘤促进(Park等人，2010年). 后者的作用与TNF-α和IL-6促进肝脂肪变性和脂肪性肝炎的能力有关(Park等人，2010年). IL-6是HCC中最重要的促肿瘤细胞因子之一。IL-6缺乏的小鼠在对化学致癌物DEN的反应中发生的HCC要少得多，而IL-6的性别偏见产生是雄性HCC负荷高得多的原因(Naugler等人，2007年). 高水平的循环IL-6与HCC风险因素相关，包括肝脂肪变性、肥胖和肝硬化，是人类从病毒性肝炎快速发展为HCC的最佳预测因子(Wong等人，2009年).

在CAC和HCC中，IL-6的促肿瘤作用主要通过STAT3发挥，STAT3在肝细胞和肠细胞中的细胞类型特异性失活分别抑制DEN或偶氮甲烷（AOM）和DSS治疗小鼠的这些恶性肿瘤的发展(Bollrath等人，2009年;Grivennikov等人，2009年;Park等人，2010年). 小鼠CAC的发展也依赖于肠细胞中IKKβ介导的NF-κB活化，肠细胞在该模型中的主要功能是增加癌前细胞的存活率(Greten等人，2004年). NF-κB在缺乏Mdr2公司在淋巴毒素转基因小鼠中，两者都表现出慢性肝脏炎症(Haybaeck等人，2009年). 然而，在肝癌的DEN模型中幽门螺杆菌-NF-κB促进肝细胞和上皮细胞的存活，并作为肿瘤发展的抑制剂(Maeda等人，2005年;Shibata等人，2009年). 最有可能的是，NF-κB在不同模型中的不同作用是由肿瘤诱导的机制和参与肿瘤促进的炎症反应类型决定的。Mdr2公司敲除基因和淋巴毒素转基因小鼠表现出非常低的正常肝细胞死亡水平，而NF-κB的缺失并没有增强这种水平(Haybaeck等人，2009年;Pikarsky等人，2004年). 在这些小鼠中，肝细胞中的NF-κB主要负责通过诱导趋化因子传播炎症，趋化因子将免疫/炎症细胞招募到肝脏中。相比之下，DEN处理的小鼠表现出由坏死肝细胞释放IL-1α触发的急性炎症反应(樱井等人，2008年). IL-1α诱导Kupffer细胞产生IL-6，该反应驱动存活肝细胞的代偿性增殖（一种创伤愈合反应）；细胞死亡量越大，再生反应越强烈。NF-κB通过抑制活性氧的积累和防止肝细胞坏死，抑制DEN治疗小鼠肝癌的诱导(Maeda等人，2005年).

另一种促肿瘤细胞因子是IL-23(Langowski等人，2006年). IL-23主要由TAM以依赖STAT3和NF-κB的方式表达(Kortylewski等人，2009年). 用中和抗体阻断IL-23或使IL-23p19基因失活，可显著降低皮肤癌变两步模型中的肿瘤多样性和生长(Langowski等人，2006年). 在某种程度上，IL-23的促肿瘤作用可能由Th17细胞产生IL-17和IL-22介导，但IL-23对CTL、Tregs和髓系细胞的其他作用不应被忽视。IL-23的近亲是IL-12，它与IL-23共享IL-12p40亚单位，参与Th1分化、IFNγ生成和抗肿瘤免疫激活(Trinchieri等人，2003年). IL-23和IL-12的分泌是相互调节的，从IL-12到IL-23的转换可能是一个重要的肿瘤促进事件。STAT3激活，PGE₂、ATP和乳酸增加TAMs产生IL-23(Kortylewski等人，2009年;Shime等人，2008年). 后两种激动剂将癌细胞坏死（由缺氧或治疗引起）和Warburg效应（从氧化磷酸化转变为糖酵解）与IL-23的产生联系起来，从而将抗肿瘤免疫转变为促进肿瘤。

髓源性抑制细胞（MDSC）可以执行类似的电路，产生精氨酸酶1和吲哚胺-2,3-二加氧酶，这是通过干扰T细胞活化抑制抗肿瘤免疫的酶(Gabrilovich和Nagaraj，2009年). 综上所述，肿瘤相关炎症推动肿瘤生长、血管生成，并可通过广泛的细胞因子和趋化因子网络持续存在，这些细胞因子和化学因子是由免疫细胞、基质细胞和恶性细胞响应各种信号而产生的(图3B).

鉴于几种细胞因子（IL-1、TNF、IL-6、IL-23）和转录因子（AP-1、NF-κB、STAT3）对炎症和肿瘤生长都至关重要，它们控制可能以抑制肿瘤相关炎症和肿瘤增长为目标的促肿瘤信号枢纽（见下文）。对细胞因子信号的药物干预可降低肿瘤发生和肿瘤生长(Becker等人，2004年;Grivennikov等人，2009年;Hedvat等人，2009年)因此可以作为预防和治疗方法的基础。总之，免疫和炎症细胞产生的细胞因子是一种重要的肿瘤促进机制，它为恶性细胞在最初敌对的微环境中提供持续的生长和生存信号。在大多数情况下，促肿瘤细胞因子以旁分泌的方式发挥作用，但几种类型的癌细胞会产生自己的细胞因子，包括IL-6，以达到同样的效果(Gao等人，2007年).

炎症和血管生成

大肿瘤的生长需要增加肿瘤内的血液供应。这是由肿瘤缺氧引发的，缺氧促进血管生成并增加转移的可能性。除缺氧外，肿瘤血管生成还依赖于TAM的招募，TAM能感知缺氧信号，进而产生趋化因子和促血管生成因子。TAM前体的招募在很大程度上依赖于血管生成介质，如血管生成素2和血管内皮生长因子（VEGF）。重要的促血管生成基因，如IL-8、CXCL1、CXCL8、VEGF和缺氧诱导因子1α（HIF1α），在TAM、MDSC和其他细胞类型中直接受NF-κB、STAT3和AP-1调节(Kujawski等人，2008年;Rius等人，2008年).

在缺氧条件下，HIF-1α刺激CXCL12的表达，CXCL12以CXCR4依赖的方式激活和招募内皮细胞(Sica等人，2008年). 新淋巴管的形成受VEGF-C和VEGF-D的调节，而VEGF-A促进单核细胞的募集，激活淋巴血管生成(默多克等人，2008年). 髓系细胞产生的VEGF-A也抑制周细胞成熟和新生血管的内皮覆盖，其条件消融加速肿瘤发生(Stockmann等人，2008年). Gr1的招聘⁺髓样细胞（可能是MDSC和TAM前体细胞）进入肿瘤，削弱了抗VEGF治疗的效果，可能绕过了肿瘤细胞产生局部VEGF以补充TAM前体内的需求(Shojaei等人，2007年). 由于大多数生长中的肿瘤都包含一些缺氧区域，因此尚不清楚缺氧是否是肿瘤血管生成的直接驱动因素，或者缺氧刺激是否会产生驱动血管生成的炎症信号。NF-κB或STAT3的失活、CCL2或CXCL12的中和或TAM的缺失明确导致血管生成中断和肿瘤生长减少，强调炎症介质在肿瘤血管生成中的关键作用(乔伊斯和波拉德，2009年;Kujawski等人，2008年).

介导肿瘤促进的靶基因

大多数介导NF-κB、STAT3和AP-1促肿瘤功能的基因尚未完全确定，这些转录因子的促肿瘤作用很可能是通过多种效应物发挥的。一些靶点可能由一种以上的转录因子控制，并且在一种细胞类型中可能比在另一种细胞中更重要。抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-X的表达_L（左）例如，NF-κB和STAT3以及c-IAP1、c-IAP2、Mcl-1、c-FLIP和survivin都能促进其表达(卡林，2006年;Yu等人，2007年). 鉴于Bcl-X_L（左）可能是肠细胞中最显著的抗凋亡基因(Greten等人，2004年)，c-FLIP似乎在肝细胞中发挥同样的功能(Chang等人，2006年). NF-κB和STAT3均干扰p53合成并减弱p53介导的基因组监测，这是另一种潜在的肿瘤促进机制(Colotta等人，2009年).

STAT3控制细胞周期蛋白D1、D2和B以及原癌基因c-Myc的表达，并通过它们刺激细胞增殖(Bollrath等人，2009年;Yu等人，2007年). 尽管细胞周期蛋白D和c-Myc也被认为受到NF-κB的调节，但肠细胞中IKKβ的失活不会干扰细胞增殖(Greten等人，2004年)和Ras转化的角质形成细胞(Zhang等人，2004年)或DEN诱导的肝细胞(Maeda等人，2005年)NF-κB的抑制实际上增强了细胞周期蛋白D的表达和细胞增殖。AP-1蛋白c-Jun与STAT3协同抑制肿瘤细胞的Fas表达，从而减弱其对诱导性凋亡的敏感性(Eferl和Wagner，2003年). 额外的NF-κB和STAT3靶点控制细胞和组织对应激和损伤的抵抗力，包括抗菌蛋白（RegIIIβ、RegIIIγ、Tff3）、热休克蛋白和抗氧化剂，如超氧化物歧化酶2（SOD2）和铁蛋白重链（FHC）(Bollrath等人，2009年;卡林，2006年).

最后，促进肿瘤发生的另一类靶基因是以自分泌或旁分泌方式发挥作用的趋化因子和细胞因子，以确保炎性细胞持续补充到肿瘤微环境中。慢性炎症的持续存在很大程度上是通过正反馈回路实现的，其中包括炎性细胞产生细胞因子，诱导恶性细胞和基质细胞合成趋化因子，导致炎性细胞长时间补充到肿瘤微环境中(图3). 在这方面，TAM、MDSC、Tregs和Th17细胞是最关键的免疫细胞亚群。髓系细胞的招募受多种途径控制，包括CCL2-CCR2、CCL1-CXCR2、S100A蛋白-RAGE和IL-1-IL-1R相互作用(Bonecchi等人，2009年). 通过CCR6的信号传导对Th17浸润至关重要，而Treg细胞主要通过CCR4和CCR7被吸引(Bonecchi等人，2009年). 在某些情况下，临界趋化因子不是由癌细胞产生的，而是在与癌细胞相互作用的肿瘤相关成纤维细胞中诱导产生的(廖等，2009;Orimo等人，2005年;Orimo和Weinberg，2006年).

炎症和淋巴恶性肿瘤

慢性炎症也与淋巴恶性肿瘤有关。粘液相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤就是一个很好的例子，它发生在由传染源引起的慢性炎症的背景下，例如幽门螺杆菌（最常见的胃淋巴瘤），鹦鹉热衣原体（眼部附件MALT淋巴瘤）和伯氏疏螺旋体（皮肤MALT淋巴瘤）(Ferreri等人，2009年). 另一个例子是EB病毒（EBV），它引起免疫功能低下患者的大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤(Ferreri等人，2009年).

有人提出反复抗原刺激、自身免疫和炎症是慢性淋巴细胞白血病（CLL）的危险因素，CLL是最常见的造血恶性肿瘤，占所有白血病的30%(Chiorazzi等人，2005年). 这种刺激促进CLL发展的一种机制是诱导B细胞激活因子（BAFF），该因子是TNF家族的一员，最近显示可以加速小鼠CLL样疾病的发展(Enzler等人，2009年). 细胞因子（如IL-4和VEGF）、趋化因子（如SDF-1）以及与骨髓基质细胞的相互作用通过上调Bcl-2、生存素和MCL-1支持CLL扩增并抑制细胞凋亡(Granziero等人，2001年;Pedersen等人，2002年). 这发生在淋巴结假滤泡和骨髓簇中，白血病细胞与支持其生存的炎症微环境的成分相互作用。炎症在淋巴恶性肿瘤中的作用的另一个例子是GM-CSF-和IFNγ缺陷小鼠中出现的淋巴瘤，这些淋巴瘤是由感染引起的，并在使用抗生素治疗后退化(Enzler等人，2003年).

多发性骨髓瘤也可能出现类似情况。基质元素通过分泌IL-6、IGF-1、VEGF、TNF-α、SDF-1和BAFF，促进肿瘤浆细胞的存活和迁移，并产生耐药性(Kastritis等人，2009年). IL-6尤其重要，因为它以旁分泌和自分泌方式发挥作用，IL-6缺陷小鼠对诱导多发性骨髓瘤具有抵抗力(Hodge等人，2005年). 尽管构成性NF-κB活化，多发性骨髓瘤仍然依赖于外源性因子，针对IL-6的药物正与蛋白酶体抑制剂硼替佐米联合用于治疗这种恶性肿瘤(Kastritis等人，2009年).

炎症和转移

从临床角度来看，转移是肿瘤发生的最关键方面，因为90%以上的癌症死亡率是由转移引起的。最近的研究明确表明，转移需要癌细胞、免疫和炎症细胞以及基质元素之间的密切协作。转移过程大致可分为四个主要步骤。第一步是上皮-间充质转化，在这一过程中，癌细胞获得纤维母细胞特性，增加其运动能力，并使其侵入上皮衬里/基底膜，到达传出血管或淋巴管(Kalluri和Weinberg，2009年). E-cadherin表达缺失被认为是上皮-间质转化的关键事件。在第二步中，癌细胞进入血管和淋巴管。炎症可能通过产生增加血管通透性的介质来促进这一过程。接下来是第三步，在第三步中，转移起始细胞存活并在整个循环中传播。据估计，只有约0.01%的进入循环的癌细胞最终会存活并引起微转移(乔伊斯和波拉德，2009年). 其次，整合素介导的阻滞使循环中的癌细胞外渗。最后，单个转移祖细胞与免疫、炎症和基质细胞相互作用并开始增殖(波利亚克和温伯格，2009年). 在转移诱导癌细胞到来之前，这些细胞中的一些可能已经针对转移前的生态位，以响应肿瘤产生的炎症信号(Kaplan等人，2005年). 其中一个炎症信号是细胞外基质成分云芝多糖，它导致巨噬细胞活化并产生促进转移的细胞因子TNF-α(Kim等人，2009年). 然而，很难确定转移癌细胞产生的云芝多糖是否会在其到达之前影响未来的转移部位。

TGFβ是一种由癌细胞、髓细胞和T淋巴细胞产生的抗炎细胞因子。TGFβ信号转导是上皮-间质转化和转移的重要调节因子，TGFβ升高常与预后不良有关(Yang和Weinberg，2008年). TGFβ激活SMAD转录因子和MAPKs，它们控制上皮-间充质转化的其他调节因子的表达，如Slug(Yang和Weinberg，2008年). 然而，TGFβ也抑制上皮细胞增殖和早期肿瘤生长，导致一些肿瘤获得TGFβ信号成分的失活突变(Yang和Weinberg，2008年). 尽管TGFβ信号传导存在缺陷，但此类肿瘤仍可能转移。TGFβ在肿瘤发展不同阶段的这些相反作用有待于机制解释。肿瘤细胞中TGFβ信号的破坏也导致SDF1（CXCL12）-CXCR4和CXCL5-CXCR2趋化因子受体对的上调，并诱导MDSC的快速招募，从而促进转移并抑制抗肿瘤免疫反应(Yang等人，2008). TGFβ信号的失活可能导致局部TGFβ浓度升高，从而抑制抗肿瘤T细胞反应并诱导促肿瘤Th17细胞分化(Langowski等人，2007年).

上皮-间质转化的另一个关键调节因子是蜗牛，它是上皮细胞中E-cadherin转录的阻遏物。最近的研究表明，蜗牛对肿瘤坏死因子-α信号转导的反应是稳定的，这一过程对癌细胞的迁移和转移至关重要(Wu等人，2009b). 促炎细胞因子影响上皮-间充质转化的其他机制是通过STAT3介导的Twist转录诱导和NF-κB介导的Towist和Kiss诱导(Yu等人，2009年)然而，这些机制在体内仍有待证实，最近的一份报告表明STAT3是结肠癌中腺瘤-癌细胞转化的负调控因子(Musteanu等人，2009年).

癌细胞侵袭需要侵袭前沿细胞外基质的广泛蛋白水解。炎症细胞是降解细胞外基质的蛋白酶的重要来源。在侵袭性结肠癌模型中，CCR1⁺髓样细胞的募集由癌细胞产生的趋化因子CCL9驱动，通过分泌基质金属蛋白酶MMP2和MMP9促进侵袭性(Kitamura等人，2007年). IL-1、TNF-α和IL-6通过NF-κB和STAT3促进MMP表达、侵袭和转移(Yu等人，2007年).

依赖于IKKα的不同转移机制在前列腺癌和乳腺癌中起作用。随着这些癌症的进展，其恶性细胞在细胞核中逐渐积累活化的IKKα(Luo等人，2007年). 在前列腺癌中，活化核IKKα的积累与转移抑制剂maspin的表达减少相关(Luo等人，2007年). 转移性前列腺癌和乳腺癌细胞中的IKKα活化由TNF家族成员介导，即淋巴毒素和RANKL，其对maspin转录的抑制作用与NF-κB无关(Luo等人，2007年). 这些淋巴细胞是如何被招募到进展中的乳腺和前列腺肿瘤中的尚不清楚。这些细胞的招募可能是肿瘤坏死的结果，但如上所述，某些肿瘤积极分泌因子，上调纤维连接蛋白，并导致VEGF受体1（VEGFR1）阳性造血祖细胞迁移到转移前的小生境(Kaplan等人，2005年). 然而，转移前生态位的概念有些神秘，因为尚不清楚原发性肿瘤细胞如何将炎症细胞导向这些部位。

或者，少量转移细胞可以通过分泌因子（如云芝多糖）与不同类型的髓样细胞相互作用并激活它们(Kim等人，2009年). 乳腺癌细胞使用CSF1和CXCL12诱导TAM的募集，而TAM又会产生EGF受体（EGFR）配体(乔伊斯和波拉德，2009年). 这些细胞因子也可能介导TAM和癌细胞之间的物理相互作用(Condeelis和Pollard，2006年). TAM也可以通过肿瘤浸润T细胞，特别是Th17细胞“编程”(Wang等人，2009年)和Th2细胞(DeNardo等人，2009年). 肿瘤浸润CD4产生IL-13和IL-4⁺T细胞刺激TAMs的M1至M2转变，从而支持乳腺癌细胞的肺转移(DeNardo等人，2009年). TAM耗尽(乔伊斯和波拉德，2009年)或CD4⁺T细胞(DeNardo等人，2009年)显著减少小鼠乳腺癌的转移。

一旦转移细胞进入循环，它们需要在悬浮状态下存活，并抵抗分离诱导的细胞死亡或失巢。循环癌细胞的存活受到免疫细胞对癌源性或病原性刺激作出反应时释放的炎症介质的影响(Kim等人，2009年;Luo等人，2004年). 其中一些效应取决于炎症细胞或癌细胞中NF-κB的激活。肿瘤微环境中存在的多种细胞因子，包括TNF-α、IL-6和表雄激素，可以促进循环转移种子的存活(Nguyen等人，2009年). 除了NF-κB和STAT3激活外，这些细胞因子中的一些可以物理上将癌细胞与TAM联系起来，使它们在整个循环中一起运动(Condeelis和Pollard，2006年). 另一方面，免疫抑制环境中不再存在的单个转移细胞可能再次成为免疫监视的目标。事实上，在某些情况下，活化T细胞浸润肿瘤会降低转移率(Galon等人，2006年;Pages等人，2005年). 循环癌细胞与血小板或巨噬细胞的相互作用可能保护它们免受NK细胞介导的杀伤，从而克服免疫监视(Palumbo等人，2007年).

血管内灌注受前列腺素（以COX2依赖的方式产生并作用于上皮细胞）、细胞因子（如表雄激素，可提高癌细胞存活率）和基质金属蛋白酶（为后者迁移至毛细血管扫清道路）的调节(Nguyen等人，2009年)). 转移起始细胞的迁移不是随机的，而是由通过CXCR4、CCR4、CCR 7、CCR9和CCR10检测到的趋化因子梯度所引导(Bonecchi等人，2009年).

循环转移种子的旅程在内皮依赖整合素的阻滞后结束，随后出现外渗。由TGFβ调节的ANGPTL4等分子通过介导恶性细胞和内皮细胞之间的接触，促进肺外渗(Nguyen等人，2009年). 系统性炎症增强循环癌细胞与肝窦的粘附，这一过程受中性粒细胞依赖性粘附分子上调的调控(McDonald等人，2009年). 癌症患者循环中升高的几种促炎细胞因子上调内皮细胞或靶器官中粘附分子的表达，从而增加转移细胞粘附的可能性(Mantovani等人，2008年).

免疫与肿瘤发生

如上所述，在潜在炎症背景下产生的肿瘤或含有炎症浸润的晚期肿瘤中，免疫系统（先天性和适应性）的净作用是刺激肿瘤生长和进展。然而，癌细胞代表一种“改变自我”，并在压力和危险信号的背景下表达“非自我”抗原，这些信号可以促进抗原提呈。因此，即使是生长中的肿瘤也可能受到免疫监测，并被激活的T细胞和NK细胞杀死(Dunn等人，2004年). 即使在同一肿瘤中，免疫监视和促肿瘤炎症也可能共存(Bui和Schreiber，2007年) (图4A).

在单独的窗口中打开

图4

免疫监测、肿瘤促进和治疗性炎症。

A） 肿瘤微环境中免疫监测和促肿瘤炎症之间的平衡。促肿瘤细胞因子作用于免疫细胞和恶性细胞，使平衡朝着促肿瘤方向倾斜。肿瘤促进免疫抑制免疫监视，否则会抑制肿瘤生长。B） 治疗引起的炎症。各种形式的治疗会导致恶性细胞死亡（坏死），从而释放坏死产物和损伤相关分子模式（DAMP），激活产生细胞因子的炎性细胞。这些细胞因子激活残留癌细胞中的促生存基因，使其对后续治疗产生耐药性。然而，在某些情况下，治疗诱导的炎症会增加肿瘤抗原的表达，并刺激抗肿瘤免疫反应，从而提高治疗效果。

根据免疫监视假说，NK细胞和CTL参与肿瘤杀伤（通过穿孔素、颗粒酶B、TRAIL或FasL依赖机制），而Th1（通过IFNγ的产生）和某些情况下Th17细胞（通过IL-17A的产生）为增强细胞毒性免疫提供重要帮助(Dunn等人，2006年;Dunn等人，2004年;Martin-Orozco等人，2009年). 另一方面，Tregs抑制抗肿瘤免疫反应，因此具有促肿瘤原性(Dunn等人，2004年). NKT细胞也可参与造血和化学诱导肿瘤的监测(Crowe等人，2005年;Smyth等人，2000年;Swann等人，2009年). 该系统的其他关键成分是树突状细胞和巨噬细胞，它们提供抗原并对危险和应激信号作出反应，以及免疫调节和细胞毒性细胞因子，如I型IFN、IFNγ、FasL、TRAIL、GM-CSF和IL-12(Paluka等人，2007年;Smyth等人，2006年;Swann和Smyth，2007年).

肿瘤免疫监测的首次实验证明来自对缺乏成熟淋巴细胞的Rag2缺陷小鼠的分析。这些小鼠在14-16个月大时表现出多种自发性癌症的发展增强(Shankaran等人，2001年). 然而，即使在免疫功能低下的小鼠中，肿瘤也发生在其生殖后时期，这表明哺乳动物的免疫系统没有受到重大的进化压力来提高对肿瘤的识别和消除。然而，在病毒或细菌传播的癌症中，免疫系统通过识别和消除微生物的能力提供了相当大的保护(Smyth等人，2006年). 免疫监视系统的各种成分如穿孔素、颗粒酶和干扰素信号的失活使小鼠易患肿瘤(Bui和Schreiber，2007年;Dunn等人，2004年). 缺乏细胞毒性细胞因子（如膜结合型FasL或TRAIL）的小鼠也表现出肉瘤和其他肿瘤的发展增强(O’Reilly等人，2009年;Smyth等人，2003年).

肿瘤免疫监视和免疫编辑的更多证据来自于肿瘤浸润淋巴细胞（T淋巴细胞和B淋巴细胞）的存在，这些淋巴细胞识别肿瘤抗原，并且对于一些肿瘤显示活化T细胞浸润增加的患者，预后良好(Dunn等人，2004年). 这种浸润在发生微卫星不稳定或具有“突变子”表型的肿瘤中更为明显，因此表达的肿瘤抗原与正常肿瘤相比差异更大(Buckowitz等人，2005年;Guidoboni等人，2001年). 其他但间接的抗肿瘤免疫证据包括各种自发肿瘤退化的病例，伴随着活化的细胞毒性细胞浸润的增加，以及识别肿瘤抗原的抗体和T细胞的存在(Swann和Smyth，2007年). 后者表明B和T淋巴细胞被肿瘤特异性抗原激活，但并不一定意味着这些细胞负责肿瘤的消退。免疫抑制患者患淋巴瘤（病毒性和非病毒性病因）和一些实体瘤的风险增加提供了额外的证据(Swann和Smyth，2007年).

然而，在绝大多数已确诊的肿瘤中，肿瘤浸润淋巴细胞的存在不足以抑制肿瘤生长。这种考虑导致了免疫监视理论的修订版本，称为免疫编辑(Dunn等人，2004年;Smyth等人，2006年). 根据这个概念，癌细胞不断编辑和调节宿主抗肿瘤免疫反应，宿主免疫反应形成肿瘤免疫原性和克隆选择。在这一过程中，抗肿瘤和促肿瘤免疫之间的平衡可以倾斜，以利于肿瘤生长。在肿瘤经历免疫逃逸之前，它可能会在肿瘤生长和免疫破坏之间保持“平衡”，这可能解释了数十年的肿瘤休眠(Koebel等人，2007年). 为了使平衡朝着有利的方向倾斜，有人建议癌细胞编辑其肿瘤抗原储备，以降低免疫原性，并重塑肿瘤微环境，使其具有免疫抑制性。与这一假设相一致，在嗜铝细胞小鼠中进化出的癌症比在免疫活性小鼠中生长出的癌症具有更强的免疫原性(Shankaran等人，2001年).

治疗引起的炎症——朋友还是敌人？

手术、化疗和放疗是目前癌症治疗的主要选择。三者都会诱发由组织损伤和癌细胞死亡引发的局部或全身炎症。手术会激活感染或压力感应通路，而化疗和放疗主要通过坏死杀死癌细胞，坏死是一种促炎的细胞死亡形式(瓦基拉和洛泽，2004年). 坏死细胞释放的炎症介质包括危险相关分子模式（DAMP），如ATP、核酸、热休克蛋白（Hsp70）、HMGB-1、S100钙结合蛋白和细胞因子IL-1α。一个关键问题是，治疗性炎症是否刺激残留恶性细胞的再生，或是否改善治疗效果？(图4B). 为了支持第一种可能性，抑制凋亡缺陷肿瘤中的自噬通过诱导坏死和肿瘤相关的无菌炎症刺激肿瘤生长(Degenhardt等人，2006年). 肿瘤生长也可能受到肿瘤核心低氧诱导坏死的刺激(图4B). 研究还发现，去势诱导雄激素依赖性前列腺癌的死亡，尽管会导致最初的肿瘤退化，但会引发炎症反应，加速去势抵抗癌症的再生长(Ammirante等人，2010年). 因此，抑制治疗引起的炎症可能会改善前列腺癌的治疗，并为患者提供数年的无瘤生存期。

然而，在更传统的化疗中，已经发现治疗诱导的炎症可以刺激肿瘤浸润树突状细胞的抗原提呈，并诱导产生刺激适应性抗肿瘤免疫的细胞因子(Apetoh等人，2007年a;Zhang等人，2007年) (图4B). 奇怪的是，这种有益反应的炎症触发因素也是癌细胞的坏死性死亡，导致HMG-B1和ATP的释放，它们共同激活TLR4和炎症小体以刺激IL-1β的产生，IL-1β对适应性抗肿瘤免疫至关重要(Ghiringheli等人，2009年). 有趣的是，TLR4和P2X7（ATP受体）基因座的遗传多态性影响化疗的结果(Apetoh等人，2007年a;Apetoh等人，2007年b). 是什么使肿瘤坏死具有免疫刺激性或免疫抑制性(瓦基拉和洛泽，2004年)尚不清楚。此外，治疗诱导的抗肿瘤免疫仅见于某些药物，包括足叶乙甙、奥沙利铂和阿霉素，而不见于其他药物(Apetoh等人，2007年a;Ghiringhelli等人，2009年). 由于这些药物还可以杀死功能性免疫反应所必需的浸润性免疫和造血干细胞，因此有效的治疗诱导的抗肿瘤免疫需要使用小剂量化疗来避免免疫抑制。相反，通过导致促肿瘤免疫/炎症细胞死亡，化疗和放疗可用于破坏促肿瘤炎症微环境。

癌症治疗中的抗炎药

上述发现提高了对癌症分子病因的理解，并为在癌症预防和治疗中使用抗炎药奠定了基础。针对炎症微环境的一个优点是，炎症/免疫细胞的正常基因组与癌细胞基因组不同，不受导致耐药性的突变和表观遗传变化的影响。然而，在大多数情况下，消炎疗法本身并不是杀伤细胞的，需要与杀死癌细胞的更传统的疗法相结合。

尽管存在这些局限性，但研究发现，几种抗炎药在用作预防药物时可以降低肿瘤发病率，在用作治疗药物时可以减缓进展并降低死亡率，特别是在散发性结肠癌的情况下(Gupta和Dubois，2001年). 这些药物包括COX2抑制剂、阿司匹林和抗炎类固醇，如地塞米松。阿司匹林除了对结肠癌有良好的预防作用外，还降低了乳腺癌的发病率(Gierach等人，2008年)并降低前列腺癌风险，但仅限于在淋巴毒素α基因座携带特定多态性等位基因的个体，该等位基因指定高淋巴毒素产生(Liu等人，2006年). 这些发现具有普遍的重要性，因为非甾体抗炎药（NSAID），如阿司匹林，并不是很特异，通常有副作用，排除了长期服用，高危人群除外。因此，对那些更有可能从这些预防策略中受益的高癌症风险个体进行预先筛查，应该会大大提高癌症预防的效果和效用。

肿瘤引发的炎症可以通过几种不同的方式进行靶向：1）抑制信号转导和转录因子，这些信号转导因子在炎症细胞因子的作用下介导恶性细胞的生存和生长；2） 在肿瘤微环境中募集和维持炎性细胞的趋化因子和细胞因子的螯合；3） 减少（或增加）抗癌治疗后的炎症；4） 消耗促进肿瘤发展和进展的免疫和炎症细胞，同时保留支持保护性免疫反应的细胞类型和效应器功能；5） 选择性抑制促肿瘤细胞因子而不影响抗肿瘤细胞因子的表达。

在少数情况下，针对炎症的治疗作为单一药物可能有效。例如，某些淋巴肿瘤中的组成性NF-κB或STAT3激活表明，这些转录因子的抑制剂可以用作此类癌症中的细胞杀伤剂。然而，在大多数情况下，这种治疗只有结合更传统的方法才能有效。此外，由于基因毒性治疗通常会导致剩余恶性细胞中的NF-κB活化，因此将基因毒性药物与NF-kb B抑制剂结合作为克服耐药性的一种方法是有意义的。然而，长时间抑制NF-κB可导致严重的免疫缺陷，甚至可能导致中性粒细胞增多，并由于IL-1β分泌增加而大大加剧急性炎症(Greten等人，2007年). 这些并发症以及肝损伤倾向的增加阻碍了NF-κB和IKKβ抑制剂的临床发展。另一个有吸引力的靶点是STAT3转录因子和导致其激活的信号通路(Kortylewski等人，2005年;Yu等人，2009年). 已经描述了几种STAT3和JAK2抑制剂，并显示它们可以抑制表现出STAT3激活的各种癌症的生长(Hedvat等人，2009年;Lin等人，2009年). 到目前为止，STAT3或JAK2抑制剂没有出现与NF-κB抑制相关的并发症。

抑制促肿瘤细胞因子或趋化因子受体结合的药物应能减少并发症。一些抗细胞因子药物已经用于治疗慢性炎症疾病，或正在临床开发中。虽然细胞因子抑制剂单独使用不太可能导致癌细胞死亡，但目前有几项I/II期临床试验评估了抗IL-6和抗TNF-α药物作为单一药物在各种癌症中的疗效(Balkwill，2009年). 迄今为止取得的效果包括疾病稳定和部分反应，但总的来说，治疗效果是中等的，并强调了评估此类药物与常规治疗相结合的必要性。还正在评估针对CCR2、CCR4和CXCR4的抗凝血因子药物，包括受体拮抗剂和阻断抗体(Balkwill，2009年). 多发性骨髓瘤中IL-1的抑制减缓肿瘤生长并导致慢性疾病状态，从而阻止进展为活动性骨髓瘤(Lust等人，2009年).

转移是靶向肿瘤相关炎症的药物的另一个重要应用和挑战。最近，一种用于治疗骨质疏松症的抗RANKL抗体被发现能有效抑制前列腺癌的骨转移(赫斯特等人，2009年). 在小鼠身上进行的其他实验表明，NF-κB在转移癌细胞中的抑制或TNF-α的中和可以将炎症促进的转移生长转化为炎症诱导的肿瘤消退，这依赖于IFN诱导的TRAIL表达(Luo等人，2004年). 这些发现说明了如何利用细胞因子表达调控将肿瘤和转移性炎症转化为强大的抗肿瘤反应。

结论和展望

炎症可以影响肿瘤发展和进展的各个方面以及对治疗的反应。在过去的10年里，我们已经了解了癌症和炎症相互交叉的不同机制，现在是时候把迄今为止所获得的许多基本知识转化为癌症治疗的新武器了。只有针对癌症生物学的每一个方面，我们才能期望在与这些目前无法治愈的疾病的斗争中取得真正的成果。除了将针对肿瘤微环境的抗炎方法与更复杂和选择性的肿瘤药物相结合外，未来的治疗还应注意影响炎症和免疫的自然遗传变异。在设计减少癌症风险的新预防方法时，这些考虑因素极为重要，这些方法需要应用于由相对健康的个人组成的大量人群。事实上，从调查炎症和癌症之间的关系中获得的主要教训之一是，大多数癌症是可以预防的。与目前所做的治疗一种已经晚期且往往棘手的疾病相比，预防是一种更好、更经济的抗癌方法。

致谢

脚注

参考文献