SIRTUIN生物学
的标识SIR2/SIRT1系统作为老化调节器
Sir2蛋白，来自芽殖酵母酿酒酵母，是NAD家族的创始成员+-依赖性脱乙酰酶和ADP-核糖基转移酶，称为sirtuins(6). 编码Sir2酶的基因，证券投资风险2由于其在芽殖酵母中建立交配型基因座的转录沉默中的作用，首次被鉴定。随后的研究表明证券投资风险2也是在酵母端粒和重组DNA（rDNA）中沉默的关键(7,8)以及羰基化蛋白质在母子细胞之间的分配(9).
sirtuins在衰老中的作用最初是通过复制寿命模型在酵母中发现的，该模型测量了酵母母细胞在衰老前产生子细胞的次数。1997年，酵母老化的原因被确定为源于rDNA位点的重组。同源重组形成染色体外rDNA环（ERC）是导致衰老母细胞ERC扩增的起始事件，因为ERC在母细胞内复制和优先分离(1). 1999年，增加了证券投资风险2该基因通过抑制rDNA重组和减少ERC形成，同时删除证券投资风险2-ERC增加，寿命缩短(2).
自20世纪90年代末以来，酵母SIR2型基因只是从细菌到哺乳动物等生物中发现的一大保守基因家族中的一员(10). 保守的功能作用证券投资风险2从涉及更复杂的模式生物的研究中可以明显看出，衰老秀丽隐杆线虫和果蝇属.英寸秀丽线虫，寿命延长sir-2.1标准需要虫叉蛋白DAF-16，但可能不需要完整的胰岛素信号通路(11,12). 相反，sir-2.1标准与DAF-16结合并在压力下直接激活(12). 此外，sir-2.1标准似乎对胰岛素信号的变化没有反应；相反，它被热休克和氧化损伤等应激治疗激活。增加证券投资风险2正交输入果蝇属(数字SIR2)也延长了使用寿命(13). 有趣的是数字SIR2特别是神经元足以驱动苍蝇寿命的增加。
哺乳动物Sirtuins的酶活性及其调控
令人兴奋的发现证券投资风险2酵母、蠕虫和苍蝇中的基因剂量延长了寿命，刺激了对哺乳动物sirtuins的研究。sirtuins能延长哺乳动物的寿命吗？哺乳动物sirtuins能促进健康并防止衰老相关疾病吗？这些蛋白质对调节热量限制（CR）的益处重要吗？sirtuins的目标是什么？这些是推动该领域发展的一些核心问题。对哺乳动物sirtuins的研究仅在十年内就取得了令人惊讶的进展。然而，我们刚刚开始了解sirtuins在哺乳动物衰老和年龄相关疾病中的作用，我们对许多sirtuin的理解仍处于初级阶段。
哺乳动物含有七种sirtuin，SIRT1-7()，按其高度保守的中央NAD分类+-结合和催化结构域，称为sirtuin核心结构域(14). 虽然这些sirtuin相对保守，但它们的N和C末端不同，并且由于(一)不同的酶活性(b)独特的结合伙伴和基质，以及(c（c）)不同的亚细胞定位和表达模式（参考文献综述15).
表1
| Sirtuin公司 | 位置 | 互动 | 生物 | 空表型 |
|---|
| SIRT1型 | 核 | FOXO，PGC-1α
NF-κB、Ku70等。 | 新陈代谢、压力 | 发育缺陷，在某些背景下是致命的 |
| SIRT2号机组 | 细胞质溶胶 | 管蛋白、H4、FOXO | 细胞周期 | 发育正常 |
| SIRT3号机组 | 线粒体 | AceCS2、GDH
复杂I | 生热作用，
ATP生产 | 发育正常 |
| SIRT4公司 | 线粒体 | GDH、IDE、ANT | 胰岛素分泌 | 发育正常 |
| 第五季度 | 线粒体 | CPS1系列 | 尿素循环 | 发育正常 |
| SIRT6公司 | 核 | 组蛋白H3、NF-κB | 基底切除修复，
新陈代谢 | 过早老化 |
| 第七季度 | 核仁 | 波兰I | rDNA转录 | 体积更小、寿命短、心脏缺陷 |
反应机制
sirtuin的第一个反应是由Sir2同系物cobB催化的核糖基转移反应，该cobB来自将5,6-二甲基苯并咪唑转化为α-核糖-5,6-苯并咪嗪的细菌(16). 这一发现导致了一个令人惊讶的发现，即sirtuins是NAD+-依赖性脱乙酰酶和ADP-核糖转移酶。大多数sirtuins催化NAD+-依赖性脱乙酰化() (4,17–19). 然而，SIRT4拥有NAD+-依赖性单ADP-核糖基转移酶活性(20,21)而SIRT1和SIRT6已被证明具有自身ADP-核糖转移酶和底物特异性脱乙酰酶活性(22). SIRT4和SIRT7的研究尚未观察到脱乙酰酶活性，但这种活性可能需要特定的底物，如SIRT6。虽然酵母SIR2是一种组蛋白脱乙酰化酶（HDAC），但对其他生物体中西尔图蛋白的研究已经确定了一系列非组蛋白底物。事实上，sirtuins通过充当底物特异性蛋白脱乙酰酶发挥作用。Sirtuins通过一种需要NAD的独特酶机制在修饰的赖氨酸残基上进行脱乙酰化+每个反应循环的裂解(4,18,23–25). 因此，与其他水解乙酰赖氨酸残基的HDAC不同，sirtuin活性与细胞的代谢状态密切相关。
应激和营养对西尔图因脱乙酰反应和调节的影响。与水解底物上乙酰基的I型和II型脱乙酰酶不同，西尔图因脱乙酰酶催化一种前所未有的两步生物反应，消耗烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）+)并释放烟酰胺（NAM），O（运行）-乙酰ADP-核糖（AADPR）和脱乙酰底物。酰胺到酯的酰基转移是不利的，但NAD水解+可以为整个sirtuin反应提供有利的驱动力。证据支持一种机制，即在ADP-核糖基转移反应中乙酰氧的亲电捕获形成ADP-核糖肽-酰胺复合物。这种中间体可能会持续几秒钟，足够NAM进入C-囊并催化反向反应。清除NAM并将其转化为NAD可以促进sirtuins的激活+通过PNC1（酵母和简单后生动物）或纳姆特（哺乳动物和α蛋白杆菌），这两个基因受到压力和营养限制的上调。
sirtuins脱乙酰的机理基础既优雅又新颖。脱乙酰化反应始于NAD的酰胺裂解+烟酰胺（NAM）和共价ADP-核糖（ADPR）肽-酰胺中间体的形成（参见). 中间体分解为O（运行）-乙酰基ADP-核糖（AADPR），并释放脱乙酰化底物(25–27). 虽然酰胺到AADPR的酰基转移是不利的，但NAD的水解+可以为整个sirtuin反应提供有利的驱动力(28–30). 尽管一些细节仍有待解决，但人们认为肽结合促进了酶结构的变构变化，从而使NAD能够反应+用酶中的亲核试剂生成酶稳定的ADPR中间体(30).
NAD对Sirtuin的调制+生物合成
越来越多的证据表明，产生NAD的生物合成途径+对不同亚细胞隔室中sirtuins的调节也至关重要。Sternglanz和Sinclair实验室(31–33)据报道，sirtuins被NAM抑制，并且与NAD呈非竞争性+这是一种非竞争性抑制，这一令人惊讶的事实促使作者推测NAM与sirtuins上的一个新位点结合，具有生理相关性，这一想法随后得到了验证。抑制机制要求NAM进入NAD结合位点附近高度保守的C区(31,34)并与反应的肽酰亚胺中间体反应，从而再生NAD+(33). 这种可逆调节在生物学中很少见，被认为是许多sirtuins的主要控制机制。
在酵母、蠕虫和苍蝇中，NAM被再循环回NAD+分四步进行，第一步由Pnc1催化生成烟酸。PNC1对环境压力（如高温和CR）进行上调，从而提高酿酒酵母和D.黑腹果蝇(35–37). 因此，PNC1促进生存和寿命以应对环境压力，这支持了通过压力和饮食延长寿命是古代生存反应的结果的观点。另一个NAD+前体烟酰胺核苷（NR）存在于酵母和哺乳动物细胞中，当外源性提供给酵母时，也可以延长寿命(38,39). 哺乳动物循环NAD+分两步从NAM获取。首先，被称为Nampt（也称为Visfatin或PBEF）的NAM磷酸核糖基转移酶将NAM转化为烟酰胺单核苷酸（NMN）(40,41). 其次，同工酶Nmnat1、-2和-3利用NMN再生NAD+分别在细胞核、高尔基体和线粒体中(42).
符合PNC1为了调节酵母中的Sir2，哺乳动物Nampt是SIRT1活性的主要调节器之一(40,43–45). 有趣的是，Nampt下游的酶Nmnat1在启动子处与SIRT1直接相互作用，表明该酶不参与NAD+SIRT1或存在NAD的纳米池+影响SIRT1活动(45).
Nampt酶和NMN也可以在小鼠和人类的血清中发现（这种酶被称为eNAMPT）(46). Imai和同事(47)提出NMN是一种信号分子，可使应激或营养缺乏的细胞与身体其他部位进行沟通。这个被称为NAD世界的概念是一个值得关注的领域，特别是考虑到使用NMN或NR等下游分子作为II型糖尿病（TDM）或其他衰老疾病的治疗药物的可能性(47–49).
SIRT1和Nampt是哺乳动物昼夜节律时钟反馈周期的重要组成部分。Nampt受CLOCK-BMAL-SIRT1复合物的转录调控，这增加了NAM向NAD的转换+。这反过来激活SIRT1，从而在12小时的周期内重新激活Nampt表达式(50–53). 北美+水平是动态调节的；因此，在获取和比较一天中不同时间的结果时应该谨慎。
在哺乳动物中，不仅NAD+被sirtuins（和多聚ADP-核糖聚合酶）破坏后，它会被糖水解酶CD38持续分解代谢。CD38最初被描述为细胞表面参与免疫的NAD环化酶，但这是一种相对较小的活性。敲除或删除CD38会增加NAD的稳态水平+从而推测抑制这种酶可能是激活sirtuins的有效途径(54,55). 正如我们在下文中所描述的，缺乏CD38的一岁小鼠可以避免老年性肥胖和糖尿病，这可能是因为sirtuin活性增加(54,55).
西尔图因反应产生的AADPR是一种新的代谢物，研究较少，但可能具有重要的生理意义。例如，在酵母中，AADPR促进Sir复合物的组装，特别是Sir3与Sir2/Sir4二聚体的组装，并催化Sir复合物在染色质中的扩散(56). 在哺乳动物中，AADPR结合并激活瞬时受体电位美拉司他丁相关通道2(57). AADPR也可以在体外被nudix水解酶代谢，并可能在体内被一种未知酶代谢为醋酸盐(58). 因此，来自NAD的裂解产物+在sirtuin介导的脱乙酰过程中，产生代谢物，可能介导衰老和代谢中的生物学相关功能。鉴于目前对西尔图因生物学的了解甚少，在未来几年里，西尔图恩生物学的这一领域可能会产生一些更有趣的发现。
哺乳动物Sirtuins的亚细胞定位
哺乳动物sirtuins存在于细胞内的许多隔间中(). SIRT1、-6和-7主要存在于细胞核中(59); SIRT3-5位于线粒体；SIRT2主要是细胞质。这些蛋白质的亚细胞定位可能取决于细胞类型、应激状态和分子相互作用。例如，SIRT1和-2被发现定位于细胞核和细胞质，并与核蛋白和胞质蛋白相互作用(60–62).
sirtuin本地化由什么控制？为什么SIRT1有时是核的，有时是细胞溶质的？首先，每个sirtuin都包含有促进其细胞内定位的主要氨基酸信号序列。例如，SIRT1、-6和-7的核定位主要归因于它们的核定位信号。除了拥有两个核定位信号区外，SIRT1还包含两个核输出信号(61). 因此，核定位信号与核输出信号的暴露可能决定SIRT1的细胞溶质定位与核定位。
SIRT3–5包含N末端线粒体靶向序列，广泛认为其定位于线粒体基质(21,22,63–65). 然而，研究并没有最终排除这些蛋白质在线粒体其他区室的定位。SIRT3的定位一直备受争议(66). 初步报告发现SIRT3仅定位于线粒体(22,64). 然而，随后的研究表明，SIRT3可能在细胞应激期间从线粒体转移到细胞核(67,68). 对SIRT3功能的理解可能来自对其结构和酶学的更好理解。最近的一篇论文鉴定了脱辅基酶的SIRT3晶体结构和被硫代乙酰肽捕获的反应中间体结构(69). 本研究证明底物诱导构象变化，乙酰化肽是第一个与SIRT3结合的底物，先于NAD+(69). 总之，sirtuins分布在细胞的多个隔室中，它们的定位可能是动态的，取决于组织/细胞类型和生理条件。
热量限制中的Sirtuins
许多研究表明，减少热量的饮食，也称为CR，可以在包括酵母、蠕虫、苍蝇和小鼠在内的多种生物中，将寿命延长50%(70). 然而，也有一些例外，包括野生老鼠和家蝇(71,72). 在哺乳动物中，CR引发了改善葡萄糖稳态的生理变化：啮齿动物和CR患者的胰岛素和葡萄糖水平降低，胰岛素敏感性提高。这些代谢变化与衰老有关，因为在模型生物的研究中，胰岛素信号的减少与寿命调节有关(73). CR的生理学已经在其他地方进行了全面审查(70).
Sir2是酵母、蠕虫和苍蝇寿命的保守调节因子，再加上sirtuin活性依赖于NAD+，对阐明Sir2在CR中的作用越来越感兴趣。Sir2活性是否介导CR益处？答案取决于CR方案（中度限制与重度限制）和遗传背景。在酵母复制老化（母细胞分裂的次数）的多项研究中，CR延长寿命确实需要证券投资风险2此外，适度的CR饮食（0.5%葡萄糖）可增加线粒体呼吸，上调Sir2活性，并抑制rDNA重组(36,74). Sir2、Hst1和Hst2的酵母同源物也被证明可以促进复制寿命(75).
然而，关于sirtuins在酵母CR中的确切作用存在一些争议。更严格的CR方案（0.05%葡萄糖）也可以延长酵母的复制寿命，但不需要证券投资风险2或线粒体呼吸(76,77). Lamming和同事(75)显示删除这两个证券投资风险2和高速列车2号阻止了CR介导的寿命延长，表明酵母sirtuin家族中存在功能冗余。证券投资风险2在饥饿条件下（按时间顺序排列的寿命）对酵母的存活率没有影响，反而会降低某些寿命特别长的突变菌株的存活率，例如表9(78). 在CR的蠕虫模型中，sir-2.1标准虽然，考虑到蠕虫中执行CR的方法多种多样，但似乎不需要延长寿命，sir-2.1标准可能需要进行尚未测试的饮食；或者，其他三种蠕虫sirtuins也可能参与其中(79).
因为在CR期间酵母Sir2蛋白的量不会增加(36)，研究人员寻求了Sir2活性增加的其他解释。Guarente实验室(80)提出在CR期间，NADH（SIR2抑制剂）的减少导致SIR2活性增加，而Sinclair和Smith实验室(36,37,81,82)提出Sir2活性的增加是由于PNC1在CR期间，消耗NAM并增加通过NAD的流量+打捞通道。有趣的是，PNC1温度升高（37°C）和氮限制等延长寿命的轻度应力也会上调其含量。这些数据被视为CR是一种兴奋形式的证据，或是一种诱导有益防御反应的轻度应激(83–85). NADH和PNC1机制从根本上不同：前者直接调节sirtuins，而后者还涉及一个对压力作出特异反应的活跃遗传途径。自2003年以来，越来越多的证据表明，酵母和哺乳动物中的Sir2/SIRT1调节机制可能相互协调(32,86,87)，尽管一些研究人员质疑NADH是否足以在体内抑制SIRT1(26).
这些发现在阐明哺乳动物sirtuins在CR中的作用方面产生了相当大的兴趣。到目前为止，这些研究大多涉及SIRT1，并为SIRT1介导CR的几种有益作用的模型提供了支持。首先，啮齿动物研究表明，CR上调了多种组织中SIRT1的表达，如大脑、，肾脏、肝脏、白色脂肪和骨骼肌(88). 然而，并非所有CR研究都观察到SIRT1的诱导，它可能是以组织特异性的方式诱导的，甚至可能会减少(89). 值得注意的是，NAD+在CR期间，一些组织中的SIRT1蛋白水平也会升高。因此，在许多组织中，SIRT1蛋白质水平和NAD水平的升高可能是共同作用的结果+浓度（或通过NAD补救途径的通量）有助于在CR期间增加这种sirtuin的活性。
小鼠模型也加强了SIRT1和CR之间的联系(90)是第一个表明SIRT1是CR诱导表型所必需的：体力活动增加。过表达SIRT1的转基因小鼠也显示出与CR表型重叠的一些代谢益处。例如，第一项使用由β-肌动蛋白启动子驱动的SIRT1表达敲除小鼠模型的研究表明，SIRT1过度表达的小鼠更瘦，更耐葡萄糖，与野生型对照组相比，它们的血胆固醇、脂肪因子和胰岛素水平降低(91). 在另一系列优雅的研究中，野生型或突变型SIRT1使用来自细菌人工染色体的自身启动子在小鼠中过度表达。这些动物被用来证明SIRT1升高并没有改善基础糖耐量，而是减轻了肥胖引起的糖耐量异常(92). 另一项研究表明，转基因SIRT1小鼠对肝脂肪变性（脂肪肝）和胰岛素抵抗具有抵抗力(93). 这些SIRT1表型与使用SIRT1活化剂（如白藜芦醇和SRT1720）治疗小鼠的效果相似(94–96). 因为这些研究中有许多是用全身转基因动物进行的，所以鉴定驱动这些保护性表型的组织将是有用的。此外，我们很想知道SIRT1的过度表达是否能延长平均或最大寿命，或仅仅延长健康寿命。
SIRT1缺失小鼠也提供了SIRT1介导CR的证据。如上所述，第一项研究(90)研究喂食CR饮食的小鼠的行为。CR导致野生型小鼠的活动增加，这可能通过在食物匮乏时触发觅食来帮助野生动物生存。全身SIRT1阴性小鼠没有显示出这种增加，这表明SIRT1是CR表型所必需的(90,97). 最近，对SIRT1基因缺失小鼠的寿命进行了测量。SIRT1基因缺失小鼠的寿命比野生型同窝小鼠短，而CR不会延长这些动物的寿命(98). 这些数据提供了重要证据，证明哺乳动物CR延长寿命可能需要SIRT1。然而，由于存活至成年的SIRT1基因缺失小鼠过早死亡并有发育缺陷，这一事实使结论更加复杂(99). 未来使用SIRT1组织特异性敲除小鼠的寿命研究可能会确定是哪些组织驱动了这种重要的表型。值得注意的是，很少有研究探讨SIRT2-7在CR表型中的作用，但这些sirtuins也可能在调节CR的生理反应中发挥作用。
翻译后调控：小分子、相互作用和修饰
鉴于SIRT1水平对日光、细胞应激和CR等环境刺激具有响应性，因此，该基因受许多转录因子和microRNAs（包括p53、FOXO3、HIC1:CtBP、E2F1、c-Myc、miR-34和miR-199）控制也就不足为奇了(100–109). 关于其他sirtuin在转录水平上是如何调节的，几乎没有其他任何信息。
如上所述，sirtuins也在翻译后水平上受到调节。sirtuins也可以被小分子和蛋白质相互作用物直接调节，这一发现为在不限制热量的情况下模仿CR的好处提供了可能。SIRT1的小分子调节剂包括抑制剂裂殖霉素、西地诺(110)和EX-527(110)，以及抑制酵母SIR2、SIRT1和SIRT2的sirtinol类似物() (111). SIRT1激活化合物（STAC）包括白藜芦醇、SRT1720和SRT2183以及NAM类似物(94,112,113). 除了NAM类似物，如甲基-NAM，其干扰了NAM对sirtuins的抑制(32)，SIRT1激活剂通过降低Michaelis常数工作(K（K）米)对于基质和NAD+在较小程度上，通过增加酶的速度(V（V）最大值) (94,113).
SIRT1的化学抑制剂和活化剂。在过去的10年里，各种小分子SIRT1激活化合物（STAC）或抑制剂已被发表。已知IC50s和EC1.5SIRT1的s显示在括号中。在所有抑制剂中，只有烟酰胺（NAM）是一种生理抑制剂，尽管NAM类似物可以激活西尔图因，显然是通过阻塞C区（参见). 多酚活化剂（如白藜芦醇）似乎与更有效的活化剂（例如SRT1720）结合相同的位点，并通过相同的机制激活（即，主要是降低迈克尔常数效应）。抑制效力表示为IC50（抑制50%活性的浓度），活化用EC表示1.5（激活浓度为1.5倍）。
在过去十年中，已经合成和分析了3500多个STAC(114).关于白藜芦醇和其他具有类似结构的天然多酚，如非瑟素和丁黄素（参见)研究表明，这些分子可以延长多种生物体的寿命，从酵母到苍蝇，再到肥胖小鼠(115–118). 然而，一些实验室报告很少或根本没有寿命延长(119,120). 问题仍然存在：这些分子如何激活Sir2和SIRT1？用于通过荧光或质谱检测活化的分析通常使用含有额外基团的肽底物，如AMC（7-氨基-4-甲基香豆素）或TAMRA（四甲基-罗丹明）(94,113,121)，尽管这些基团对于检测小分子对SIRT1的激活没有必要(122). 一些研究质疑该分析是否再现了SIRT1在天然底物上的激活，然而越来越多的研究表明这些分子对SIRT1的依赖性，以及它们在体内模拟CR和SIRT1过度表达的能力(95,112,116,123,124)，认为他们主要通过SIRT1行动(92,93,96,125). 索夫(28)推测分析中的荧光团再现了细胞内天然底物的生物物理性质，从而为体内白藜芦醇等化合物提供了同源结合位点。
SIRT1的许多蛋白调节剂也已被鉴定，包括活化剂AROS（SIRT1活性调节器）(126)，内啡肽(127)和DBC1（乳腺癌1中删除的抑制剂）() (128,129). DBC1和AROS都结合到SIRT1的N末端，即SIRT1小分子激活剂结合的同一区域，这增加了共同控制机制的可能性。很明显，sirtuins可以直接修改。例如，SIRT1至少有13个残基在体内磷酸化，去除磷酸盐会降低催化活性。突变两个细胞周期蛋白B/CDK1位点（Thr530和Ser540）会破坏正常细胞周期和增殖(130). 下文将详细介绍SIRT1活性的这些调节剂在特定疾病模型中的作用。
SIRT1对年龄相关生理学的调节。SIRT1活性可通过NAD调节+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）和烟酰胺（NAM）浓度，通过SIRT1蛋白水平和磷酸化；SIRT1可被SIRT1（AROS）的活性调节器激活，并被DBC1抑制（在乳腺癌1中删除）。SIRT1激活促进神经元存活并保护心肌细胞免受死亡。在肝脏中，SIRT1通过LXR、PGC-1α和PPARα促进脂肪酸氧化和糖异生。在白色脂肪组织（WAT）中，SIRT1通过抑制PPARγ减少脂肪储存。SIRT1分别通过抑制UCP2和与FOXO相互作用促进胰岛素分泌和胰腺β细胞存活。在骨骼肌中，SIRT1通过激活PGC-1α促进线粒体生物生成。缩写：CNS，中枢神经系统；FOXO，叉头盒转录因子，O亚群；肝X受体；核因子κB；PGC-1α，过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅活化因子1α；过氧化物酶体增殖物激活受体α；UCP2，解偶联蛋白2。根据参考改编15.
代谢性疾病
西尔图因研究的一个日益增长的领域涉及新陈代谢的调节。维持能量平衡需要对能量摄入、储存和支出进行协调调节。在健康的个体中，这些过程中的任何波动都会被其他两个过程的适应所补偿。这种优雅的平衡是通过内分泌和代谢途径参与器官间沟通来实现的。因此，代谢途径的设计是为了感知传入的营养和环境线索并做出适当的反应。当失去适应能量摄入、储存或能量消耗变化的能力时，就会出现代谢失衡。代谢内稳态异常会产生严重后果，通常表现为肥胖和TDM等综合征。此外，随着年龄的增长，代谢失衡的迹象（如胰岛素抵抗）也越来越多。识别调节代谢稳态的中枢通路是sirtuin研究的一个热点领域，对于理解控制适应反应的分子网络和治疗代谢疾病具有重要意义。本节回顾了我们对SIRT1和线粒体sirtuins调节营养适应的理解。
人们对sirtuins在代谢途径中的作用进行了深入的研究。同样，大多数研究都集中于SIRT1。尽管SIRT1功能的范围和细节尚未完全阐明，但压倒性的证据表明，这种酶可以感知营养的可用性，并将这些信息传递给控制燃料利用和能量适应的蛋白质。多个SIRT1目标和监管机制在SIRT1结合并去乙酰化许多重要的转录因子，如过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）、PPARα、PPARγ辅激活物1α（PGC-1α）和叉头盒、O亚群（FOXO）转录因子家族，以驱动代谢反应，如胰岛素分泌、糖异生、，脂肪酸氧化。因此，SIRT1作为一种多效性能量传感器，帮助产生适当的生理反应。
线粒体生物发生和糖异生
使用小鼠模型的体内研究支持生化和细胞数据的含义。例如，PGC-1α似乎是许多细胞类型的主要SIRT1靶点。PGC-1α最初被鉴定并克隆为棕色脂肪组织中的冷诱导PPARγ激活物(131). 现在很明显，PGC-1α是线粒体生物发生的有效诱导剂，也是许多细胞类型摄取和利用底物产生能量的有效诱导剂。一系列优雅的研究(132)首先描述了SIRT1–PGC-1α网络在肝细胞中的重要性。SIRT1在体外可与PGC-1α相互作用并脱乙酰(132). PGC-1α的脱乙酰作用导致其活性上调。
激活SIRT1脱乙酰化物PGC-1α，导致SIRT1依赖性糖异生基因的诱导和糖酵解基因的抑制(132). 通过使用腺病毒降低SIRT1水平，特别是在成年小鼠肝脏中，来检测SIRT1在体内糖异生中的相关性(132). 在这个模型中，肝脏中SIRT1的敲低导致轻度低血糖和葡萄糖生成增加。这些成年动物肝脏SIRT1的缺失实际上改善了葡萄糖清除率并增加了胰岛素敏感性。同样，在TDM大鼠模型中，敲低成年大鼠肝脏中的SIRT1降低了肝葡萄糖生成(133). 在这些实验中，发现禁食会增加NAD+小鼠肝脏中的浓度和SIRT1水平(132). 几个组也报告了肝脏NAD的增加+在营养缺乏期间，例如在禁食、全细胞提取物和线粒体的CR中(44).
另外两项研究使用了肝脏特异性SIRT1缺失小鼠，并观察到胰岛素或葡萄糖稳态或糖异生没有变化(89,134). 什么可以解释这些模型中的差异？可能是SIRT1在空白模型中的绝对丢失激活了恢复糖异生的代偿途径。虽然这些小鼠发育正常，但肝脏发育过程中SIRT1的缺失可能激活了代偿机制。另一种解释是，对肝脏中SIRT1的研究未能诱导TORC2提供的正常反馈回路，Montminy及其同事最近发现TORC2可以抑制SIRT1刺激的糖异生(135). 总之，这些数据说明了解释哺乳动物系统中孤立组织研究的复杂性和困难性。
底物用途：糖酵解与脂肪酸氧化
后来的研究表明，SIRT1主要通过调节PGC-1α的活性，协调线粒体底物使用的变化。这个开关允许细胞在氧化脂肪酸的同时保存葡萄糖，让人联想到营养缺乏期间观察到的底物利用。在骨骼肌中，SIRT1脱乙酰化PGC-1α以促进线粒体脂肪酸氧化基因的转录，而SIRT1是在低营养条件下转换为脂肪酸氧化所必需的(136–139). 此外，PGC-1α的激活触发了氧化磷酸化基因的转录，表明SIRT1可能会将脂肪酸氧化与能量产生耦合(140). 与这些发现一致，从全身SIRT1基因缺失小鼠分离的肝线粒体显示出较低的呼吸速率和活性氧（ROS）生成速率(97). 此外，在禁食24小时后，SIRT1基因缺失小鼠的活性AMP-activated protein kinase（AMPK）水平升高，表明其ATP水平降低(97). 因此，PGC-1α的激活可能是SIRT1控制线粒体生物发生的直接机制。
与骨骼肌一样，SIRT1的激活在营养缺乏期间导致全球向肝脂肪酸氧化转变(134,138). SIRT1可能通过PGC-1α激活PPARα转录，诱导脂肪酸分解代谢基因(134). SIRT1过度表达的转基因小鼠体重增加，与野生型对照组相似，但在喂食高脂肪饮食时表现出对肝脏脂肪变性的保护作用(93)与SIRT1激活剂白藜芦醇和SRT1720的效果一致(96,138,141,142). SIRT1缺失的肝细胞脂肪酸氧化率较低(134). 此外，当肝脏特异性SIRT1基因敲除小鼠被喂食高脂肪西式饮食时，它们比同窝对照组体重增加更多，并且在禁食后表现出高血脂和低酮类(134).
同样，一些证据是相互矛盾的。一项研究(143)研究表明，当喂食高脂肪饮食时，同样生成的肝脏特异性SIRT1缺失动物的体重增加较少。另一项研究(89)这表明，由于SIRT1激活肝脏X受体（LXR），SIRT1肝脏特异性缺失动物中LXR的激活不足会降低这些小鼠的脂肪生成，这为高脂肪饮食中不增加体重提供了一种机制。最后，这些发现表明SIRT1活性是(一)通过高脂肪饮食和(b)因此，sirtuin活性（或NAD）+)一些组织在禁食期间增加，但实际上在其他组织中受到抑制。这两项研究如何调和？两者都使用C57BL/6小鼠，所以最好的解释是，饮食组成的差异可能导致一些差异。事实上，后一项研究比另一项研究使用了更多的碳水化合物。
重要的是，其他研究已将SIRT1与改善葡萄糖和胰岛素稳态及燃料利用联系起来。例如，白藜芦醇或更有效的SIRT1激活剂（如SRT1720和SRT2183）在体内对SIRT1进行药理激活，诱导与肝脏和肌肉中PGC-1α激活诱导的基因表达变化一致的基因表达改变，促进线粒体呼吸，并增加胰岛素敏感性(94–96). 这里，缺乏糖异生可能是TORC2抑制肝脏中PGC-1α的作用(135)这种效应在肝脏特异性基因改变中可能不存在。与这一发现一致，阻断SIRT1会导致培养细胞中的胰岛素抵抗(124). 作者认为，SIRT1抑制胰岛素信号负调节蛋白酪氨酸磷酸酶1B，为SIRT1对外周组织胰岛素信号的影响提供了潜在机制(124).关于饥饿反应，值得注意的是SIRT1是完全诱导自噬所必需的(144)但需要进行后续体内研究，以评估该发现与代谢或细胞存活的相关性。
AMPK-SIRT1轴
运动会导致能量缺乏状态，激活骨骼肌中类似的代谢途径。运动后，发现AMPK通过增加细胞内NAD来提高SIRT1活性+(87). 反过来，SIRT1去乙酰化并激活由PGC-1α、FOXO1和FOXO3驱动的转录程序。这些发现有助于解释AMPK和SIRT1激活的许多重叠功能(). SRT1720对SIRT1的药理学激活并不直接激活AMPK，但它确实会增加胰岛素敏感性，改善耐力，增加呼吸商，并将肌肉转向氧化途径(138). 因此，在没有AMPK激活的情况下，SIRT1激活的益处可以发生，但很明显，这两种途径可以协同作用，相互加强。
SIRT1-AMPK代谢控制网络。感觉到的能量缺乏状况，如禁食、热量限制（CR）和运动，会增加AMP/ATP比率并激活AMP-activated protein kinase（AMPK）。能量剥夺也会增加烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+)激活NAD+-SIRT1的依赖性脱乙酰酶活性。活化的AMPK和SIRT1通过分别通过磷酸化和脱乙酰化激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅活化物1α（PGC-1α）而聚合，诱导线粒体生物生成和脂肪酸氧化。由于AMPK活性增加NAD，因此在该途径中发生串扰+，并且SIRT1也激活AMPK。
胰岛素分泌
除了调节肝脏和肌肉中的胰岛素和葡萄糖稳态外，SIRT1还直接作用于胰腺β细胞。SIRT1是胰岛素分泌的积极调节器，可触发葡萄糖的摄取和利用。通过使用SIRT1在胰岛β细胞（BESTO小鼠）中特异性过度表达的小鼠模型，研究表明SIRT1水平升高会增加体外葡萄糖刺激的胰岛素分泌(145). 这些小鼠体内的葡萄糖耐受性持续改善。与BESTO小鼠的研究一致，在使用分离胰岛进行的体外研究中，全身SIRT1无效动物的胰岛素分泌受损(146). 在这两种模型中，都显示SIRT1通过抑制解偶联蛋白2（UCP2）的表达促进胰岛素分泌，这可能导致胞浆ATP/ADP比率增加。尽管这两项研究都表明SIRT1蛋白水平调节胰岛素分泌，但SIRT1蛋白质水平的升高并不足以促进胰岛素分泌，正如对衰老BESTO小鼠的研究所表明的那样。BESTO小鼠胰岛素分泌的增加随着年龄的增长而下降，但添加NMN可以恢复。此外，随后的一项研究表明，NAD的下降+生物合成可能是这些胰岛在衰老过程中SIRT1活性降低的原因(147). 这一发现提高了调查NAD的重要性+在其他代谢组织老化过程中的生物合成，而不仅仅是sirtuin水平。
脂肪组织
SIRT1还调节白色脂肪组织（WAT），这一点非常重要，因为脂肪的积累和分布在衰老过程中增加。WAT通过分泌荷尔蒙（例如(一)瘦素(b)脂联素，以及(c（c）)炎症因子，如肿瘤坏死因子α（TNFα）和抵抗素。肥胖增加也会增加发生代谢综合征和胰岛素抵抗的风险，WAT质量的减少被认为是导致CR至少部分寿命延长的原因。在培养细胞中，SIRT1已被证明能结合PPARγ并抑制其与脂肪储存有关的靶基因的转录(148). 因此，分化脂肪细胞中SIRT1的上调会触发脂肪分解，导致脂肪储存减少。与这些发现一致，用白藜芦醇或SRT1720对高脂肪饮食的小鼠进行治疗可以减少体重增加(94,96). 因此，SIRT1水平的增加可能是代谢程序的一部分，以在禁食期间动员脂肪酸，并在CR期间减少WAT中的肥胖症。SIRT1还通过增强FOXO1和C/EBP之间的相互作用，促进WAT产生脂联素(149). 由于脂联素提高胰岛素敏感性，SIRT1对其的控制可能提供了调节代谢稳态的另一种机制。
线粒体Sirtuins在代谢中的作用
SIRT3-5是位于线粒体内的sirtuins，是代谢热点(21,35,42,55). 线粒体处于细胞能量（ATP）生成、ROS生成和凋亡期间信号传递的中心阶段。这些细胞器消耗细胞在一系列酶反应中使用的85%–95%的氧气，最终通过氧化磷酸化生成ATP。当需要能量生成时，线粒体生物生成通常伴随着氧化燃料利用的增加，以促进能量生成。线粒体是营养适应的纽带(). 丙酮酸，来源于葡萄糖，通过三羧酸（TCA）循环代谢；脂肪酸和氨基酸也分别通过脂肪酸氧化和氨基转移酶反应在线粒体中转化。毫不奇怪，线粒体功能的缺陷与衰老有关，并可能导致代谢稳态的失衡(150). 例如，胰腺线粒体功能受损可抑制刺激胰岛素分泌所需的ATP/ADP增加，肌肉线粒体缺陷可能导致胰岛素抵抗(151).
线粒体sirtuins网络（SIRT3-5）。线粒体可以代谢来自葡萄糖的脂肪酸、氨基酸和丙酮酸等燃料。电子通过电子传递复合物（I–IV），产生质子梯度，用于驱动ATP合成酶生成ATP。SIRT3与复合物I结合，调节其在细胞中的活性和能量水平。SIRT3还结合并去乙酰化乙酰辅酶A合成酶2（AceCS2）和谷氨酸脱氢酶（GDH），激活其酶活性。SIRT4通过ADP-核糖基化结合并抑制GDH活性。SIRT5脱乙酰并激活氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1），这是尿素循环的速率限制步骤。
最近的研究表明，线粒体sirtuins可能是线粒体改变驱动能量适应的关键部分。然而，与SIRT1相比，对SIRT3-5的生化和生物功能知之甚少。SIRT3是与SIRT1最为保守的线粒体sirtuin，也是最为人们所了解的线粒体sirtuin。SIRT3在所有组织中均有表达，代谢活性组织如褐色脂肪、肌肉、肝脏、肾脏、心脏和大脑中的表达水平最高(64,152,153).
比较膜结合和可溶性线粒体组分的实验表明，SIRT3位于基质和线粒体内膜中。此外，电子显微镜研究已经观察到SIRT3和线粒体嵴，即氧化磷酸化的位点。SIRT3阴性小鼠没有明显的发育或代谢表型(154). 这些小鼠的身体组成和线粒体蛋白水平正常，对禁食和冷暴露有典型反应，但它们的线粒体乙酰化水平也表现出强劲的生化表型增加(154). 这一观察非常重要，因为在乙酰化的质谱调查中发现代谢蛋白（如TCA循环酶、脂肪酸氧化酶和氧化磷酸化复合物亚基）被严重乙酰化。然而，整体乙酰化如何影响线粒体对代谢的控制仍有待确定。值得注意的是，尚未发现线粒体乙酰转移酶。
SIRT3能结合并脱乙酰线粒体中至少三种代谢底物：乙酰辅酶A合成酶（AceCS）(65,155)谷氨酸脱氢酶（GDH）和复合物I。SIRT3介导的脱乙酰化似乎对酶活性有激活作用。例如，两组(154,156)已证明SIRT3脱乙酰并激活AceCS，AceCS由醋酸盐、辅酶A和ATP形成乙酰辅酶A。哺乳动物细胞在正常条件下不需要AceCS合成乙酰辅酶A。然而，在生酮条件下，如长时间禁食和糖尿病，肌肉等耗能组织必须将肝脏释放的醋酸盐转化为乙酰辅酶A，以便进一步代谢时，AceCS活性变得至关重要。虽然SIRT3对其活性的影响尚未报道，但SIRT3也能结合GDH并使其脱乙酰(154,156). GDH将谷氨酸转化为α-酮戊二酸，其由SIRT3调节可能是控制氨基酸进入TCA循环的一种方式。在禁食和CR期间，肝脏中GDH活性也会增加，但SIRT3在这一反应中的作用尚未研究。SIRT3在体外对AceCS和GDH的调节需要进一步研究，以评估SIRT3是否调节体内的乙酸或氨基酸代谢。这些相互作用表明，在能量限制条件下，SIRT3可能在将碳从替代来源（即酮体和氨基酸）导入TCA循环的中央代谢中发挥作用。与这一假设一致，在CR期间，棕色脂肪组织和WAT中SIRT3的表达增加，而在遗传性肥胖小鼠中则减少(153).
除了可能调节线粒体代谢的中枢途径外，SIRT3还与线粒体呼吸有关。SIRT3结合复合物I并促进NADH驱动的线粒体呼吸(157). 此外，SIRT3基因缺失的肝脏线粒体的耗氧量降低，心脏、肾脏和肝脏的基础ATP水平降低50%(157). 棕色脂肪细胞中SIRT3的过度表达增加了耗氧量，反映出电子传递活性增强和解偶联增加(153). 因此，SIRT3过度表达导致这些细胞的膜电位和ROS生成降低(153). 然而，这些过表达研究很难解释，因为它们是用一种截短的SIRT3进行的，这种SIRT3不能正确定位于线粒体(158).
鉴于SIRT3、新陈代谢和线粒体功能之间的联系，基因研究将SIRT3与人类寿命联系在一起，这一点特别有趣。保守sirtuin核心结构域中的沉默G–T颠倒与老年男性的生存率相关，SIRT3包含一种可变数量串联重复序列多态性，几乎只在90岁以上的男性中发现(159,160). 未来的生化研究将检验SIRT3单核苷酸多态性如何调节蛋白质水平或活性，这对于更好地理解这些关联至关重要。尽管这些人类基因研究的规模有限，但研究结果表明SIRT3可能对人类寿命产生积极影响。
SIRT4定位于人和小鼠细胞的线粒体，并已在线粒体基质中观察到(21,22,161).SIRT4型是一种普遍表达的基因，但在小鼠中，其蛋白质水平在肾脏、心脏、大脑、肝脏和胰腺β细胞中最高(21,22,161). 与SIRT3不同，SIRT4没有可检测的NAD+-依赖性去乙酰化酶活性对标准sirtuin靶点的影响(21,22,161). SIRT4在底物特异性方面可能比SIRT3更具特异性，未来的调查可能会确定SIRT4脱乙酰的特定底物。然而，SIRT4已被证明包含NAD+-依赖性ADP-核糖基转移酶活性。已确定一种SIRT4基板；SIRT4通过ADP-核糖基化与GDH相互作用并抑制GDH活性(21). GDH调节氨基酸在能量生产中的使用。其生物学意义在表现出高胰岛素血症/高氨血症综合征的GDH激活突变患者身上很明显(162). 从SIRT4阴性小鼠分离的胰岛显示出更高的GDH活性，并在葡萄糖和氨基酸的作用下增加胰岛素分泌。在另一项研究中，胰岛素瘤细胞中SIRT4过度表达抑制胰岛素分泌(161). SIRT4也被证明与胰岛素降解酶和腺嘌呤核苷酸转运子相互作用，但这些相互作用的功能意义尚不清楚(161). 对于未来的研究来说，解决SIRT4是否影响其他组织中的燃料利用率是很重要的。此外，SIRT4的功能如何在营养限制或代谢功能障碍期间传递生理变化仍有待评估。
最近，SIRT5的首次综合研究表明，这种sirtuin调节氨进入尿素循环。SIRT5定位于线粒体基质，广泛表达。SIRT5作为弱NAD发挥作用+-依赖性脱乙酰酶。已产生SIRT5阴性小鼠，发育正常，无明显代谢缺陷(63,154). 已知SIRT5与至少两种参与细胞代谢的蛋白质相互作用：细胞色素c（c）和氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1）(63,156). CPS1是尿素循环的速率限制第一步；它的活性是清除氨基酸代谢产生的氨所必需的。通过对CPS1进行脱乙酰化，SIRT5刺激其酶活性(63). 缺乏SIRT5的小鼠在长时间禁食后，氨水平升高，表明这种西尔图因有助于肝脏处理氨基酸代谢的副产物(63). SIRT5的缺失是否也会增加氨毒性的敏感性，尚待观察。
线粒体sirtuins的调节是一个越来越受关注的领域。有三种调节机制：第一，线粒体NAD+在禁食大鼠的肝脏中，由于Nampt的增加，Nampt水平可能会增加两倍，同时应激抵抗力也会增加(44,163). 其次，线粒体sirtuins也在蛋白质水平上受到调节：SIRT3蛋白水平在CR、禁食、应激和运动期间增加。(153,163,164). 第三，线粒体sirtuins受定位调节。例如，SIRT3可能在细胞应激时从细胞核转移到线粒体(67,68)SIRT5主要转移到线粒体膜间隙或基质中，这取决于刺激(156).
线粒体sirtuins代谢的优雅协调正在出现。SIRT3-5似乎协同作用，在适应期间调节线粒体代谢的关键方面。例如，SIRT3和-4都调节GDH，并可能刺激氨生产。因此，SIRT5通过激活尿素循环来帮助清除这种氨。未来的研究需要填补我们目前对线粒体sirtuins如何调节代谢的理解中的许多空白。SIRT4抑制GDH，而对SIRT3的影响尚不清楚。SIRT3和-4是否同时激活以运行？总之，这些sirtuin通过充当开关促进燃料进入TCA循环和调节氧化磷酸化，在线粒体代谢的关键连接处发挥作用。
癌症
sirtuins在肿瘤发生和癌细胞增殖中的作用是一个相当有争议的领域。SIRT1的一个令人困惑的方面是，它在细胞生存和细胞死亡中起着双重作用，并且可以通过各种不同的刺激向不同的方向进行调节(). 尽管CR可以说是防止啮齿动物和灵长类动物癌症的最有效方法，但一些人认为这表明西尔图因是肿瘤抑制剂(70)，一些sirtuins，如SIRT1和-3，具有促生存功能，这可能是它们促进肿瘤发生的迹象(165,166).
SIRT1在细胞存活和凋亡中起关键作用。SIRT1调控的复杂性使得解读SIRT1在癌症中的作用成为一个挑战。SIRT1基因受到环境刺激的控制，如禁食和运动、microRNAs（miRNAs）、tenovins和高甲基化癌症1（HIC1）转录阻遏物。SIRT1酶还可以通过与乳腺癌1（DBC1）缺失、氧化应激适配器反应（AROS）、Dif1和necdin的蛋白-蛋白质相互作用进行调节。SIRT1与参与细胞生存、DNA修复和凋亡的许多蛋白质相互作用并脱乙酰化(). 根据这一信息，很难预测SIRT1过表达或SIRT1激活化合物激活SIRT1在体内的作用，但迄今为止的实验(171)指出SIRT1在第53页−/+,乳腺癌1(巴西航空公司1),7,12-二甲基苯并[α]蒽(DMBA公司)、和空气污染指数最小+/-淋巴瘤、乳腺癌、皮肤癌和结肠癌模型。缩写：CR，卡路里限制；乳腺癌1中删除DBC1；FOXO，叉头箱，O子组；HIC1，在癌症1中高甲基化；NF-κB，核因子κB。
最初，大多数证据都支持SIRT1是一个癌基因，首先是SIRT1的第一个底物：抑癌基因p53的鉴定(167,168). SIRT1使赖氨酸382在p53上脱乙酰化，减少p53反式激活，使细胞绕过p53介导的凋亡。这些早期数据，结合其他研究表明SIRT1可以抑制细胞凋亡(88)，暗示SIRT1可能致癌。然而，最近的研究表明，SIRT1在DNA-break修复中起着关键作用，并可以在小鼠癌症模型中防止肿瘤发生。具有额外SIRT1拷贝的小鼠没有出现过早死亡或肿瘤发生增加的迹象；事实上，在白血病和结肠癌模型中，SIRT1转基因小鼠的寿命更长(169–172). 这些发现引发了关于SIRT1的抑制或激活是否在癌症发展中发挥作用的相当大的争论(171).
我们如何解决癌症SIRT1的明显矛盾数据？这可能归结为肿瘤的遗传学和正在评估的肿瘤发生阶段。然而，在评估sirtuins在癌症及其治疗中的潜在作用时，重要的是要记住，迄今为止的大多数数据都是通过使用细胞系生成的，这在推断体内情况时可能会产生误导。同样重要的是要认识到，一些癌症模型，例如SIRT1研究中使用的p53淋巴瘤模型，与癌症预防比与治疗更相关。这一发现的一个原因是SIRT1位于反馈回路中，使其能够促进关键细胞类型的细胞存活而不会导致癌症。这是否以及如何实际发生是一个值得关注的领域，需要对SIRT1进行更多的研究，不仅在细胞培养中，而且在体内。
肿瘤中Sirtuin表达的改变
迄今为止，关于sirtuins在癌症中表达水平的大多数信息来自于SIRT1和SIRT2的研究。与相应的正常组织相比，SIRT1在许多不同类型的癌症中的表达相对较高，包括结肠癌、皮肤癌、乳腺癌、前列腺癌和白血病(121,173–177). 但相关性并不明确。Wang等人(178)分析了一个公共数据库，发现与正常组织相比，前列腺癌、膀胱癌、胶质母细胞瘤和卵巢癌中SIRT1 mRNA的水平降低。他们观察到BRCA突变癌症的SIRT1 mRNA水平明显低于BRCA1野生型癌症。通过对45例乳腺癌标本的免疫组织化学染色，也观察到BRCA1和SIRT1的表达正相关。
最近的一项胰腺癌研究发现，11种肿瘤中只有1种肿瘤的SIRT1增加(179). 事实上，肿瘤组织和其他sirtuins的表达水平之间存在更大的相关性：SIRT2（6 of 11）、SIRT3（4 of 11）和SIRT6（4/11）。这项研究最引人注目的结果是，11种胰腺癌中有10种SIRT5转录物升高。0期、IB期、IIB期和IV期的所有患者SIRT5 mRNA水平均升高，而III期的一名患者显示SIRT5下调。
关于SIRT2，它在调节细胞周期以应对压力方面的作用表明它可能在肿瘤发生中起作用，也许在化疗中也有一些用处。最新证据表明，SIRT2的功能是在严重受损的细胞中释放有丝分裂阻滞，使其继续凋亡(17,180,181). SIRT2表达的减少在胶质瘤和胶质瘤衍生细胞系中很常见，这些减少可追溯到启动子组蛋白修饰或缺失SIRT2号机组基因。因此，抑制SIRT2可能会使细胞易于失控生长(182). 与这一假设相一致，最近的一项研究发现，组蛋白H3的赖氨酸56（SIRT1/SIRT2的靶点）在癌症组织中发生高乙酰化。此外，非肿瘤性MCF10A细胞的乙酰化H3K56水平远低于肿瘤性MCF7乳腺癌细胞(183).
总之，这些数据表明SIRT1/SIRT2活性降低与肿瘤发生相关，并且在某些癌症中增加SIRT2的活性可能是有益的。细胞生物学实验也支持这一观点。外源性表达的野生型SIRT2减缓细胞周期进展并增加多核细胞数量(60,180). 生长抑制依赖于CDK1对SIRT2丝氨酸368的磷酸化(60,180). SIRT2过度表达也会在进入有丝分裂之前阻止细胞周期，以应对微管抑制剂，如诺卡唑(181,184). 相反，抑制SIRT2可促进中心体分裂并延长诺可唑引起的慢性有丝分裂阻滞，但这样可以防止细胞在重新进入细胞周期时死亡(181). 有趣的是，SIRT2催化突变也增加了多核细胞的数量(60,180)，这表明SIRT2的精确水平是有丝分裂保真度所必需的，并且根据具体情况，抑制剂或激活剂可能有助于治疗体内某些癌症。
与非恶性乳腺组织相比，SIRT3和-7 mRNA水平的增加与淋巴结阳性乳腺癌相关(185). 据报道，甲状腺癌中SIRT8表达的增加是SIRT7表达的增加（应注意，SIRT8并不存在）(186). 总之，sirtuin与任何特定癌症之间没有明确的相关性，BRCA1阴性乳腺癌中可能缺乏SIRT1除外，用于研究其他sirtuins与特定癌症之间可能的关联的样本量仍然太小，无法得出有意义的结论。
SIRT1型作为潜在致癌物
在细胞培养实验中，大量数据表明SIRT1可以防止细胞凋亡和衰老(62,128,187,188)表明抑制SIRT1可能有助于体内治疗某些类型的癌症(128,165,189). 2001年，SIRT1被证明与p53相互作用并靶向p53进行脱乙酰化，从而降低p53的DNA结合能力(102,168,190). 具有额外SIRT1的细胞在DNA损伤和细胞应激反应中通常具有较低水平的乙酰化p53赖氨酸382，并且通常对p53依赖性细胞周期阻滞和凋亡具有更强的抵抗力(167,168). 与这一发现一致，SIRT1的H363Y显性负等位基因或SIRT1 mRNA的小干扰RNA（siRNA）的表达增加了p53依赖的转录活性(167)增加细胞对压力的敏感性(171,191). 类似地，从SIRT1型敲除小鼠或用抗SIRT1的siRNAs处理的细胞在赖氨酸382和320上显示高水平的高乙酰化p53(188,192). sirtuin抑制剂sirtinol诱导人乳腺癌MCF7细胞和肺癌H1299细胞衰老样生长停滞并增加纤溶酶原激活物抑制剂1的表达(193). 生长停滞伴随着c-Jun N-末端激酶（JNK）和p38丝裂原活化蛋白激酶的活化受损，以响应表皮生长因子和胰岛素样生长因子I，而Ras降低。表皮生长因子和胰岛素样生长因子I受体的酪氨酸磷酸化和蛋白激酶B的激活未被西尔蒂诺治疗改变。同一组(194)在内皮细胞功能的研究中，显示SIRT1抑制增加了p53乙酰化并诱导过早衰老样表型，而SIRT1的过度表达阻止了衰老样改变。其他人已经报道，siRNA敲低对SIRT1的特异性抑制可以增加肿瘤细胞的死亡，而对培养的正常细胞没有毒性作用(188). 然而，在后一项研究中，细胞死亡的机制尚不清楚，因为p53对SIRT1缺失导致的肿瘤细胞杀伤并不重要，尽管它并不排除p53参与其中(188).
研究表明，SIRT1在人成纤维细胞中的表达增加可以促进细胞增殖，减少细胞衰老，提高生长速度，延长2Bs人胚肺成纤维细胞的细胞寿命，同时降低p16的表达INK4A（墨水）促进Rb磷酸化(195). 作者(195)提供了证据表明，衰老是通过ERK/S6K1的激活而诱导的，ERK/S6 K1在SIRT1过度表达或用SIRT1激活剂白藜芦醇治疗后发生。SIRT1的过度表达也被证明抑制肿瘤抑制基因和DNA修复基因的表达或活性，包括FOXO1/-2/-4、WRN、Rb、p73、MLH1、和国家统计局1（参考文献中审查171和196). 最近对斑马鱼和小鼠胚胎的研究表明SIRT1在促进血管生成中的作用(197,198)，另一个迹象表明SIRT1具有促进肿瘤生长的作用。
Baylin及其同事的研究(172,199)表明SIRT1介导的E-cadherin沉默可能在肿瘤发生中起作用。上皮性癌中E-cadherin CpG岛经常因甲酰化过度而沉默。如果在CpG岛内启动DNA断裂，则似乎需要SIRT1来短暂补充DNA甲基转移酶3B并随后通过DNA甲基化沉默。这一结果与最近将SIRT1与断裂DNA修复联系起来的研究一致(170,172,178,200)但SIRT1能否通过这种机制在体内促进上皮癌的发生尚待确定。检测SIRT1抑制剂在此类癌症中的作用可能很有意义，特别是如果DNA甲基化沉默被证明是可逆的。
两种肿瘤抑制因子已被确定为SIRT1的负调控因子。最近的一篇论文表明，由p53调节的锌指/BTB结构域蛋白HIC1是SIRT1的结合伙伴，它反过来抑制肿瘤细胞的转录SIRT1型基因(102). HIC1失活上调SIRT1转录，从而失活p53，使细胞在DNA损伤后绕过凋亡。重要的是，作者发现HIC1启动子在衰老过程中会发生超甲基化，这可能会导致SIRT1在衰老期间上调，从而导致癌症易感性。值得注意的是，糖酵解抑制减少了辅加压素CtBP与HIC1的结合，从而增加SIRT1的表达，将氧化还原状态与SIRT1表达联系起来(103).
另一种负性调节SIRT1的肿瘤抑制因子是DBC1(128,129,201). DBC1蛋白与SIRT1的N末端形成稳定的相互作用，抑制SIRT1脱乙酰酶活性。siRNA对DBC1的敲除促进了p53的去乙酰化，并使细胞能够在遗传毒性应激下生存，这种效应取决于SIRT1。这些数据表明，DBC1可能通过激活SIRT1部分促进乳腺癌，从而下调p53和/或其他抑癌途径。
SIRT1型作为潜在的肿瘤抑制剂
虽然基于细胞的研究表明SIRT1型最近的研究表明，这可能是一种促进肿瘤生长的基因SIRT1型可以起到抑癌作用。首先，SIRT1基因敲除、催化失活的H363Y等位基因或细胞中SIRT1的特异性抑制并不影响细胞活力或细胞生长，也不足以诱导内源性p53的激活(110,188,195). 在Solomon等人的研究中(110)，尽管DNA损伤和p53乙酰化增加，但细胞死亡没有增加。第二，在细胞培养研究中，梅奥及其同事(202)显示SIRT1刺激TNFα诱导的细胞死亡，表明SIRT1可以促进凋亡，而不仅仅是抑制凋亡。
最近的一项研究强调了一个关键的反馈回路，可以解释SIRT1如何抑制体内肿瘤发生(109). c-Myc基因编码一种原癌转录因子，调节细胞增殖、细胞生长、细胞凋亡和干细胞自我更新。c-Myc与SIRT1启动子结合并诱导SIRT1表达，但SIRT1随后与c-Myc相互作用并脱乙酰，导致c-Myc稳定性降低。这种c-Myc-SIRT1反馈回路可以阻止细胞转化，并且与SIRT1在肿瘤抑制中的作用一致。
在第一项测试SIRT1是否促进动物细胞存活或死亡（即致癌或抑瘤活性）的研究中，SIRT1在结肠癌小鼠模型中过度表达，空气污染指数最小值/+(169). 在此模型中，丢失了最小值基因导致β-连环蛋白重新定位到细胞核，激活基因的转录，如myc公司和细胞周期蛋白D1从而激活细胞周期。CR已被证明可以减少肿瘤形成(203)和白藜芦醇一样(204,205)但尚不清楚SIRT1过度表达是否会导致更多或更少的肿瘤。在小肠和结肠过度表达SIRT1的小鼠腺瘤的大小和数量减少了四倍。Ki67和TUNEL染色显示SIRT1过度表达小鼠的肿瘤生长较慢，并经历更多的凋亡。SIRT1对β-连环蛋白的脱乙酰化是该机制的有利假设。总之，这些数据表明SIRT1激活可能对结肠癌和其他由β-连环蛋白信号驱动的肿瘤具有治疗潜力。
p53杂合小鼠已被广泛用于研究小鼠的基因组不稳定性(206). 当暴露于电离辐射时，第53页+/−由于p53位点杂合性丢失增加，小鼠肿瘤发展加速(207). 鉴于SIRT1下调第53页在细胞培养实验中，SIRT1活性预计会加剧第53页+/−表型和寿命缩短，但发生了相反的情况。在一项研究中，白藜芦醇治疗的动物的存活率提高了24%，致命胸腺淋巴瘤的发病率降低了约45%。根据对辐射诱导肿瘤发生的保护，整体肿瘤光谱高度令人想起未经辐射的情况第53页+/−老鼠(206,208). 接下来，SIRT1在第53页+/−模型；同样，照射后，SIRT1过表达小鼠的平均存活率比对照动物高约46%，MISTO（MX-cre SIRT1过度表达）小鼠致命胸腺淋巴瘤的发生率降低了45%。
在一项补充研究中，SIRT1缺失的小鼠被交叉到相同的第53页+/−应变，应变(109). 根据细胞培养数据显示SIRT1下调第53页，预计SIRT1型−/− 第53页−/+联合用药可以延缓癌症的形成第53页+/−老鼠。相比之下SIRT1型−/−小鼠经历了加速肿瘤发生，大约5个月大时，多种肿瘤类型自发发展。20个月大时，76%的婴儿SIRT1型−/− 第53页−/+与大约10%–15%的对照组相比，小鼠患有肿瘤。原发性肿瘤的核型显示非整倍体和染色体畸变(178). 在两项独立研究中，SIRT1激活剂白藜芦醇延迟了该菌株的肿瘤发生并延长了其寿命(170,178). 此外，SIRT1对DNA损伤的重新定位导致启动子中SIRT1的缺失，以及衰老过程中基因表达的变化(170). 这些数据支持RCM（染色质修饰物重定位）衰老假说，该假说指出DNA损伤驱动的染色质修饰蛋白重定位导致导致衰老的基因表达改变(170,209). 然而，还需要进一步的工作来验证该模型() (196).
染色质修饰物重定标（RCM）衰老假说起源于S.Imai和H.Kitano，他们于1998年提出异染色质的变化是衰老过程的基础。这一想法部分基于以下观察结果：为了应对DNA损伤和老化，酵母SIR2从沉默基因座中释放出来，并重新定位到DNA断裂处，在那里它被假设组织染色质以促进修复。在重定位期间，沉默交配型基因的表达(HML公司和HMR公司)导致不育，这是衰老的标志。最近的研究表明，类似的过程可能会导致哺乳动物衰老。为了应对DNA断裂或老化，SIRT1也从开放阅读框（ORF）重新定位到DNA-break位点，似乎改变了断裂位点周围的染色质，并招募DNA损伤修复蛋白，如RAD51和NBS1。SIRT1的这种重定位或其诱导的表观遗传改变被认为是为了改变基因表达模式，从而导致组织功能障碍和与衰老相关的疾病。
SIRT1型−/−小鼠在近交系背景下经历胚胎致死（例如，参考129). 根据细胞培养数据显示SIRT1使p53失活，最初怀疑p53过度活性是导致胚胎死亡的原因SIRT1型−/−老鼠。因此，SIRT1基因敲除小鼠中p53的缺失被预测可以挽救敲除小鼠的致死性，但事实并非如此(178,210). 在他们题为“Sirt1未能影响p53介导的生物功能”的论文中，McBurney及其同事(210)在SIRT1基因敲除的胚胎组织分析中，未能发现p53下游基因的改变。
为了支持SIRT1的肿瘤抑制功能，该基因已被证明在修复断裂的DNA和维持基因组稳定性方面发挥重要作用。第一条线索出现在1999年，当时SIR2来自酿酒酵母sirtuin家族的创始成员，被三个独立实验室证明可以定位断裂的DNA以应对DNA损伤(211–213). 这种反应只需要通过RAD9和MEC1（酵母ATR/ATM）发出单个DNA断裂和检查点信号。当时，尚不清楚SIR2（一种脱乙酰酶）是如何直接参与DNA断裂修复的(214). SIR2、-3和-4蛋白后来被证明通过未修复的DNA断裂绕过G2期阻滞(215)以及泰勒及其同事的一项研究(216)显示SIR2在断裂开始约3小时后与双链断裂修复位点结合，这与组蛋白乙酰化减少一致。这些数据被解释为SIR2在断裂部位周围制备染色质以促进修复过程的证据(216).
四年后，一系列论文表明哺乳动物SIRT1调节MRE11/RAD50/NBS1复合物NBS1中的关键修复因子(217). 在随后的几个月内，据报道SIRT1定位于DNA断裂，是有效修复DNA断裂所必需的(170,178). 与此模型一致，缺乏SIRT1的细胞和小鼠更容易发生DNA损伤-诱导非整倍体，DNA断裂修复效率降低约50%(170). 缺乏SIRT1的细胞在对ATM和H2AX介导的信号（包括NBS1和RAD51）的应答中招募DNA修复因子方面存在缺陷。这些数据可以解释为什么过表达SIRT1的小鼠不太容易在p53位点失去杂合性和随后的肿瘤发生，以及为什么SIRT1型−/−老鼠更容易受伤(171). 他们也可以部分解释为什么SIRT1可以抑制空气污染指数最小+/-由于在最小值轨迹。然而，这一发现可能并不能完全解释腺瘤减少的原因，因为SIRT1过度表达也会增加细胞凋亡并减少肿瘤中有丝分裂的数量(169).
1997年，白藜芦醇首次被报道用于保护小鼠免受化学诱导的皮肤癌(218). 自那时以来，许多论文都证实白藜芦醇在小鼠癌症模型中是一种有效的化学保护剂。有趣的是，麦克伯尼实验室最近的一篇论文(125)结果表明，白藜芦醇对SIRT1阴性小鼠的皮肤癌保护作用明显减弱。白藜芦醇治疗的野生型小鼠中，只有20%在15周后发生肿瘤，而SIRT1阴性小鼠中有75%发生肿瘤。因此，白藜芦醇在该模型中对皮肤癌的一些保护作用是由SIRT1介导的。
鉴于酵母Sir2在端粒中的关键作用，许多研究人员推测SIRT1也可能参与端粒生物学。哺乳动物细胞端粒中未检测到SIRT1，但从SIRT1缺陷小鼠获得的造血干细胞显示出增长能力，似乎是由于端粒酶活性增加(219). 在这些研究中，仅SIRT1的过度表达或下调对人类二倍体成纤维细胞的寿命没有影响，这表明在SIRT1基因敲除小鼠的发育过程中可能发生遗传或表观遗传改变。然而，SIRT1过表达株系的生长速度较低(219).
癌症中的其他Sirtuins
另一个与癌症相关的研究是SIRT2，一种微管蛋白脱乙酰化酶，是正常有丝分裂进程所必需的(17,180)控制早中期有丝分裂检查点功能以防止染色体不稳定(181,184). SIRT2的丰度在有丝分裂期间显著增加，并且SIRT2在细胞周期的G（2）到M转变期间被多重磷酸化。稳定地过表达野生型SIRT2的细胞，而不是缺乏SIRT2活性的错义突变体，细胞周期的有丝分裂期显著延长(220). 在胶质瘤和胶质瘤衍生细胞系中，SIRT2下调，表明SIRT2的表达增加可能对疾病有益(182).
抑制或下调SIRT2干扰细胞周期进展，并可促进体外细胞周期阻滞(180)表明抑制SIRT2可能对治疗某些癌症有用。一种新型SIRT2抑制剂AC-93253对SIRT2的选择性高于SIRT1，并且对四种不同的肿瘤细胞株具有细胞毒性(221). SIRT1和-2的双重抑制剂形成蛋白醇被发现可以抑制Burkitt淋巴瘤异种移植瘤（参见) (222)，但这种效应是通过SIRT1还是-2发生的，还是一种离目标效应尚待确定。一个可能的线索来自最近的一篇论文，该论文发现SIRT1和-2脱乙酰基H3K56，并且这种乙酰化标记物在多种癌症中增加(183). 显然，需要做更多的工作来评估这些化合物中是否有任何一种能够有效治疗人类癌症。
至于其他sirtuins，SIRT3-7，只有少数迹象表明它们可能在癌症生物学中很重要。SIRT3可通过JNK2（一种独立于SIRT1的通路）在HCT116细胞中促凋亡(223). 在其他情况下，例如NAD对DNA损伤的反应+线粒体中的水平低于临界水平，SIRT3（和SIRT4）可以抗凋亡(44). GCIP（或CCNDBP1/DIP/HHM）是15号染色体上一种潜在的肿瘤抑制因子，在结肠癌、乳腺癌和前列腺癌中下调。GCIP与III类HDAC蛋白之一SIRT6特异性相互作用，SIRT6对维持基因组稳定性至关重要(22,224). 这表明GCIP-SIRT6可能在肿瘤抑制中发挥作用(225).
总之，当研究人员在小鼠模型中测试SIRT1的功能时，他们未能证实体外数据表明SIRT1型是一种促肿瘤基因。不同的小鼠菌株被设计成过度表达SIRT1型-据报道，至少有六只老鼠出现了癌症倾向，其中一只老鼠甚至在致癌小鼠模型中也表现出了癌症倾向第53页+/−和空气污染指数最小值/+. TheSIRT1型无效小鼠也未能为SIRT1型作为一种肿瘤促进剂，事实上，小鼠更容易发生p53诱导的癌症。细胞培养和体内数据之间差异的可能原因是(一)SIRT1的作用是特定于细胞类型和/或小鼠模型的(b)SIRT1在体内的作用不是促进细胞生长，而是防止导致衰老和疾病的早衰，以及(c（c）)SIRT1与p53相互作用，改变呼吸或其他线粒体功能(226,227). 只有通过对人体组织样本和动物模型的大量研究，我们才能更好地了解SIRT1是否能够促进体内肿瘤发生和肿瘤生长，以及在何种情况下是否能够促进。
心血管疾病
心血管疾病（CVD）是世界上主要的死亡原因，它是一个渐进的多步骤过程，依赖于胆固醇生物合成、免疫系统和血管内皮细胞功能之间的复杂相互作用(228). 风险因素包括氧化低密度脂蛋白胆固醇高于正常水平、血管损伤、巨噬细胞浸润血管内皮下平滑肌增加炎症和胆固醇沉积。几十年来，已知CR可以保护动物免受CVD的影响(85)和人体研究(229)但是，这些效应是由单一遗传途径介导的，还是易受单一药物干预的影响尚不清楚。
内皮功能
越来越多的证据表明，CR可能至少部分地由sirtuins介导(230,231)导致人们猜测西尔图因可能有助于预防或治疗CVD(5). 最近有关心血管疾病SIRT1的大量数据证实了这一观点，使SIRT1成为成功治疗CVD的有希望的分子靶点(232). SIRT1在内皮细胞中高度表达，并控制对抑制动脉粥样硬化发展至关重要的功能，包括内皮一氧化氮合酶（eNOS）的上调、平滑肌细胞衰老的减少、动脉炎症和ROS的抑制以及血管生长的增加(232,233). SIRT1也被证明可以改变肝脏和巨噬细胞中胆固醇的生物合成(143)降低血脂水平(138). 综上所述，这些结果与SIRT1在CR预防CVD中的主要作用相一致。迄今为止，只有关于SIRT2-7在CVD中潜在作用的推测。
除了SIRT1与芽殖酵母中CR的联系外，这种西尔图蛋白可能保护哺乳动物免受CVD的第一个迹象是白藜芦醇和SIRT1之间的关系。自20世纪90年代初以来，白藜芦醇一直被吹捧为红酒的心脏保护功效的来源，在细胞培养和动物模型中，白藜醇被证明具有高度的抗炎作用和对CVD的保护作用(234). 然而，直到2003年，人们认为白藜芦醇的抗氧化特性是其保护机制的全部原因。2006年，白藜芦醇被证明可以降低高脂饮食老年小鼠主动脉中的ROS、炎症和凋亡，同时保持正常的内皮功能(96). 尽管这些作用与SIRT1靶点PGC-1α的脱乙酰作用一致，但本研究表明SIRT1参与了白藜芦醇的作用。然而，自那时以来，越来越多的证据表明SIRT1对这些保护作用负有直接责任。装配和修复心血管系统损伤的关键要求之一是血管生成。Potente及其同事(197)显示内皮中缺乏SIRT1的小鼠从发育的角度来看是正常的，但在对缺血的反应中形成新血管的能力受损。通过使用内皮细胞培养和血管形成的延时分析，在斑马鱼胚胎发育过程中使用荧光标记的内皮细胞，SIRT1被确定为内皮细胞发芽和血管导航的必要因素。成年SIRT1基因敲除小鼠缺乏发育缺陷是否是由于sirtuins的冗余或小鼠与鱼类之间的差异仍有待研究看到。
血管炎症
SIRT1保护心血管系统的主要功能是抑制炎症。经SIRT1活化剂处理的分离巨噬细胞和内皮细胞具有较低水平的炎性细胞因子，包括TNFα、细胞间粘附分子（ICAM）-1、白细胞介素（IL）-6、IL-1和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）(121,235,236). 暴露于高脂肪饮食或香烟烟雾中的小鼠和大鼠对SIRT1激活也有类似的抗炎反应(95,237,238). 在培养的冠状动脉内皮细胞（CAEC）中，白藜芦醇的保护作用被SIRT1的敲除所消除，而SIRT1过度表达则模拟了白藜芦》的作用(238).
CR的一些心血管益处和SIRT1的药理学激活似乎源于SIRT1诱导一氧化氮信号传导的能力。eNOS是一种产生一氧化氮的酶，具有保护动脉粥样硬化和促进血管舒张作用。白藜芦醇在单独测试时可以诱导eNOS的表达(205,239)或与他汀类药物联合使用(240)，尽管在一项大鼠研究中，它未能诱导eNOS的表达(241).
eNOS和SIRT1之间的第一个直接联系是在证明SIRT1与eNOS的钙调素结合域中的eNOS以及脱乙酰基赖氨酸496和506物理相互作用的基础上建立的，这导致eNOS活性增强(242). CR饮食组小鼠的eNOS乙酰化水平较低，这与已知的CR饮食组啮齿动物SIRT1水平和eNOS增加相一致(88,243,244).Nampt/PBEF公司，NAD+生物合成基因和SIRT1激活剂使人内皮细胞在高糖环境中具有更长的复制寿命和更强的血管生成能力(245). 相反，抑制SIRT1表达会降低一氧化氮的生物利用度，抑制内皮依赖性血管舒张，并诱导内皮细胞过早衰老(242). 与体外数据一致，SIRT1在内皮细胞中的转基因过表达可防止血管舒张功能的丧失，并降低血管内皮细胞中动脉粥样硬化斑块的数量载脂蛋白E−/−动脉粥样硬化模型(246)不影响血脂或血糖水平(247). 有趣的是，eNOS信号对CR诱导SIRT1是必要的(244)表明SIRT1-eNOS-SIRT1信号形成一个正反馈回路，放大CR和白藜芦醇的作用().
SIRT1在防止动脉粥样硬化和心血管疾病（CVD）中的作用。在动脉粥样硬化的正常发展过程中，血管壁的损伤和炎症促进巨噬细胞的浸润，巨噬细胞在此处吸收并积累氧化的低密度脂蛋白，成为泡沫细胞，最终破裂并促进额外的炎症和斑块形成，进而阻断血流。内皮细胞中SIRT1的过度表达或用白藜芦醇SIRT1治疗小鼠可减少血管壁中的活性氧物种并减缓CVD的进展，这显然是通过多种机制实现的。这些包括通过增加内皮一氧化氮合酶（eNOS）和降低核因子κB（NF-κB）活性来抑制炎症。巨噬细胞中胆固醇逆行转运增加也可能是一个促成因素。缩写：cGMP，环鸟苷一磷酸；细胞间黏附分子1；IL-6、IL-6；iNOS、诱导型NO、一氧化氮合酶；肿瘤坏死因子α。
最近，Ungvari及其同事(238)表明白藜芦醇治疗可减轻香烟烟雾提取物对大鼠动脉和CAEC的有害影响。炎症标志物（ICAM-1、iNOS、IL-6和TNFα）显著降低，核因子κB（NF-κB）激活和炎症基因表达也显著降低。在CAEC中，SIRT1的敲除阻止了这些保护作用，包括抑制细胞凋亡，而SIRT1过度表达模拟了白藜芦醇的作用。因此，白藜芦醇的血管保护和抗炎作用需要SIRT1，使其成为治疗CVD和血管老化的潜在药物靶点。
关于其他sirtuins（SIRT2-7），人们对其影响心血管系统的潜力知之甚少。鉴于SIRT3是一种应激和运动反应基因，可保护心肌细胞免受基因毒性和氧化应激介导的细胞死亡，因此SIRT3可能可以保护心肌梗死或慢性心力衰竭造成的损伤。SIRT3的核形式被认为通过去乙酰化Ku70促进细胞存活，使其从线粒体中隔离促凋亡蛋白Bax(163).
血管化
SIRT1与CVD相关的另一个属性是其下调FOXO信号的能力。FOXO转录家族成员是血管形成的重要负调控因子，FOXO1是主要的调节因子(248–250). SIRT1靶向FOXO因子进行脱乙酰化，从而降低FOXO1依赖性转录活性(248). SIRT1还与Notch信号通路的一个组成部分相互作用，即Hairy和Enhancer of split basic loop helix protein Hey2(251). 作为Potente&Dimmeler(198)指出，鉴于Hey2在脊椎动物血管模式形成中的作用，SIRT1和Hey2之间的相互作用表明SIRT1可能在Notch下游发挥作用并调节Hey2内皮血管生成活性(198).
胆固醇代谢
氧化低密度脂蛋白胆固醇在动脉粥样硬化进展中的关键作用以及高密度脂蛋白的保护作用是众所周知的。Guarente和同事(143)显示SIRT1去乙酰化，从而激活核受体LXR，促进参与脂质代谢的LXR靶基因的转录，包括ABCA1转运体，以及介导胆固醇从外周组织流出。很容易推测，CR或SIRT1激活剂激活SIRT1的长期益处之一可能是胆固醇从外周组织流出，减缓动脉粥样硬化斑块的形成(198). 在肝脏中，SIRT1通过激活SREBP1等基因控制肝脏甘油三酯的合成。与这一发现一致，SIRT1基因敲除小鼠的血浆、肝甘油三酯蓄积减少，高密度脂蛋白胆固醇降低，但令人惊讶的是，糖耐量增加(143).
神经编码生成
与CVD的情况不同，sirtuins在神经保护中的作用尚不完全清楚。尽管有许多论文表明NAD的增长+和SIRT1具有神经保护作用(252,253)，关于SIRT1的未决问题仍然存在。激活SIRT1总是有益的吗，或者在某些情况下应该禁用它？为什么神经保护并不总是需要SIRT1的催化活性？关于白藜芦醇和NAM提供的神经保护作用是通过SIRT1、一种替代的sirtuin还是一种完全不同的机制介导的，也存在争议。一项研究表明SIRT1对神经元有害(98). 关于其他sirtuins（SIRT3–7），除了一份报告外，几乎没有人知道(254)SIRT2、-3或-6的表达增加可促进低钾暴露神经元的凋亡，SIRT6对神经母细胞瘤细胞中的同型半胱氨酸毒性具有一定的保护作用。两项研究报告了SIRT3和-4的细胞保护功能(44,163); 后一项研究表明，这些酶通过增加Nampt和线粒体NAD来保护细胞+(44). 测试神经元是否也能观察到这种保护，这将是一件有趣的事情。
Wallerian变性与帕金森病
到21世纪初，已知SIRT1可抑制多种细胞类型的凋亡(31,88,168,187,255)但这是米尔布兰特及其同事的研究(252)这为SIRT1具有神经保护作用提供了第一个证据。他们的研究表明，SIRT1对于保护神经元免受沃勒变性（WD）的影响是必要的，WD本质上是神经挤压损伤后轴突的失稳(252,256). 免受Wallerian变性保护的突变小鼠（称为WldS公司小鼠）由于NAD放大的突变，对WD的抵抗力大大增加+生物合成基因Nmnat与泛素组装蛋白Ufd2融合(257,258). Milbrandt小组的论文(252)建议增加NAD+Nmnat的产生和随后的SIRT1激活对神经保护是必要的。虽然SIRT1在各种情况下提供神经保护的能力目前无可争议，尽管SIRT1已被证明在人类神经元中需要催化活性，但关于Nmnat1如何保护细胞以及SIRT1是否参与其中仍存在争议(259,260). 例如，SIRT1被发现对NAD的保护作用是不必要的+关于Nmnat单独是否能保护体内神经元或是否需要催化活性，存在相互矛盾的数据(253,259,261–263). 然而，最近的体内数据支持Milbrandt模型(253). 最近的一项研究表明，白藜芦醇消除了白藜芦》的耐药性S公司WD小鼠提出SIRT2激活是导致(264)，尽管这一结果令人困惑，因为白藜芦醇在体外并不激活SIRT2(94). 这项工作似乎也与一项研究背道而驰，该研究表明SIRT1的抑制在帕金森病小鼠模型中提供了神经保护(265).
虽然SIRT1和-2在WD中的作用尚不清楚，但SIRT1在体外和体内的各种细胞应激中提供神经保护。2004年，Brunet等人(187)是第一个利用小脑颗粒神经元显示SIRT1介导的神经保护作用的人，这可追溯到SIRT1能够靶向FOXO3进行脱乙酰化，从而抑制FOXO介导的细胞死亡。同年，辛克莱及其同事(62,88)显示SIRT1靶向Ku70的C末端进行脱乙酰化，从而促进Bax与Ku70的结合，从而阻止Bax启动凋亡。
阿尔茨海默病与肌萎缩性侧索硬化
SIRT1和STAC在体内外对神经元具有高度的神经保护作用。蔡和同事(139)据报道，SIRT1保护神经元免受突变SOD1-G37R过度表达导致的凋亡，SOD1-G37是一种与肌萎缩侧索硬化症相关的等位基因。作者还报道了对p25突变型CDK5的保护作用，CDK5可能是人类轴突病和阿尔茨海默病的病因。在阿尔茨海默病和轴突病p25转基因小鼠模型中，白藜芦醇和SIRT1对神经退化和认知能力下降提供保护(139). Pasinetti和Sauve组也显示了人类SIRT1和白藜芦醇(86)降低表达APP突变人类cDNA的瑞典Tg2576阿尔茨海默病小鼠模型神经元的Aβ肽含量。同样的论文提出CR的神经保护作用可能是由于NAD的改变+/NAM比率和随后SIRT1介导的ROCK1激活，ROCK1是一种诱导保护性非淀粉样蛋白原性α-分泌酶途径的Rho激酶(86).
视神经炎与老年性黄斑变性
视神经炎是视神经的炎症；它导致视力丧失，通常是由于覆盖视神经的髓鞘肿胀和破坏，是多发性硬化的前兆。Shindler和同事(267)发现通过玻璃体内注射白藜芦醇或NAD前体激活SIRT1+NR显著减弱了视网膜神经节细胞的丢失，SIRT1抑制剂西尔蒂诺阻断了这种神经保护作用。另一种眼病，年龄相关性黄斑变性，是老年人严重视力丧失的主要原因。中的多态性补体因子H(立方英尺/小时)降低CFH活性的基因增加了年龄相关性黄斑变性的风险。SIRT1的过度表达也被证明可以减弱FOXO3在细胞调节区的募集CFH公司基因和逆转过氧化氢诱导的CFH公司基因表达，增加SIRT1激活可能改善或减缓年龄相关性黄斑变性进展的可能性(268).
神经祖细胞
最近的一项研究表明，SIRT1控制神经祖细胞的命运，神经祖细胞被认为可以再生神经元以补偿中枢神经系统的损伤。许多脑神经退行性疾病的特点是，通过一种称为反应性星形胶质细胞增生症的过程，出现的星形胶质细胞多于神经元，这可能部分是由炎症引起的氧化环境引起的。最近的一项研究发现，白藜芦醇对SIRT1的激活抑制了神经祖细胞的增殖，并将其分化为星形胶质细胞谱系，而不是神经元谱系，模拟了氧化条件的影响(269). 白藜芦醇的作用被SIRT1 mRNA的siRNAs阻断。SIRT1的作用机制似乎是与Hes1结合以脱乙酰化H3K9，并稳定抑制前神经元转录因子Mash1的TLE1共升压复合物。另一项研究得出结论，SIRT1抑制Notch1-Hes1信号通路，并且SIRT1向细胞核的瞬时易位可能在神经祖细胞分化中起作用(270). 因此，SIRT1可能将氧化应激、炎症和代谢与神经祖细胞的分化联系起来(271). 在这种情况下，SIRT1抑制剂可能通过增加和扭曲神经祖细胞向神经元的分化而有益。同样，隆戈和他的同事们(98)据报道，缺乏SIRT1的小鼠氧化蛋白和脂质水平较低，而SIRT1基因的敲除能够抵抗氧化应激。然而，SIRT1表达增加是否会产生相反的效果，仍有待确定。
炎症和感染
SIRT1作为核因子Kappa B的调节剂
在过去几年里，西尔图因被认为是免疫系统的新型调节因子，许多研究表明SIRT1可以抑制多组织炎症(93,121,235,236,238,276,277). NF-κB系统是适应性免疫和先天免疫的主要调节器之一，它由受体和信号分子组成，其功能在进化过程中高度保守。NF-κB是一种多效性转录因子，作为危险信号的细胞质传感器发挥作用，包括缺氧、氧化应激和基因毒性应激。NF-κB与许多其他蛋白质形成复合物，包括Rel家族成员（RelA/p65、c-Rel和RelB）以及NF-κ的B组分p50和p52。在基础状态下，NF-κB复合体通过与抑制性IκB蛋白家族结合而保留在细胞质中。激活后，IκB蛋白被磷酸化，并靶向泛素化和随后的降解，释放NF-κB复合物转移到细胞核并触发主要促炎症的靶基因的表达。NF-κB结合域的上调与衰老密切相关，而核因子κB活性则因CR而显著降低(273). SIRT1最近已成为NF-κB系统的一种有效抑制剂，在炎症和衰老之间提供了一种机制联系(275). 在转位到细胞核后，p65亚单位被p300乙酰化以增强DNA结合。SIRT1结合并去乙酰化RelA/p65，抑制NF-κB的转录活性(202).
Sirtuins还可以通过调节其他因子（如FOXO蛋白）激活NF-κB信号传导，FOXO蛋白质汇聚于胰岛素信号和应激途径，并抑制NFκB的信号传导。FOXO3a的过度表达可以抑制TNFα诱导的NF-κB的激活，FOXO3a可以通过抑制NFκB活性来促进细胞凋亡（参考文献283). 有趣的是，一些研究报告称SIRT1与蠕虫和哺乳动物系统中的FOXO蛋白相互作用并使其脱乙酰(118,187,285)，表明可能存在额外的NF-κB信号控制层。
代谢紊乱与慢性炎症状态以及脂肪细胞和巨噬细胞释放促炎细胞因子TNF-α和IL-6有关，这些细胞因子似乎会损害外周组织中的胰岛素作用。一些动物研究表明，SIRT1对代谢紊乱的有益作用部分是通过其抑制脂肪细胞和巨噬细胞炎症的能力介导的。例如，SIRT1过度表达和白藜芦醇治疗的小鼠在受到高脂肪饮食的挑战时，其脂质诱导的肝脏炎症水平较低(93,95). 这些动物的NF-κB活性降低，这与促炎细胞因子（如TNFα和IL-6）表达降低有关。同样，巨噬细胞中SIRT1的表达与炎症基因的表达呈负相关(252). SIRT1活性的调节也会影响脂肪细胞中的脂质积累，这对肥胖和TDM等代谢性疾病的病因有影响。与这一证据一致，肝脏特异性SIRT1缺失小鼠在喂食高脂肪饮食时表现出炎症和NF-κB信号转导增加的迹象(134). 与这些发现相反，最近一项使用SIRT1全身空白小鼠的研究表明，这些动物在肾脏和肝脏中积累免疫球蛋白复合物，但其免疫反应没有改变(278).
吸烟引起的炎症
吸烟会减弱SIRT1和RelA/p65之间的相互作用，从而导致巨噬细胞内NF-κB促炎反应的乙酰化和活化增加(279). 如上所述，白藜芦醇治疗可减轻香烟烟雾提取物对大鼠动脉和CAEC的有害影响，这些影响可通过SIRT1基因敲除来阻止(238). 有趣的是，在正常喂养小鼠血清中培养的CAEC表现出NF-κB活化和炎症基因表达。相反，用CR小鼠的血清治疗CAEC显示出更少的ROS生成、NF-κB激活和炎症基因的诱导，这些变化被SIRT1的siRNA敲除所减弱。因此，CR对血管系统的抗氧化和抗炎作用可能通过SIRT1依赖机制由循环因子介导(272).
类似地，与不吸烟者相比，吸烟者和慢性阻塞性肺病（COPD）患者的肺部核SIRT1水平降低(280,281). 选择性STAC（SRT2172）鼻腔内治疗可预防COPD小鼠吸烟模型中观察到的肺中性粒细胞增多和运动耐量降低，表面上是通过阻断基质金属蛋白酶9的增加(281). 这项工作表明，SIRT1激活可能是治疗慢性炎症疾病（如COPD）的一种有用的治疗方法。
炎症性葡萄膜炎
据估计，在美国，大约10%的失明是由葡萄膜炎或眼睛中间层炎症引起的。在内毒素诱导的葡萄膜炎小鼠中，白藜芦醇预处理已被证明在眼部炎症部位显著且呈剂量依赖性地抑制白细胞与视网膜血管的粘附(282). 白藜芦醇可显著降低MCP-1、ICAM-1、8-OhdG和NF-κB的水平，同时视网膜色素上皮软骨细胞中SIRT1活性增加(282).
病毒感染
有证据表明，人类免疫缺陷病毒（HIV）-1在病毒感染期间抑制SIRT1。NF-κB信号转导与导致HIV-1感染和复制的过度活跃免疫反应有关(286). HIV-1的Tat蛋白是HIV转录激活所必需的。SIRT1在多个层面上与该途径直接相关。首先，Tat本身就是SIRT1的目标(287,288); SIRT1和Tat形成复合物，协同激活HIV启动子。SIRT1的脱乙酰化将Tat回收到其非乙酰化形式，使其能够结合反式激活反应RNA和转录延伸因子(288). 其次，Tat似乎也在调节SIRT1的活动。TAT直接与SIRT1结合，阻断其去乙酰化p65的能力(288). 在这种情况下，Tat在野生型细胞中激活NF-κB靶基因表达，但在SIRT1无效细胞中没有。因此，SIRT1、Tat和NF-κB在一个电路中起作用，其中SIRT1促进Tat，Tat中和SIRT1对NF-κ子B信号的负面影响。
SIRT6与免疫应答
唯一与免疫反应调节相关的其他sirtuin是SIRT6，它可能是一种延长蛋白。SIRT6基因缺失小鼠有严重的发育缺陷，表现出低血糖，并具有早衰表型(224). 最近，人们发现SIRT6与NF-κB复合体的RelA/p65成分相互作用，并被招募到NF-κ）B靶基因的一些启动子中(289). SIRT6在这些启动子上脱乙酰化组蛋白H3赖氨酸9并抑制NF-κB靶点的表达。SIRT6阴性小鼠中几个NF-κB靶基因的表达持续升高。一项独立研究发现，SIRT6调节TNF的生成(290). 引人注目的是，过度活跃的NF-κB信号可能是SIRT6基因敲除小鼠寿命短和退化表型的原因，因为RelA的单倍体不足可以挽救SIRT6敲除动物的过早衰老表型。
观点
10年前，酵母证券投资风险2显示可以延长寿命。从那时起，很明显证券投资风险2这只是一个大型且高度保守的酶家族的例子，这些酶家族控制着关键的细胞过程，例如燃料对低营养条件的适应以及线粒体的生物生成和功能，这些环境包括DNA修复、神经元存活和保持年轻的基因表达模式等。
然而，关于sirtuins的生物学还有很多待阐明。例如，小鼠数据中的差异揭示了一个复杂的场景，这揭示了关于SIRT1功能仍有很多未知的事实，尽管已经确定了这种sirtuin的许多底物。解释这些研究时的一些困惑来自于关于SIRT1何时激活的相互矛盾的数据。例如，肝脏中SIRT1是由禁食还是CR诱导的？鉴于我们知道SIRT1及其调节因子Nampt是昼夜节律钟的关键组成部分，在12小时周期内发生变化，早期对SIRT1的研究现在更难解释吗(51,53,291,292)? 北美+是sirtuins的重要生理调节因子，即使在线粒体中也是如此(44)，但目前尚不清楚NAD+在不同的细胞室中合成。它是由NAM或NR生成的，还是以NMN的形式通过膜运输的？
尽管sirtuin生物学取得了快速进展，但仍没有工具能够在体外准确测量天然基质上的SIRT1活性或评估体内sirtuiin活性。目前，研究人员使用sirtuin蛋白水平，NAD+浓度和体内sirtuin底物的乙酰化状态作为读数。当结合使用时，这些方法可以生成一个大致的快照。然而，这一快照可能并不完全准确，因为sirtuins有重叠的靶点，如SIRT1-3和FOXO蛋白。Sirtuins的活性也可能受到翻译后修饰或抑制蛋白的调节，如SIRT1的DBC1(27,62). 因此，上述考虑突出了对能够为SIRT1-7的特定活动提供定量读数的分析的需要。
一个主要的悬而未决的问题是SIRT1激活是否足够安全，可以用于治疗糖尿病或CVD等人类疾病。显然，CR有一些缺点，包括生育能力下降和骨质疏松，但对于SIRT1过度表达的小鼠或给予小鼠或人类的药物STAC，这些负面影响尚未报道(94,96,114,293). 既然STAC正在进行多种疾病的人体临床试验，我们应该在未来几年内知道其中一些问题的答案。
尽管与10年前首次研究哺乳动物sirtuins时相比，仍有许多重大障碍需要克服，但毫无疑问，对这些酶的研究大大增加了我们对协调能量摄入与机体健康和生存的优雅机制的了解。在未来的几十年里，我们应该知道是否有可能安全地将西尔图因作为治疗衰老疾病的靶点。
