临床肿瘤学杂志。2010年3月1日；28(7): 1145–1153.
新辅助顺铂治疗三阴性乳腺癌的疗效观察
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丹尼尔·希尔弗
来自Dana-Farber癌症研究所；布里格姆女子医院；哈佛-麻省理工学院健康科学与技术部儿童医院信息学项目；马萨诸塞州总医院肿瘤中心；哈佛医学院贝思以色列女执事医院；哈佛公共卫生学院，马萨诸塞州波士顿；丹麦生物中心技术大学生物序列分析中心，丹麦林比；新泽西州癌症研究所，新泽西州新不伦瑞克市新泽西医科大学罗伯特·伍德·约翰逊医学院。
安德烈亚·理查森
来自Dana-Farber癌症研究所；布里格姆女子医院；哈佛-麻省理工学院健康科学与技术部儿童医院信息学项目；马萨诸塞州总医院肿瘤中心；哈佛医学院贝斯以色列女执事医院；哈佛公共卫生学院，马萨诸塞州波士顿；丹麦生物中心技术大学生物序列分析中心，丹麦林比；新泽西州癌症研究所，新泽西州新不伦瑞克市新泽西医科大学罗伯特·伍德·约翰逊医学院。
阿隆·C·埃克隆德
来自Dana-Farber癌症研究所；布里格姆女子医院；哈佛-麻省理工学院健康科学与技术部儿童医院信息学项目；马萨诸塞州总医院肿瘤中心；哈佛医学院贝思以色列女执事医院；哈佛大学公共卫生学院，马萨诸塞州波士顿；丹麦林比生物中心技术大学生物序列分析中心；新泽西州癌症研究所，新泽西州新不伦瑞克市新泽西医科大学罗伯特·伍德·约翰逊医学院。
王志刚
来自Dana-Farber癌症研究所；布里格姆女子医院；哈佛-麻省理工学院健康科学与技术部儿童医院信息学项目；马萨诸塞州总医院肿瘤中心；哈佛医学院贝思以色列女执事医院；哈佛公共卫生学院，马萨诸塞州波士顿；丹麦生物中心技术大学生物序列分析中心，丹麦林比；新泽西州癌症研究所，新泽西州新不伦瑞克市新泽西医科大学罗伯特·伍德·约翰逊医学院。
佐尔坦·萨拉西
来自Dana-Farber癌症研究所；布里格姆女子医院；哈佛-麻省理工学院健康科学与技术部儿童医院信息学项目；马萨诸塞州总医院肿瘤中心；哈佛医学院贝思以色列女执事医院；哈佛公共卫生学院，马萨诸塞州波士顿；丹麦生物中心技术大学生物序列分析中心，丹麦林比；新泽西州癌症研究所，新泽西州新不伦瑞克市新泽西医科大学罗伯特·伍德·约翰逊医学院。
李启元
来自Dana-Farber癌症研究所；布里格姆女子医院；哈佛-麻省理工学院健康科学与技术部儿童医院信息学项目；马萨诸塞州总医院肿瘤中心；哈佛医学院贝斯以色列女执事医院；哈佛公共卫生学院，马萨诸塞州波士顿；丹麦生物中心技术大学生物序列分析中心，丹麦林比；新泽西州癌症研究所，新泽西州新不伦瑞克市新泽西医科大学罗伯特·伍德·约翰逊医学院。
尼古拉·尤尔
来自Dana-Farber癌症研究所；布里格姆女子医院；哈佛-麻省理工学院健康科学与技术部儿童医院信息学项目；马萨诸塞州总医院肿瘤中心；哈佛医学院贝思以色列女执事医院；哈佛大学公共卫生学院，马萨诸塞州波士顿；丹麦林比生物中心技术大学生物序列分析中心；新泽西州癌症研究所，新泽西州新不伦瑞克市新泽西医科大学罗伯特·伍德·约翰逊医学院。
梁振英（Chee-Onn Leong）
来自Dana-Farber癌症研究所；布里格姆女子医院；哈佛-麻省理工学院健康科学与技术部儿童医院信息学项目；马萨诸塞州总医院肿瘤中心；哈佛医学院贝思以色列女执事医院；哈佛公共卫生学院，马萨诸塞州波士顿；丹麦生物中心技术大学生物序列分析中心，丹麦林比；新泽西州癌症研究所，新泽西州新不伦瑞克市新泽西医科大学罗伯特·伍德·约翰逊医学院。
戴安娜·卡洛格里亚斯
来自Dana-Farber癌症研究所；布里格姆女子医院；哈佛-麻省理工学院健康科学与技术部儿童医院信息学项目；马萨诸塞州总医院肿瘤中心；哈佛医学院贝思以色列女执事医院；哈佛公共卫生学院，马萨诸塞州波士顿；丹麦生物中心技术大学生物序列分析中心，丹麦林比；新泽西州癌症研究所，新泽西州新不伦瑞克市新泽西医科大学罗伯特·伍德·约翰逊医学院。
Ayodele Buraimoh公司
来自Dana-Farber癌症研究所；布里格姆女子医院；哈佛大学-麻省理工学院健康科学与技术部儿童医院信息学项目；马萨诸塞州总医院肿瘤中心；哈佛医学院贝思以色列女执事医院；哈佛公共卫生学院，马萨诸塞州波士顿；丹麦生物中心技术大学生物序列分析中心，丹麦林比；新泽西州癌症研究所，新泽西州新不伦瑞克市新泽西医科大学罗伯特·伍德·约翰逊医学院。
阿奎拉·法蒂玛
来自Dana-Farber癌症研究所；布里格姆女子医院；哈佛-麻省理工学院健康科学与技术部儿童医院信息学项目；马萨诸塞州总医院癌症中心；哈佛医学院贝斯以色列女执事医院；哈佛公共卫生学院，马萨诸塞州波士顿；丹麦生物中心技术大学生物序列分析中心，丹麦林比；新泽西州癌症研究所，新泽西州新不伦瑞克市新泽西医科大学罗伯特·伍德·约翰逊医学院。
丽贝卡·盖尔曼
来自Dana-Farber癌症研究所；布里格姆女子医院；哈佛-麻省理工学院健康科学与技术部儿童医院信息学项目；马萨诸塞州总医院肿瘤中心；哈佛医学院贝思以色列女执事医院；哈佛公共卫生学院，马萨诸塞州波士顿；丹麦生物中心技术大学生物序列分析中心，丹麦林比；新泽西州癌症研究所，新泽西州新不伦瑞克市新泽西医科大学罗伯特·伍德·约翰逊医学院。
保拉·D·瑞恩
来自Dana-Farber癌症研究所；布里格姆女子医院；哈佛-麻省理工学院健康科学与技术部儿童医院信息学项目；马萨诸塞州总医院肿瘤中心；哈佛医学院贝思以色列女执事医院；哈佛公共卫生学院，马萨诸塞州波士顿；丹麦生物中心技术大学生物序列分析中心，丹麦林比；新泽西州癌症研究所，新泽西州新不伦瑞克市新泽西医科大学罗伯特·伍德·约翰逊医学院。
Nadine M.Tung（纳丁·M·东）
来自Dana Farber癌症研究所；布里格姆女子医院；哈佛-麻省理工学院健康科学与技术部儿童医院信息学项目；马萨诸塞州总医院肿瘤中心；哈佛医学院贝思以色列女执事医院；哈佛公共卫生学院，马萨诸塞州波士顿；丹麦生物中心技术大学生物序列分析中心，丹麦林比；新泽西州癌症研究所，新泽西州新不伦瑞克市新泽西医科大学罗伯特·伍德·约翰逊医学院。
阿坎吉拉·德尼科洛
来自Dana-Farber癌症研究所；布莱根妇女医院；哈佛大学-麻省理工学院健康科学与技术部儿童医院信息学项目；马萨诸塞州总医院肿瘤中心；哈佛医学院贝思以色列女执事医院；哈佛公共卫生学院，马萨诸塞州波士顿；丹麦生物中心技术大学生物序列分析中心，丹麦林比；新泽西州癌症研究所，新泽西州新不伦瑞克市新泽西医科大学罗伯特·伍德·约翰逊医学院。
Shridar Ganesan先生
来自Dana-Farber癌症研究所；布里格姆女子医院；哈佛-麻省理工学院健康科学与技术部儿童医院信息学项目；马萨诸塞州总医院肿瘤中心；哈佛医学院贝思以色列女执事医院；哈佛公共卫生学院，马萨诸塞州波士顿；丹麦生物中心技术大学生物序列分析中心，丹麦林比；新泽西州癌症研究所，新泽西州新不伦瑞克市新泽西医科大学罗伯特·伍德·约翰逊医学院。
亚历山大·米隆
来自Dana-Farber癌症研究所；布里格姆女子医院；哈佛-麻省理工学院健康科学与技术部儿童医院信息学项目；马萨诸塞州总医院肿瘤中心；哈佛医学院贝思以色列女执事医院；哈佛公共卫生学院，马萨诸塞州波士顿；丹麦生物中心技术大学生物序列分析中心，丹麦林比；新泽西州癌症研究所，新泽西州新不伦瑞克市新泽西医科大学罗伯特·伍德·约翰逊医学院。
克里斯蒂安·科林
来自Dana-Farber癌症研究所；布里格姆女子医院；哈佛-麻省理工学院健康科学与技术部儿童医院信息学项目；马萨诸塞州总医院肿瘤中心；哈佛医学院贝思以色列女执事医院；哈佛公共卫生学院，马萨诸塞州波士顿；丹麦生物中心技术大学生物序列分析中心，丹麦林比；新泽西州癌症研究所，新泽西州新不伦瑞克市新泽西医科大学罗伯特·伍德·约翰逊医学院。
丹尼斯·C·斯格罗伊
来自Dana Farber癌症研究所；布里格姆女子医院；哈佛-麻省理工学院健康科学与技术部儿童医院信息学项目；马萨诸塞州总医院肿瘤中心；哈佛医学院贝思以色列女执事医院；哈佛公共卫生学院，马萨诸塞州波士顿；丹麦生物中心技术大学生物序列分析中心，丹麦林比；新泽西州癌症研究所，新泽西州新不伦瑞克市新泽西医科大学罗伯特·伍德·约翰逊医学院。
莱夫·埃利森
来自Dana-Farber癌症研究所；布里格姆女子医院；哈佛-麻省理工学院健康科学与技术部儿童医院信息学项目；马萨诸塞州总医院肿瘤中心；哈佛医学院贝思以色列女执事医院；哈佛公共卫生学院，马萨诸塞州波士顿；丹麦生物中心技术大学生物序列分析中心，丹麦林比；新泽西州癌症研究所，新泽西州新不伦瑞克市新泽西医科大学罗伯特·伍德·约翰逊医学院。
埃里克·温纳
来自Dana-Farber癌症研究所；布里格姆女子医院；哈佛-麻省理工学院健康科学与技术部儿童医院信息学项目；马萨诸塞州总医院肿瘤中心；哈佛医学院贝思以色列女执事医院；哈佛公共卫生学院，马萨诸塞州波士顿；丹麦林比生物中心技术大学生物序列分析中心；新泽西州癌症研究所，新泽西州新不伦瑞克市新泽西医科大学罗伯特·伍德·约翰逊医学院。
朱迪·加伯
来自Dana-Farber癌症研究所；布里格姆女子医院；哈佛-麻省理工学院健康科学与技术部儿童医院信息学项目；马萨诸塞州总医院肿瘤中心；哈佛医学院贝思以色列女执事医院；哈佛公共卫生学院，马萨诸塞州波士顿；丹麦生物中心技术大学生物序列分析中心，丹麦林比；新泽西州新不伦瑞克市新泽西医学和牙科大学罗伯特·伍德·约翰逊医学院新泽西癌症研究所。
来自Dana-Farber癌症研究所；布里格姆女子医院；哈佛-麻省理工学院健康科学与技术部儿童医院信息学项目；马萨诸塞州总医院肿瘤中心；哈佛医学院贝思以色列女执事医院；哈佛公共卫生学院，马萨诸塞州波士顿；丹麦生物中心技术大学生物序列分析中心，丹麦林比；新泽西州癌症研究所，新泽西州新不伦瑞克市新泽西医科大学罗伯特·伍德·约翰逊医学院。
D.P.S.和A.L.R.为这项工作做出了同等贡献。
2009年2月13日收到；2009年10月23日接受。
- 补充资料
[数据补充]
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编号：546FC812-150F-49E3-B079-031A085F7263
摘要
目的
顺铂是一种非常规用于乳腺癌治疗的化疗药物。作为一种DNA交联剂，顺铂可能是遗传性巴西航空公司1-变异乳腺癌。因为散发的三阴性乳腺癌（TNBC）和巴西航空公司1-相关乳腺癌具有共同的发病机制，我们在TNBC中进行了顺铂的新辅助试验，并探索了特异性生物标记物以确定反应的预测因子。
患者和方法
共有28名患有II期或III期乳腺癌的女性，她们缺乏雌激素和孕激素受体以及HER2/Neu（TNBC），并接受了四个周期的75 mg/m顺铂治疗2每21天。最终手术后，患者根据其治疗医生接受标准的辅助化疗和放射治疗。评估临床和病理治疗反应，并评估预处理肿瘤样本的选定生物标志物。
结果
28例患者中有6例（22%）达到病理完全缓解，包括巴西航空公司1生殖系突变；18例（64%）患者出现临床完全或部分缓解。14名患者（50%）表现出良好的病理反应（Miller-Payne评分为3分、4分或5分），10名患者表现出轻微反应（Miller-Payne评分为1分或2分），4名患者（14%）病情进展。所有TNBC通过层次聚类与参考基底样肿瘤聚集。与顺铂反应良好相关的因素包括年轻(P（P）=.001），低巴西航空公司1mRNA表达(P（P）= .03),巴西航空公司1启动子甲基化(P（P）=0.04），p53无义或移码突变(P（P）=0.01）和E2F3激活的基因表达特征(P（P）= .03).
结论
单药顺铂在一组TNBC患者中诱导的反应。降低巴西航空公司1这种表达可能识别出对顺铂敏感的TNBC亚群。其他生物标记物显示出预测顺铂反应的前景。
简介
三阴性乳腺癌，即不表达雌激素或孕激素受体或含有扩增的HER2/Neu公司基因，通常表现出对细胞毒性新辅助治疗方案的敏感性1–4; 然而，还没有发现特定的分子靶点或化学治疗的脆弱性。在西方国家，TNBC占乳腺癌的15%至20%，绝大多数是散发性的。5携带生殖系的个体中约70%的乳腺癌巴西航空公司1突变为三重阴性；巴西航空公司1-相关和散发的TNBC具有许多组织病理学特征。他们几乎总是高品位的，6具有常见的组织学特征7–11和细胞角蛋白表达模式，12,13并具有相同的分子特征，包括频繁第53页突变14和失活X染色体异常。15两者都有巴西航空公司1-通过转录谱的层次聚类，相关和散发的TNBC通常是基底样的。16,17此外，这些肿瘤具有以等位基因缺失为特征的基因组不稳定模式。6,15这些相似之处引发了人们的猜测巴西航空公司1-相关且至少有一部分散发的TNBC可能在BRCA1相关途径中共享缺陷；DNA修复受到了极大的关注。18
BRCA1缺陷细胞特别容易受到品牌间交联剂丝裂霉素和顺铂的影响。来自巴西航空公司1-相关的乳腺肿瘤在DNA双链断裂修复方面有缺陷19也对顺铂敏感20; 通过添加wild-type，这些属性被颠倒了巴西航空公司1.19,20小鼠模型中BRCA1缺陷肿瘤也表现出对顺铂的敏感性。21一些代表散发性TNBC的细胞株表现出对顺铂和丝裂霉素的敏感性（D.Silver和D.M.Livingston，未发表的数据），表明这些肿瘤可能存在BRCA1通路的缺陷。
鉴于这些观察结果，我们在TNBC中对四个周期的顺铂进行了新辅助试验。试验终点为病理反应。我们分析了预处理标本以预测顺铂的疗效，包括巴西航空公司1表达水平，以及巴西航空公司1启动子甲基化。其他可能导致顺铂敏感性的特征，包括基因表达模式，第53页还探讨了突变以及涉及p53家族成员p63和p73的顺铂特异性凋亡途径的存在。
患者和方法
患者
新诊断的T1、N1-3、M0或T2-4、N0-3、M0乳腺癌患者（肿瘤≥1.5cm），免疫组化法将雌激素和孕激素受体定义为<1%的核染色阴性，免疫组织化学法将HER2/Neu 0或1+定义为阴性，或HER2型未经荧光原位杂交扩增的标本可用于本试验。
研究设计和治疗计划
进行核心活检以获取肿瘤组织进行研究，并在肿瘤床上放置不透射线的夹子；顺铂75mg/m的四种治疗2每21天给药一次。患者随后接受了明确的手术，包括前哨淋巴结活检阳性患者的腋窝淋巴结清扫。对标本进行化疗反应评估，对肿瘤床进行聚焦取样，并用不透射线的夹子标记。Miller-Payne评分系统第21页用于评估肿瘤反应。评分为3、4或5，其中5为病理完全反应（pCR），以下称为良好反应。
有关试验患者、研究设计和治疗计划、样本分析、外显子分组分析基因分型、基因阵列分析、定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）和微阵列数据分析的详细信息，请参阅补充方法（仅在线）。
结果
患者特征
20名女性参与了这项研究：其中一名不合格，从未接受过常规治疗。最后两名患者同时填写了签署的同意书，因此在研究中共治疗了28名女性，而不是27名女性。诊断时患者年龄为29至69岁(). 通过磁共振成像确定的预处理肿瘤的中等大小为3.7 cm（范围为2.0至7.0 cm）；13例发生腋窝转移。研究基因分型仅检测到这两种巴西航空公司1之前通过临床测试确定的种系突变。原发性肿瘤的研究活检为28名患者中的24名患者的大多数分子分析提供了足够的材料。
表1。
| 患者编号。 | 年龄（年） | 巴西航空公司1生殖系* | MRI显示的肿瘤基线直径（cm） | 基线节点状态† | 临床反应 | 病理反应（Miller-Payne量表）‡ |
|---|
| 15 | 57 | 重量 | 6.5 | − | 标准偏差 | 进展 |
| 21 | 59 | 重量 | 2.4 | − | PD公司 | 进展 |
| 26 | 39 | 重量 | 3.2 | − | PD公司 | 进展 |
| 27 | 63 | 重量 | 3.3 | + | PD公司 | 进展 |
| 4 | 68 | 重量 | 2.5 | + | 标准偏差 | 1 |
| 6 | 62 | 重量 | 尚未完成 | + | 中央公关 | 1 |
| 12 | 53 | 重量 | 2.7 | − | 标准偏差 | 1 |
| 13 | 56 | 重量 | 3.2 | − | 中央公关 | 1 |
| 16 | 45 | 重量 | 7 | + | 标准偏差 | 1 |
| 14 | 43 | 重量 | 2.3 | − | 中央公关 | 2 |
| 20 | 69 | 重量 | 5 | + | 标准偏差 | 2 |
| 22 | 67 | 重量 | 4.7 | + | 中央公关 | 2 |
| 24 | 50 | 重量 | 3.3 | − | 中央公关 | 2 |
| 28 | 60 | 重量 | 3.7 | + | 中央公关 | 2 |
| 1 | 59 | 重量 | 3 | − | 中央公关 | 三 |
| 11 | 41 | 重量 | 4 | + | 标准偏差 | 三 |
| 23 | 29 | 重量 | 4.5 | − | 中央公关 | 三 |
| 25 | 40 | 重量 | 2.4 | − | 中央公关 | 三 |
| 2 | 49 | 重量 | 4 | + | 标准偏差 | 4 |
| 7 | 39 | 重量 | 3.7 | + | 中央控制室 | 4 |
| 8 | 51 | 重量 | 4.2 | − | 中央公关 | 4 |
| 10 | 43 | 重量 | 2.5 | − | 中央控制室 | 4 |
| 三 | 39 | 重量 | 4.5 | + | 中央公关 | 5 |
| 5 | 44 | 多用途终端 | 5.8 | − | 中央公关 | 5 |
| 9 | 31 | 重量 | 4 | − | 中央公关 | 5 |
| 17 | 52 | 重量 | 2 | + | 中央控制室 | 5 |
| 18 | 48 | 多用途终端 | 2.8 | + | 中央控制室 | 5 |
| 29 | 44 | 重量 | 6.3 | − | 中央公关 | 5 |
治疗反应
18名患者出现临床反应(，14例有部分反应，4例有完全反应），估计有效率为64%（95%条件CI，44%至81%）。四个顺铂周期的Miller-Payne反应评分如下6名患者有pCR（21%；95%条件CI，9%至43%），另外8名患者有明显的病理部分反应，定义为Miller-Payne 3或4（29%，总有效率50%；95%条件CI31%至70%）。四名患者在服用顺铂期间出现了临床进展。
根据反应结果（Miller-Payne 3、4和5反应、pCR和总体临床反应）列出了各种临床和病理特征的分布。肿瘤大小（通过磁共振成像）和腋窝淋巴结阳性与三种反应结果均无显著相关性(P（P）≥.48和P（P）≥.43）。
表2。
| 协变量 | Miller-Payne 3,4,5回应
| pH值CR
| 临床反应（CR和PR）
|
|---|
| 患者人数 | 观察值（%） | P（P）* | 观察值（%） | P（P）* | 观察值（%） | P（P）* |
|---|
| 全部 | 28 | 50 | — | 21 | — | 64 | — |
| 年龄，年 | | | .001† | | .13† | | .46† |
| 29-41（第一季度） | 7 | 86 | | 29 | | 71 | |
| 42-49（第2季度） | 7 | 71 | | 43 | | 71 | |
| 50-59（第三季度） | 8 | 38 | | 13 | | 63 | |
| 60-69（第4季度） | 6 | 0 | | 0 | | 50 | |
| 肿瘤大小，cm（通过MRI） | | | .75† | | .48† | | .83† |
| 未知 | 1 | — | | — | | — | |
| 2.0-2.7（第一季度） | 6 | 50 | | 17 | | 67 | |
| 2.8-3.7（第2季度） | 7 | 29 | | 14 | | 57 | |
| 3.8-4.5（第3季度） | 8 | 88 | | 25 | | 75 | |
| 4.6-7.0（第4季度） | 6 | 33 | | 33 | | 50 | |
| 淋巴结 | | | 1‡ | | 1‡ | | .43‡ |
| 否定 | 15 | 53 | | 20 | | 73 | |
| 积极的 | 13 | 46 | | 23 | | 54 | |
| 巴西航空公司1mRNA水平，任意相对单位 | | | .03† | | .79† | | .65† |
| 未知/NA | 7 | 57 | | 42 | | 71 | |
| 0.00-0.03（Q1） | 5 | 100 | | 0 | | 80 | |
| 0.04-0.23（第2季度） | 6 | 33 | | 33 | | 50 | |
| 0.25-0.44（Q3） | 5 | 40 | | 0 | | 60 | |
| 0.57-3.69（第4季度） | 5 | 20 | | 20 | | 60 | |
| 巴西航空公司1甲基化 | | | .04‡ | | 1‡ | | .40‡ |
| 未知/NA | 5 | 80 | | 60 | | 80 | |
| 否定 | 15 | 27 | | 13 | | 53 | |
| 积极的 | 8 | 75 | | 13 | | 75 | |
| Δ编号63/TAp73比率 | | | .39‡ | | .26‡ | | .66‡ |
| 未知 | 6 | 50 | | 33 | | 67 | |
| > 2 | 9 | 67 | | 33 | | 56 | |
| < 2 | 13 | 38 | | 8 | | 69 | |
| 的类型第53页突变 | | | .03‡ | | .78‡ | | .09‡ |
| 未知 | 6 | 50 | | 33 | | 67 | |
| 男男性接触者 | 10 | 30 | | 10 | | 60 | |
| NSM公司 | 6 | 100 | .01§ | 33 | 1§ | 100 | .23§ |
| 重量 | 6 | 33 | .64¶ | 17 | 1¶ | 33 | .14¶ |
毒性
严重毒性并不常见。一名患者AST/AST升高4级。报告了9种3级毒性：耳鸣、中性粒细胞减少、疲劳、高钾血症、ALT/ALT升高、恶心、肌痛、皮肤毒性和胃肠道毒性。
反应预测因素
在使用固有基因的基因表达阵列层次聚类分析中，TNBC倾向于被归类为基础样。12,22我们通过将这些病例与一组独立确定固有亚型的参考肿瘤共同聚类，确定了所有具有足够材料的病例（n=24）的固有亚型（补充图1，补充方法）。所有试验TNBC与参考基底样肿瘤共同聚集(A） ●●●●。对固有基因进行分级聚类并没有发现顺铂耐药或敏感肿瘤的明显亚簇。
三阴性基底细胞样肿瘤顺铂治疗反应的预测因素。（A） 具有内在基因的基因表达层次聚类分析的样本树状图47如图所示。顺铂预处理样品（红色样品编号）与一组参考乳腺肿瘤（黑色样品编号）共同聚集。通过独立的层次聚类分析确定的参考病例的固有亚型由树状图下方的色条表示，如下所示：管腔A，深蓝色；管腔B，浅蓝色；ErbB2，绿色；正常，紫色；基底样，红色。试验患者的顺铂反应在下一行显示如下：灰色的耐药（进展，Miller-Payne评分为1或2）；黑色敏感（Miller-Payne得分为3、4或5）。（*）病理完全缓解的试验病例（pCR；Miller-Payne评分为5）。（B） BRCA1生物标记物和p53家族生物标记物与顺铂敏感性的关系。每个试验患者均以样本数表示，并根据对顺铂化疗的相对反应安排患者。每个样本上方都显示了进步或Miller-Payne反应分数。预测性生物标志物阳性用实心圆圈表示，如下所示：i=存在巴西航空公司1种系突变，ii=巴西航空公司1通过定量逆转录聚合酶链反应测定mRNA表达，iii=BRCA1启动子甲基化的存在，iv=Δ编号63/TAp73定量逆转录聚合酶链反应>2，v=p53蛋白突变的存在。对于每个生物标记物，没有数据的样品用灰色X表示；此外，对于巴西航空公司1mRNA表达和启动子甲基化，灰色X表示“不适用”巴西航空公司1种系突变。NSM、无义或移码突变。
年龄
年轻与反应良好之间有着密切的联系(P（P）=0.001，基于年龄的四分位数，即使在对多重比较进行Bonferroni调整后也具有显著性；当排除两个BRCA1突变携带者时，P（P）=0.001，42至49岁患者的Miller-Payne应答率降至60%；;A） ●●●●。这种影响不是由于老年患者的剂量减少或剂量延迟所致（数据未显示）。年龄与pCR无显著相关性(P（P）=13）或临床反应(P（P）= .46).
顺铂治疗反应与临床和分子特征的关系。（A） 患者年龄（以年为单位）(年-axis）和Miller-Payne对新辅助顺铂治疗的病理反应评分(x个-轴）为队列中的每个患者绘制，如实心圆圈所示(P（P）=.001，基于年龄的有序四分位数）。（B） 相对巴西航空公司1定量逆转录聚合酶链反应（PCR；2）测定mRNA水平-ΔΔCT)48绘制耐药肿瘤（实心圆）和敏感肿瘤（开放圆）。每组的平均mRNA水平用黑色水平线表示。使用PCR引物对进行测量，引物对包括外显子1和2（E1/E2）、外显子16和17（E16/E17）以及外显子19和20（E19/E20），如图底部所示。威尔科克森家族P（P）敏感肿瘤和耐药肿瘤之间的差异值在每个引物对上方显示如下：（***）P（P）= .020; (**)P（P）= .048; (*)P（P）= .098. （C） PCR产物的电泳巴西航空公司1来自亚硫酸氢处理DNA的启动子。每个通道包含使用甲基化（m）或非甲基化（u）DNA模板特异引物的单独PCR反应生成的产物。阳性对照（+）采用细菌甲基化酶处理的淋巴细胞DNA。正常淋巴细胞的DNA用作阴性对照（−）。标记为MW的车道表示以碱基对（bp）测量的分子量标记。配对甲基化和非甲基化特异性引物反应用一条线标记在配对车道上，并标记对应于反应中使用的模板DNA（阳性对照、阴性对照和患者编号）。患者17和23在非甲基化（u）和甲基化（m）通道中均显示条带，表明存在巴西航空公司1启动子甲基化。患者16、20、21、22和24缺少甲基化引物对的条带，表示没有巴西航空公司1启动子甲基化。（D） E2F3签名分数(年-轴）和Miller-Payne病理反应评分(x个-轴）为队列中的每个患者绘制（实心圆），具有可用的基因表达阵列数据（Pearson相关性，0.46；P（P）= .025).
巴西航空公司1基因型
两个BRCA1突变携带者实现了pCR；其他4例pCR患者为生殖系BRCA1野生型(,Bi）。如果没有这两个BRCA1突变携带者，26例患者的总临床有效率为16例（62%），26例中的良好有效率为12例（46%），pCR率为4例（15%）。
巴西航空公司1mRNA表达
下部巴西航空公司1mRNA表达（通过qRT-PCR测定）与较高百分比的患者反应良好显著相关(P（P）= .03;和Bii和B） ●●●●。所有五名患者的最低四分位数巴西航空公司1表达反应良好，而其他16名患者中只有5名巴西航空公司1表达数据反应良好。多对引物给出了类似的结果。排除肿瘤巴西航空公司1载体，其余三个显示pCR的可评估肿瘤没有表达巴西航空公司1在低水平。然而，Miller-Payne 3组和Miller-Payne 4组的7个可评估肿瘤中有5个有巴西航空公司1最低四分位的表达水平。The levels of the巴西航空公司1转录抑制因子ID4已被证明与巴西航空公司1表达式级别23; 我们没有发现阵列测定的ID4表达与qRT-PCR测定的BRCA1表达之间存在负相关（Spearman相关系数-0.05；P（P）= .84; 数据未显示）。
巴西航空公司1启动子甲基化
巴西航空公司1启动子甲基化通过甲基化特异性PCR进行分析，这是一种对低甲基化水平敏感的方法(Biii和C） ●●●●。巴西航空公司1与没有BRCA1启动子甲基化的肿瘤相比，BRCA1基因甲基化的癌症的表达水平更低（中位数分别为0.025和0.33；Wilcoxon秩和检验P（P）= .06; 补充图2）。肿瘤巴西航空公司1与没有甲基化的肿瘤相比，启动子甲基化更有可能有良好的反应，但没有pCR或临床反应（75%v（v）27%;P（P）= .04).
ΔNp63/TAp73比值
转录因子ΔNp63α通过抑制相关p53家族成员TAp73的促凋亡活性，促进肿瘤子集的存活。24–26顺铂治疗后TAp73的磷酸化导致TAp73从ΔNp63α释放，使TAp73能够激活细胞凋亡程序。25这种通路完整的肿瘤预计对铂敏感，并且在没有顺铂的情况下，相对于TAp73，ΔNp63水平较高，可以抑制TAp73的活性。因此，使用显微切割的原发肿瘤样本中的RNA，通过qRT-PCR测量ΔNp63和TAp73的水平。22个可评估肿瘤中有9个（41%）的ΔNp63/TAp73比值>2，预定的截止值表明ΔNp 63对TAp73有积极的抑制作用25（未显示数据）。在这9个肿瘤中，6个（67%）对顺铂有良好反应，3个（33%）有pCR。在ΔNp63/TAp73<2的13个肿瘤中，5个（38%）有良好的反应，只有1个（8%）有pCR(Biv；P（P）=.39表示响应良好；P（P）=.26（对于pCR）；P（P）=.66表示临床反应）。在有可用材料的完全应答者中，四名患者中有三名的ΔNp63/TAp73>2。这些结果提供了初步证据，表明ΔNp63/TAp73比值>2与对顺铂有更大反应的机会有关。
第53页突变
的顺序第53页检测了22例患者肿瘤DNA中的基因。6例肿瘤有无义或移码突变（NSM），10例有错义突变（MSM），6例为野生型（wt），证实了第53页TNBC突变。良好的反应与第53页与wt相比的突变(P（P）= .64). 然而，患有NSM的肿瘤的良好反应率往往高于其他两组（100%）v（v）30%v（v）NSM、MSM和wt组分别为33%；P（P）=0.03），NSM和MSM肿瘤的缓解率差异显著(P（P）= .01). 这些肿瘤的pCR率也较高（33%v（v）10%和17%）和临床反应（100%v（v）60%和33%），但这些差异不显著(P（P）=30和P（P）= .11).
Miller-Payne反应的几个预测因子一起使用
在探索性分析其他变量是否会增加基于年龄的预测时，我们对良好反应的结果进行了逐步逻辑回归，省略了最老年龄四分位数。使用这种方法，巴西航空公司1mRNA显著增加了仅基于年龄的预测（有关详细信息，请参阅补充数据）。
数组挖掘
我们使用了几种方法来搜索与顺铂反应相关的基因或基因特征。首先，我们确定了与顺铂反应相关的候选基因（例如，ERCC1号机组,BIRC5公司; 参见补充数据1）和与TNBC内亚群相关的基因（如基底角蛋白、，表皮生长因子受体,αB-结晶蛋白). 我们评估了这114个候选基因的Miller-Payne评分和基因表达阵列水平之间的Pearson相关性。只有一个基因相关性，AIFM1系列，在多假设检验修正后仍然显著（修正后P（P）= .041). 然而，该探针的表达水平和标准偏差较低，表明存在随机波动。测试的候选基因和P（P）值列在补充数据1中。
此外，我们评估了由一组共同调节的基因表达变化组成的已发表基因签名，以响应特定的癌基因途径激活27或特定的生物过程，包括细胞周期，28染色体不稳定性，29和核心血清反应。30我们还测试了一种免疫反应分类器，该分类器报告对雌激素受体阴性乳腺癌具有预后价值。31对于每个特征，我们计算了一个分数，估计每个肿瘤的阵列数据中存在的基因特征的相对水平。我们使用皮尔逊相关性测试了该分数与反应的相关性（见补充数据2）。Bonferroni校正多假设检验后，无统计学意义上的特征。与E2F3致癌途径激活的信号最强(D类；对= 0.46;P（P）=0.025），与一般化疗反应性相关。27
最后，我们确定了与Miller-Payne反应评分相关的所有基因，标准偏差>0.5，以及P（P）值<.01。Bonferroni校正后无显著相关性（见补充数据3）。与生长抑制剂家族成员3的相关性最高(ING3公司;对= 0.69;P（P）=0.0002）和转移相关的肺腺癌转录本1(马拉特1)，一个非蛋白编码基因(对= .62;P（P）= .001). 这些潜在候选生物标记物的再现性必须通过对类似治疗患者的独立队列进行分析来确定。
讨论
28例TNBC患者中有6例（21%）通过单药新辅助顺铂实现了pCR。本试验的28名患者中有两名巴西航空公司1携带者，均达到pCR；在26例散发性TNBC患者中，有4例（15%）也达到了顺铂的pCR。总的来说，50%的患者对顺铂的反应良好，Miller-Payne评分为3、4或5。这些结果与临床前和近期临床数据一致32证明了这一点巴西航空公司1-相关肿瘤对顺铂有反应，数据表明，BRCA1完整的基底样乳腺癌亚群与BRCA1缺陷的肿瘤有一些基本的分子缺陷。
增加顺铂的剂量、强度和/或持续时间对缓解率的影响尚不清楚。零星的TNBC对其他细胞毒性化疗的反应表现出异质性，报道的TNBC pCR率从单剂紫杉烷方案的12%到多剂新佐剂试验的27%到45%不等。1,三,4,33我们的数据还表明，这些患者对顺铂的反应存在异质性。顺铂的临床进展也被观察到：TNBC的其他新辅助研究要么使用了不同的标准，要么没有进展报告，这使得很难对进展率进行有意义的比较。三,4我们研究了多种生物标记物，试图发现那些可以区分可能对顺铂有反应的患者和不太可能对顺丁有反应的病人的生物标记物。
在我们手中，雌激素和孕激素受体免疫组织化学的核染色<1%的严格标准，免疫组织化学HER2阴性0或1+的标准，或HER2型荧光原位杂交的非扩增可靠地预测了固有基因的层次聚类分析将其分为类基底亚型。
年龄与反应相关，无论两名患者是否巴西航空公司1包括突变，年轻患者更有可能出现反应。这一发现的生物学解释尚不清楚。它似乎与顺铂给药或剂量强度无关，因为这些剂量或强度不会随年龄变化。年轻的患者可能会发展出对化疗或顺铂更敏感的TNBC亚型。值得注意的是，在最近的一项研究中，年轻人是乳腺癌对紫杉醇、氟尿嘧啶、阿霉素和环磷酰胺新辅助治疗敏感性的预测因素。34
我们测试了低巴西航空公司1这种表达可以解释散发性TNBC和BRCA1相关乳腺癌的表型相似性。巴西航空公司1顺铂敏感性患者的mRNA水平较低，这与这些肿瘤的“BRCA缺失”可能与顺铂敏感性降低有关巴西航空公司1表达式。18,23然而，最低的巴西航空公司1-表达肿瘤不是pCR患者（不包括巴西航空公司1种系突变肿瘤），但对顺铂有中度反应（Miller-Payne评分为3或4）。巴西航空公司1启动子甲基化，通过敏感的甲基化特异性PCR检测评估，也与顺铂的反应在统计学上显著相关(P（P）=0.04），与巴西航空公司1mRNA水平(P（P）= .06). 这些数据表明，一部分TNBC可能对顺铂敏感，因为巴西航空公司1表达水平。pCR与顺铂联合治疗的肿瘤中BRCA1低水平的罕见可能反映了所分析的少数患者，并强调需要在独立队列中验证该探索性试验的结果。在这方面，有趣的是，BRCA1在卵巢肿瘤中的低水平表达与接受顺铂治疗的患者更好的生存相关。35
我们的试验和最近的报告32在生殖系女性中使用相同顺铂方案的新辅助试验巴西航空公司1突变表明遗传性女性肿瘤巴西航空公司1突变对顺铂有较高的反应率。肿瘤是否来自巴西航空公司1突变携带者在顺铂反应或其他细胞毒性药物方面确实代表了一个同质性群体，这需要进一步的经验。数量很少的巴西航空公司1到目前为止，接受治疗的突变携带者没有提供足够的数据来支持试验外新辅助顺铂的临床应用。
第53页突变状态已被研究为实体肿瘤化疗反应性的潜在预测因子36–40：无意义和截断第53页突变在巴西航空公司1-变异乳腺癌。41我们发现肿瘤p53蛋白截短突变（NSM）与顺铂反应显著相关。
顺铂激活的涉及p53家族成员TAp73和ΔNp63α的凋亡途径可能在顺铂敏感性中起作用。25我们测量了这两个基因的mRNA比率，作为该通路潜在完整性的标记。尽管没有统计学意义，但与顺铂相关的pCR患者中有四分之三（75%）的患者对该生物标志物呈阳性反应。这一发现与最近对新辅助顺铂化疗后反应的回顾性分析一致。42
在探索性分析中（考虑到样本量小，被测基因数量多），转录阵列上没有单个基因能够令人信服地将应答者与非应答者区分开来。据报道，一组较小的候选基因与顺铂反应没有表现出强烈的相关性。值得注意的负面影响包括ERCC1号机组，顺铂治疗肺癌的预后报告，43和αB-晶体蛋白.44在由许多基因对与肿瘤发生相关的扰动的反应组成的几个特征中，只有一个在该分析中突出，这是一个由转录因子E2F3的过度表达衍生的特征。27一定比例的TNBC在染色体6p上的拷贝数增加E2F3型基因座（Z.C.Wang，未发表的数据），并且有证据表明在一定比例的TNBC中Rb通路失活，45,46这将导致E2F3型过度表达。此外，E2F3通路特征与TNBC对非顺铂药物新辅助化疗的反应有关。40目前尚不清楚与顺铂反应相关的任何生物标记物是否代表顺铂反应的特定标记物；它们可能表明化疗的总体反应性。然而，在细胞培养实验和回顾性临床分析中，p63/p73通路与顺铂反应有关，而与其他多种化疗药物的反应无关。25,26
我们强调，本次新辅助试验中的患者在手术后接受了标准治疗，而单药顺铂的pCR率相对较低（所有患者为21%，不包括BRCA1突变携带者在内为15%），因此反对将单剂顺铂作为未选TNBC的辅助或新辅助治疗。多药新辅助治疗取得了更高的pCR率：紫杉醇/氟尿嘧啶、阿霉素和环磷酰胺（T/FAC）、，424%服用阿霉素和环磷酰胺（AC），之后经常服用紫杉烷。三在这项研究中，我们无法评估对顺铂有反应的肿瘤是否与对已建立的多药方案有反应的癌症相同或不同。我们认为，这些结果证明了探索TNBC中包括铂类药物在内的治疗组合是合理的，并鼓励进一步努力发现预测疗效的生物标记物。
词汇表术语
| 启动子甲基化： | 基因启动子内DNA序列的甲基化；这通常发生在CpG二核苷酸的胞嘧啶残基上，并与相邻基因的表达降低有关。 |
| BRCA1表达： | 乳腺癌1易感基因是一种肿瘤抑制基因，已知其在修复DNA断裂中起作用。该基因突变与乳腺癌或卵巢癌风险增加有关。 |
| 分层群集： | 一种分析工具，用于发现基因图谱和待评估样本之间的最密切关联。 |
| PCR（聚合酶链反应）： | PCR是一种允许在较长的DNA分子中对短DNA序列进行指数扩增的方法。 |
| 双品牌断线修复： | 生物体用来修复DNA断裂的几种DNA修复过程中的任何一种，这些断裂在一个位置横跨两条DNA链。 |
| 巴西航空公司1： | 一种预防卵巢癌和乳腺癌的抑癌基因。 |
| 基因签名： | 许多基因对特定刺激的协调反应；例如，“myc致癌基因特征”是许多基因对myc癌基因强制过度表达的反应。 |
| 内在基因： | 一组基因，其表达水平用于将乳腺癌分为亚型。 |
| 甲基化特异PCR： | 检测特定DNA片段甲基化的分子检测。 |
| 基因阵列： | 嵌入许多基因DNA序列的微芯片；用于同时测量许多基因的基因表达。 |
| BRCA程度： | 用于乳腺癌的术语，指特定乳腺癌与BRCA1基因缺陷乳腺癌的关系程度。 |
脚注
由Dana-Farber/哈佛癌症中心国家癌症研究所乳腺癌卓越研究计划（SPORE）的CA089393号拨款和美国国家卫生研究院的R21LM008823-01A1号拨款以及乳腺癌研究基金会Sidney Kimmel基金会提供支持，雅芳补充丹娜·法伯/哈佛癌症中心的支持拨款，以及苏珊·G·科门的治疗。
于2006年12月14日至17日在德克萨斯州圣安东尼奥举行的圣安东尼奥乳腺癌会议和2008年11月7日至9日在华盛顿特区举行的国家癌症研究所转化科学会议上部分发表。
蓝色术语的定义见本文末尾的术语表和在线网站网址：www.jco.org.
作者对潜在利益冲突和作者贡献的披露在本文末尾。
可以找到以下临床试验信息：NCT00148694。
作者对潜在利益冲突的披露
尽管所有作者都完成了披露声明，但以下作者表示了与本文所考虑的主题相关的财务或其他利益。标有“U”的某些关系是指未获得补偿的关系；那些标有“C”的关系得到了补偿。有关披露类别的详细说明，或ASCO利益冲突政策的更多信息，请参阅投稿人信息中的作者披露声明和潜在利益冲突披露部分。
就业或领导职位：无顾问或咨询角色：无股票所有权：无霍诺拉里亚：无研究经费：Judy E.Garber，阿斯利康专家证词：无其他报酬：无
作者贡献
概念和设计：Daniel P.Silver、Andrea L.Richardson、Rebecca S.Gelman、Paula D.Ryan、Shridar Ganesan、Leif W.Ellisen、Eric P.Winer、Judy E.Garber
财务支持：Daniel P.Silver、Andrea L.Richardson、Leif W.Ellisen、Eric P.Winer、Judy E.Garber
行政支持：Daniel P.Silver、Andrea L.Richardson、Eric P.Winer、Judy E.Garber
提供研究材料或患者：Daniel P.Silver、Andrea L.Richardson、Diana Calogrias、Paula D.Ryan、Nadine M.Tung、Dennis C.Sgroi、Eric P.Winer、Judy E.Garber
数据收集和汇编：Daniel P.Silver、Andrea L.Richardson、Zhigang C.Wang、Chee-Onn Leong、Diana Calogrias、Ayodele Buraimoh、Aquila Fatima、Arcangela De Nicolo、Shridar Ganesan、Alexander Miron、Christian Colin、Dennis C.Sgroi、Leif W.Ellisen、Eric P.Winer、Judy E.Garber
数据分析和解释：Daniel P.Silver、Andrea L.Richardson、Aron C.Eklund、Zhigang C.Wang、Zoltan Szallasi、Qiyuan Li、Nicolai Juul、Chee-Onn Leong、Rebecca S.Gelman、Arcangela De Nicolo、Shridar Ganesan、Alexander Miron、Christian Colin、Dennis C.Sgroi、Leif W.Ellisen、Eric P.Winer、Judy E.Garber
手稿撰写：Daniel P.Silver、Andrea L.Richardson、Zoltan Szallasi、Rebecca S.Gelman、Nadine M.Tung、Christian Colin、Eric P.Winer、Judy E.Garber
稿件最终审批：Daniel P.Silver、Andrea L.Richardson、Aron C.Eklund、Zhigang C.Wang、Zoltan Szallasi、Qiyuan Li、Nicolai Juul、Chee-Onn Leong、Diana Calogrias、Ayodele Buraimoh、Aquila Fatima、Rebecca S.Gelman、Paula D.Ryan、Nadine M.Tung、Arcangela De Nicolo、Shridar Ganesan、Alexander Miron、Christian Colin、Dennis C.Sgroi、Leif W.Ellisen、Er。朱迪·加伯·温纳
参考文献
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