大多数癌细胞被认为会将葡萄糖贪婪地转化为乳酸，即使氧气足以进行氧化磷酸化（OXPHOS）。这种现象被称为Warburg效应或需氧糖酵解，与厌氧糖酵化形成对比，后者在缺氧的正常细胞或适应缺氧的癌细胞中触发(6,9,11,13,20). 在本期中，Fogal等人。据报道，在乳腺癌细胞系中敲低p32，一种肿瘤特异性归巢肽的受体，可以增强糖酵解，但令人惊讶的是，会损害肿瘤的发生(7). 他们的观察结果将糖酵解与致瘤潜能联系起来，并质疑Warburg效应规定的范式。
近年来，人们对癌细胞代谢的兴趣重新燃起，华伯格效应作为旗舰效应引领了当前的概念框架，以更好地理解癌细胞代谢改变的分子基础。Warburg效应提出的中心原则是，癌细胞具有失效的线粒体，因此依赖糖酵解，这为普遍缺氧微环境中的癌细胞提供了一种假设的代谢优势(三,21). 肿瘤微环境的特点是通过异常的、经常渗漏的和无效的肿瘤新生血管，从宿主向癌细胞提供的氧气不足。因为缺氧体内可以诱导低氧诱导因子1（HIF-1），该因子通过增加葡萄糖转运蛋白和糖酵解酶基因的表达促进糖酵化的转录程序，低氧癌细胞可以进行厌氧糖酵酵解，这是一种非Warburg效应的适应机制，就其本身而言(三).
癌基因的激活，如MYC、Ras、Akt和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）基因，或肿瘤抑制因子（如p53和VHL）的丢失，触发转录或转录后改变，重新连接细胞以获得糖酵解增强的细胞自主表型或Warburg效应(11). 在MYC、p53和VHL（通过HIF调节其活性）的情况下，对其基因的放松调控会导致转录重编程，从而增加糖酵解酶基因的表达和减弱线粒体呼吸的基因的表达。Ras、Akt和PI3K通过增强糖酵解或抑制OXPHOS的靶点磷酸化，在转录后介导Warburg效应。致癌基因和抑癌基因与代谢的联系被认为是Warburg效应的分子基础。
虽然Warburg效应规定癌细胞的线粒体呼吸减少，但线粒体的持续活动对癌细胞的生存至关重要，因为除了呼吸之外，线粒体还参与许多重要和基本的代谢途径，包括通过二氢鸟酸脱氢酶（DHODH）合成嘧啶。DHODH是一种参与尿苷合成的线粒体酶，它需要与线粒体电子传递链直接偶联，以催化合成乳香酸（嘧啶前体）。此外，线粒体对于从葡萄糖中为脂质合成提供碳骨架至关重要。线粒体也是血红素合成和脂肪酸氧化的枢纽。因此，毫不奇怪，这种细胞器还可以作为代谢感应站，通过释放细胞色素触发细胞死亡c（c）当细胞内生长信号超过能量可用性时，启动固有的凋亡途径。
由于Warburg效应提出的中心原则，线粒体在癌细胞代谢中的作用在文献中被边缘化；然而，几十年前的研究已经证明了它的重要作用。除葡萄糖外，谷氨酰胺也被证明对哺乳动物细胞增殖至关重要在体外尤其是在一些癌细胞系中。事实上，与葡萄糖相比，HeLa细胞使用谷氨酰胺作为主要能源(17). 此外，对肝癌的研究表明，谷氨酰胺氧化增加与肿瘤生长程度相关体内表明谷氨酰胺氧化和线粒体在肝癌中起着重要作用(12,14,15). 这些观察结果表明，这种非必需氨基酸实际上是必需的，取决于组织细胞类型；不表达谷氨酰胺合成酶的细胞依赖于细胞外谷氨酰胺(5).
谷氨酰胺通过渗透作用进入细胞，随后被用作蛋白质合成的氨基酸、谷胱甘肽的前体或核苷酸生物合成的氮供体(5). 此外，谷氨酰胺被转运到线粒体中，并通过谷氨酰胺酶转化为谷氨酸，谷氨酸是关键的三羧酸（TCA）循环中间体α-酮戊二酸的前体。在有氧的情况下，α-酮戊二酸在TCA循环中分解为琥珀酸、富马酸和苹果酸。苹果酸可以退出TCA循环和线粒体，然后被苹果酸酶转化为丙酮酸。然后丙酮酸可以转化为乳酸，或者作为乙酰辅酶A（CoA）重新进入TCA循环。该途径提供了谷氨酰胺代谢为乳酸的途径，TCA中间体为生产大分子提供生物合成碳。与葡萄糖一样，通过TCA循环消耗谷氨酰胺会产生高能电子，这些电子通过电子传输链进行处理，以生成ATP。因此，谷氨酰胺也是一种主要的癌细胞能量和合成代谢底物，其分解代谢需要功能性线粒体。
Fogal等人报告了进一步增加线粒体在肿瘤发生中的积极作用的研究，例如敲低乳腺癌细胞株MDA-MB-435和MDA-MB-231中的p32导致线粒体呼吸减少和肿瘤异种移植生长减少(7). p32被鉴定为肿瘤归巢肽的细胞表面受体。该受体以前被鉴定为HABP1，与RNA剪接因子SF-2相关，该因子也参与肿瘤发生(10). p32或HABP1与补体C1q结合蛋白相同，因此官方基因符号为C1QBP公司虽然p32的确切分子功能尚未明确描述，但Fogal等人证明，p32功能的丧失与线粒体蛋白翻译减少有关，这会影响许多含有线粒体编码成分的电子传递复合物(7). 受影响的是线粒体复合体III、IV和V，但不是II。p32敲低引起的这些改变与细胞耗氧量减少、葡萄糖消耗增加和乳酸生成有关。此外，代谢示踪剂研究使用[13C] 葡萄糖表明p32水平降低导致糖酵解和磷酸戊糖途径流量增加，TCA循环减少。本质上，p32水平的降低增强了癌细胞中的Warburg效应。
如果癌细胞支持Warburg效应，那么p32的敲除有望增加肿瘤发生，但事实并非如此。敲除MDA-MB-453和MDA-MB-231乳腺癌细胞系中的p32降低了它们的异种移植瘤生长率。有趣的是，p32水平的下调与丙酮酸激酶M2（PKM2）水平的持续升高有关，这与Warburg效应和致瘤性有关(1,2). 在p32敲除增强Warburg效应的情况下，持续表达PKM2不足以保持乳腺癌细胞系的致瘤性。随着p32基因的敲除，线粒体功能的丧失降低了细胞呼吸和致瘤性，表明线粒体功能对肿瘤的形成至关重要。由于线粒体功能不能独立于p32而被挽救，因此Fogal等人对数据的保守解释是，p32本身对于充分的致瘤潜能是必要的(7). 由于p32似乎具有多效性作用，因此与p32相关的其他功能也可能对肿瘤发生至关重要，例如与剪接因子SF-2（SFRS1）的关联和抑制(16). 因此，与p32降低相关的线粒体呼吸减少可能不是致瘤性降低的原因。然而，证据表明，由于谷氨酰胺（需要线粒体功能）和线粒体本身在癌细胞代谢中的重要作用，情况并非如此。此外，值得注意的是，肿瘤内的癌细胞异质性包括产生乳酸的糖酵解细胞和氧化细胞，后者可以将乳酸作为丙酮酸循环用于线粒体氧化(18,19).
许多不同实验室积累的观察结果表明，葡萄糖和谷氨酰胺的代谢与乳酸的循环之间存在相互作用，而乳酸需要氧化磷酸化(2,18). 有趣的是，Myc可以通过抑制miR-23a和miR-23b刺激糖酵解和谷氨酰胺代谢，并诱导p32的表达(4,7,8,22). 这些联系表明，p32可能在Myc对谷氨酰胺代谢的调节中起着不可或缺的作用，因此，未来研究描绘p32在谷氨酰胺氧化中的潜在作用将引起广泛关注（图。). 与Fogal等人一样，对肿瘤组织复杂性的更深入理解表明，氧化磷酸化在肿瘤发生中起着关键作用。因此，华宝效应是不是有很多空话？或者说，血管周围的癌细胞需要燃烧乳酸和谷氨酰胺以促进肿瘤的发展，而这些肿瘤细胞也包含远离血管的癌细胞，这些肿瘤细胞位于糖酵解占主导地位的缺氧区域，而华伯格效应为肿瘤细胞的生存提供了优势？
具有充足氧气的癌细胞示意图（左）描述了Myc以及参与核糖体生物生成和葡萄糖、谷氨酰胺和核苷酸代谢的Myc靶基因对p32的激活。p32显示有助于线粒体氧化磷酸化。肿瘤血管（右）周围通过葡萄糖和谷氨酰胺的氧化进行氧化磷酸化的癌细胞增殖并从肿瘤血管迁移到缺氧区域。在缺氧肿瘤微环境中，低氧诱导因子（HIF）被激活，Warburg效应可能允许存活，因为糖酵解独立于氧气进行。缺氧细胞产生的乳酸被氧化氧合酶细胞循环氧化。
