介绍
20多年前，首次在癌症患者中观察到抑制性髓细胞1-三然而，这些细胞在免疫系统中的功能重要性直到最近才被认识到，因为越来越多的证据表明它们在癌症和其他疾病期间对免疫反应的负调控起到了作用。现在越来越清楚的是，这种活性包含在一个称为髓源性抑制细胞（MDSC）的群体中。所有MDSC的共同特征是骨髓起源、不成熟状态和显著抑制T细胞反应的能力(方框1). 除了对适应性免疫反应的抑制作用外，MDSC还被报道通过调节巨噬细胞的细胞因子生成来调节固有免疫反应4还描述了MDSC的非免疫功能，如促进肿瘤血管生成、肿瘤细胞侵袭和转移。然而，由于对MDSC生物学的这些方面的讨论超出了本文的范围，读者可以参考有关此主题的另一篇最新综述5.
方框1。髓源性抑制细胞（MDSC）的定义
由髓系祖细胞、未成熟巨噬细胞、未成熟粒细胞和未成熟树突状细胞组成的髓系起源的异质性细胞群
以活性氧和氮以及精氨酸酶的生成增加为特征的活性状态
各种T细胞功能的有效抑制剂
在小鼠中，它们的表型是CD11b+第1组+，尽管已经确定了该人群中功能不同的亚群（见正文）
在人类中，其表型为Lin-HLA抗原-博士-CD33型+或CD11b+CD14号机组-CD33型+人类细胞不表达与小鼠Gr1同源的标记。MDSC也已在CD15中确定+人类外周血中的人群。
在稳定状态下，未成熟的髓细胞缺乏抑制活性，存在于骨髓中，但不存在于次级淋巴器官中
MDSC在淋巴器官和肿瘤中的积聚是对各种生长因子和细胞因子的反应，与各种病理条件（最显著的是癌症）有关
在肿瘤组织中，MDSC可以通过高表达Gr1（TAM不表达）和低表达F4/80（TAM表达）来与肿瘤相关巨噬细胞（TAM）区分，事实上，大部分MDSC具有粒细胞形态，并且基于MDSC而非TAM上调精氨酸酶和诱导型一氧化氮合酶的表达。
MDSC是髓细胞谱系的固有部分，是由髓细胞祖细胞和髓细胞前体组成的异质性群体。在健康个体中，骨髓中生成的未成熟髓样细胞（IMC）迅速分化为成熟的粒细胞、巨噬细胞或树突状细胞（DC）。在癌症、各种感染性疾病、败血症、创伤、骨髓移植或某些自身免疫性疾病等病理条件下，IMC向成熟髓样细胞分化的部分阻滞导致该人群的扩张。重要的是，这些细胞在病理环境中的激活导致免疫抑制因子如精氨酸酶（由ARG1公司)和诱导型一氧化氮合酶（iNOS；也称为NOS2）以及NO（一氧化氮）和活性氧（ROS）产生的增加。总之，这导致具有免疫抑制活性的IMC人群的扩张；这些细胞现在统称为MDSC。在这篇综述中，我们讨论了MDSC的起源、扩张和抑制功能的机制，以及靶向这些细胞以获得治疗益处的潜力。
MDSC的起源和子集
值得注意的是，在病理条件下扩张的MDSC（见下文）并不是髓系细胞的一个明确亚群，而是一个被阻止完全分化为成熟细胞的活化IMC的异质群体。MDSC缺乏对单核细胞、巨噬细胞或树突状细胞特异的细胞表面标记物的表达，由粒细胞和单核细胞形态的髓样细胞组成6早期研究表明，1-5%的MDSC能够形成髓细胞集落7-9在适当的细胞因子存在下，大约三分之一的人可以分化为成熟的巨噬细胞和树突状细胞在体外和体内7-9在小鼠中，MDSC的特征是骨髓系分化抗原Gr1（也称为Ly6G）和CD11b（也称为αM（M）-整合素）10正常骨髓中含有20-30%具有这种表型的细胞，但这些细胞仅占脾细胞的一小部分（2-4%），并且在小鼠的淋巴结中不存在(). 在人类中，MDSC最常见的定义是CD14-CD11b型+细胞，或者更狭义地说，表达共同的髓细胞标记CD33，但缺乏成熟髓细胞和淋巴细胞标记物以及MHC-II类分子HLA-DR的表达的细胞11,12MDSC也已在CD15中确定+人类外周血中的人群13在健康个体中，具有上述表型的未成熟髓细胞占外周血单个核细胞的约0.5%。
MDSC的起源未成熟髓样细胞（IMC）是骨髓造血正常过程的一部分，发生于骨髓中，由复杂的可溶性因子网络控制，这些可溶性因子包括粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、干细胞因子（SCF）、白细胞介素-3（IL-3）、FMS-相关酪氨酸激酶3（FLT-3）、，巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和细胞表达分子，包括Notch（未显示）。造血干细胞（HSC）分化为普通髓系祖细胞（CMP），然后分化为IMC。正常情况下，IMC迁移到不同的外周器官，在那里分化为树突状细胞、巨噬细胞和/或粒细胞。然而，肿瘤微环境和/或急性或慢性感染、创伤或脓毒症期间产生的因子会促进IMC在这些部位的积聚，阻止其分化并诱导其活化。这些细胞具有免疫抑制功能，因此被称为髓源性抑制细胞（MDSC）。MDSCs也可以在肿瘤环境中分化为肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），TAMs是具有不同于MDSCs的表型和功能的细胞。
最近，基于Gr1的表达，这些细胞的形态异质性在一定程度上得到了更精确的定义。值得注意的是，Gr1特异性抗体结合Ly6G和Ly6C，这两种抗体由单独的基因编码。然而，这些表位被针对每个表位的不同抗体识别：抗Ly6C和抗Ly6G。粒细胞MDSC具有CD11b+赖氨酸6G+赖氨酸6C低的表型，而具有单核细胞形态的MDSC是CD11b+赖氨酸6G-赖氨酸6C高的 6,14重要的是，证据表明这两个亚群在癌症、感染性疾病和自身免疫性疾病中可能具有不同的功能15-17在分析十种不同的实验性肿瘤模型时，我们发现MDSC的这两个亚群都扩大了。然而，在大多数情况下，粒细胞MDSC群体的扩张远远大于单核细胞亚群6有趣的是，这两个亚群使用了不同的机制来抑制T细胞功能（见下文）。此外，分化为成熟DC和巨噬细胞的能力在体外已证明仅限于单核MDSC6.
近年来，一些其他的表面分子被用于识别其他抑制性MDSC亚群，包括CD80（也称为B7.1）18，CD115（巨噬细胞集落刺激因子受体）19,20和CD124（IL-4受体α链）20在我们自己的研究中，我们观察到肿瘤小鼠中的许多MDSC共同表达CD115和CD1246; 然而，直接比较荷瘤小鼠和Gr1的MDSC+CD11b型+来自幼年小鼠的细胞显示，它们表达相似水平的CD115和CD124。此外，对CD115进行了排序+或CD124+EL-4荷瘤小鼠的MDSC与CD115在单个细胞基础上抑制T细胞增殖的能力相同-或CD124-MDSC。这表明，尽管这些分子与MDSC相关，但它们可能并不参与所有肿瘤模型中这些细胞的免疫抑制功能。
总的来说，目前的数据表明，MDSC不是一个明确的细胞亚群，而是一组具有共同生物活性的表型异质性髓细胞。
病理状态下的MDSC
MDSC最初在荷瘤小鼠或癌症患者中表现出来。将可移植肿瘤细胞接种到小鼠体内，或在组织限制性癌基因表达的转基因小鼠体内自发形成肿瘤，会导致这些细胞显著的系统性扩张(和). 此外，在不同类型癌症患者的血液中检测到MDSC数量增加了10倍11,12,21,22在许多小鼠肿瘤模型中，多达20–40%的有核脾细胞由MDSC代表（与正常小鼠中的2-4%相比）。此外，这些细胞存在于肿瘤组织和荷瘤小鼠的淋巴结中。
表1
癌症MDSC扩张的相关因素
| 因子 | 肿瘤模型（小鼠） | 癌症类型（人类） |
|---|
| 血管内皮生长因子43 108,109 100 110-112 | 乳腺癌
肉瘤
黑色素瘤
淋巴瘤
肺癌 | 乳腺癌
肾细胞癌
胰腺癌 |
|
| GM-CSF公司113,114 41,113,115,116 117 118 | Lewis肺癌
结肠癌
乳腺腺癌
TS/A肿瘤 | 黑色素瘤 |
|
| G-CSF公司119 | Lewis肺癌
梅塔肉瘤
黑色素瘤 | ND（无损检测） |
|
| M-CSF公司96,120 | 肉瘤
乳腺癌 | 人肾癌细胞系 |
|
| 神经节苷脂121 122 | 神经母细胞瘤
胶质瘤 | ND（无损检测） |
|
| 前列腺素类40 61 102 | 乳腺癌
肺癌
肾癌
结肠癌 | ND（无损检测） |
|
| 干扰素γ20,123-125 | 乳腺癌
纤维肉瘤
结肠癌
淋巴瘤 | ND（无损检测） |
|
| C5a公司126 | 宫颈癌/肺癌 | ND（无损检测） |
|
| SCF公司39 | 结肠癌 | |
|
| S100A8和S100A949,50 | 结肠癌
淋巴瘤
纤维肉瘤
乳腺癌 | ND（无损检测） |
|
| 转化生长因子-β57,127-129 | 结肠癌
纤维肉瘤
乳腺癌 | 头颈癌 |
|
| IL-1-β130,131 | 纤维肉瘤，乳腺癌 | ND（无损检测） |
|
| 白介素-642 | 乳腺癌 | ND（无损检测） |
|
| IL-10。19.40. | 结肠癌
黑色素瘤
乳腺癌 | ND（无损检测） |
|
| 白介素-129 | 结肠癌 | ND（无损检测） |
|
| 白介素-1320,57 | 结肠癌
纤维肉瘤
乳腺癌
淋巴瘤 | ND（无损检测） |
|
| 基质金属蛋白酶-9101,132 | 结肠癌，
Lewis肺癌
乳腺癌 | ND（无损检测） |
|
| CCL2型17,119,125,133 | Lewis肺癌
MethA肉瘤
黑色素瘤
淋巴瘤 | ND（无损检测） |
|
| CXCL5/12型127 | 乳腺腺癌 | ND（无损检测） |
虽然关于MDSC在免疫反应中的作用的初步观察和大多数当前信息来自癌症领域的研究，但越来越多的证据表明，MDSC还调节细菌和寄生虫感染、急性和慢性炎症、创伤应激、，外科脓毒症和移植。在小鼠体内观察到MDSC粒细胞和单核细胞亚群的系统性扩张结核分枝杆菌作为完全弗氏佐剂（CFA）的一部分。急性克氏锥虫感染导致T细胞活化和干扰素-γ（IFNγ）生成增加，也导致MDSC的扩张23,24在急性弓形虫病期间，MDSC也有类似的扩张25、多菌败血症26，急性感染单核细胞增生李斯特菌或慢性感染大型利什曼原虫27和蠕虫感染28,29,30,白色念珠菌31或牙龈卟啉单胞菌32.
MDSC扩张也与自身免疫和炎症有关。在多发性硬化小鼠模型实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）中，CD11b增加+赖氨酸6C你好赖氨酸6G−在脾脏和血液中观察到MDSC，发现这些细胞在疾病的炎症期进入中枢神经系统16在实验性自身免疫性葡萄膜炎（一种人类眼内炎症疾病的动物模型）中也检测到MDSC的数量显著增加33在反复使用接触致敏剂处理以诱导炎症反应的小鼠皮肤和脾脏中34炎症性肠病35在创伤应激模型中，还发现MDSC浸润脾脏并抑制T细胞功能36最后，用卵清蛋白或肽等不同抗原与表达白介素-2（IL-2）或葡萄球菌肠毒素a的重组痘苗病毒CFA免疫后，正常小鼠的MDSC数也出现了显著的短暂增加8,37,38因此，目前的信息清楚地表明，免疫抑制性MDSC人群的扩张在许多病理条件下经常被观察到。
MDSC的扩展和激活
研究表明，MDSC人群受几个不同因素的影响()，可分为两大类。第一组包括主要由肿瘤细胞产生的因子，通过刺激骨髓生成和抑制成熟髓系细胞的分化来促进MDSC的扩张。第二组因子主要由活化的T细胞和肿瘤基质产生，并参与直接激活MDSC。
MDSC扩展机制
诱导MDSC扩张的因素可能包括环氧合酶-2（COX2）、前列腺素39-41，干细胞因子（SCF）39、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、IL-642、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）41和血管内皮生长因子（VEGF）43(). MDSC中由大多数这些因子触发的信号通路集中于Janus激酶（JAK）蛋白家族成员以及信号转导子和转录激活子3（STAT3）()是参与细胞生存、增殖、分化和凋亡的信号分子44STAT3可以说是调节MDSC扩张的主要转录因子。与来自幼年小鼠的IMC相比，来自荷瘤小鼠的MDSC的磷酸化STAT3水平显著增加45将造血祖细胞暴露于肿瘤细胞条件培养基中导致JAK2和STAT3的激活，并与MDSC的扩张相关在体外而抑制造血祖细胞中STAT3的表达可以消除肿瘤衍生因子对MDSC扩张的影响46条件敲除小鼠中STAT3表达的消融或选择性STAT3抑制剂显著减少了MDSC的扩张，并增加了荷瘤小鼠的T细胞反应45,47STAT3激活可能通过上调STAT3靶基因的表达，包括B细胞淋巴瘤XL（BCL-XL）、细胞周期蛋白D1、MYC和survivin，与髓系祖细胞的存活和增殖增加相关。因此，髓系祖细胞中STAT3的异常和持续激活阻止了其分化为成熟髓系细胞，从而促进了MDSC的扩增。
MDSC人群扩张的信号通路髓源性抑制细胞（MDSC）的积累受肿瘤细胞、肿瘤基质细胞、活化的T细胞和巨噬细胞、凋亡的肿瘤细胞、细菌和病毒制剂以及病原感染细胞释放的多种因素的调节。这些因子在MDSC中触发几种不同的信号通路，主要涉及转录因子STAT（信号转导子和转录激活子）家族。STAT3通过刺激骨髓生成和抑制骨髓细胞分化来调节MDSC的扩张。它也有助于MDSC增加活性氧（ROS）的生成。STAT6和STAT1的激活以及TLR介导的核因子-κB（NF-κB）的激活导致MDSC的激活，从而导致iNOS和精氨酸酶的上调，以及抑制性细胞因子如转化生长因子-β（TGF-β）的产生增加。结合STAT3，它们也有助于上调这些细胞的ROS生成。S100A8和S100A9直接与p67phox和p47phox结合，这是NADPH复合物的关键成分。这种结合增强了MDSC中NADPH氧化酶的激活，从而导致ROS的生成增加，导致观察到的抑制作用。通过TLR激活MDSC很可能在致病性感染中发挥特别重要的作用。
最近的研究表明，STAT3还通过诱导S100A8和S100A9蛋白的表达来调节MDSC的扩张。此外，研究表明MDSC也在其细胞表面表达这些蛋白的受体。S100A8和S100A9属于S100钙结合蛋白家族，据报道在炎症中起重要作用48骨髓祖细胞对S100A8和S100A9表达的STAT3依赖性上调阻止了它们的分化，并导致了荷瘤小鼠和单纯S100A9-转基因小鼠脾脏中MDSC的扩张。相比之下，在S100A9缺乏小鼠的外周血和脾脏中，MDSC在肿瘤细胞或CFA激发后没有扩张49在另一项研究中，S100A8和S100A9蛋白通过与这些细胞表面表达的羧基化N-聚糖受体结合，促进MDSC向肿瘤部位迁移50.阻断S100A8和S100A9与其MDSC受体的结合体内羧基化聚糖特异性抗体降低了荷瘤小鼠血液和次级淋巴器官中MDSC的水平50在人类结肠肿瘤组织和小鼠结肠癌模型中，表达S100A8和S100A9的髓系祖细胞已显示浸润异型增生和腺瘤区域。此外，发现给予羧化聚糖特异性单克隆抗体（mAbGB3.1）可显著减少慢性炎症和肿瘤发生51虽然涉及的机制需要进一步研究，但这些研究表明S100A9和/或S100A8蛋白在调节MDSC扩张中起着关键作用，并可能在癌症的炎症和免疫抑制之间提供联系。
MDSC激活机制
最近，很明显，MDSC的抑制活性不仅需要促进其扩张的因素，还需要诱导其激活的因素。这些因子主要由活化的T细胞和肿瘤基质细胞产生，由不同的细菌或病毒产物诱导或作为肿瘤细胞死亡的结果26这些因子包括干扰素γ、Toll样受体（TLR）配体、IL-13、IL-4和转化生长因子-β（TGFβ），激活MDSC中涉及STAT6、STAT1和核因子-κB（NF-κ().
阻断活化T细胞产生的IFNγ，消除MDSC介导的T细胞抑制17,52STAT1是通过IFNγ介导的信号传导激活的主要转录因子，在肿瘤微环境中，MDSC中ARG1和iNOS表达上调涉及STAT1依赖机制。事实上，MDSC来自状态1-/-小鼠未能上调ARG1和iNOS的表达，因此不能抑制T细胞反应53与其他发现一致，活化T细胞和MDSC产生的IFNγ触发iNOS表达，并与IL-4Rα和ARG1通路协同作用，这些通路与MDSC的抑制功能有关20.
一些研究表明，涉及IL-4受体α链（IL-4Rα）和STAT6（通过IL-4或IL-13与IL-4Rβ结合而激活）的信号通路在MDSC激活中发挥着重要作用。研究表明，ARG1的表达是通过用IL-4培养新分离的MDSC或克隆的MDSC株诱导的54此外，IL-4和IL-13上调精氨酸酶活性，从而增强MDSC的抑制功能55与这些观察结果一致，其他实验表明STAT6缺乏可阻止IL-4Rα下游的信号传导，从而阻止MDSC产生ARG156此外，还发现IL-4Rα-STAT6通路参与了IL-13诱导的MDSC在肉瘤小鼠体内生成TGFβ1，从而降低了肿瘤免疫监视57这可以通过中和TGF-β和IL-13来调节57然而，在乳腺肿瘤模型中，IL-4Rα基因敲除小鼠术后仍保持高水平的MDSC56在另一项评估TGFβ单独作用的研究中（不涉及IL-4Rα的研究），TGFβ特异性阻断抗体未能逆转B细胞淋巴瘤的T细胞无能在体外58在所有肿瘤模型中，IL4Rα-STAT6通路可能不参与促进肿瘤免疫抑制。
TLR在激活先天免疫反应中起着核心作用。结扎和穿刺盲肠导致的多微生物败血症会将微生物产物释放到腹膜和全身循环中，结果表明，脾脏中MDSC的数量增加，这依赖于TLR适配器分子髓样分化初级反应基因88（MyD88）26然而，野生型小鼠和缺乏功能性TLR4蛋白的小鼠在多菌败血症期间MDSC的扩张程度相当，这表明MDSC扩张不需要TLR4的信号传导，而由其他TLR触发的MyD88依赖性信号传导通路可能有助于败血症MDSC的扩展26这表明MDSC的激活是宿主对表达TLR配体的病原体固有免疫反应的基本结果。
值得注意的是，在急性传染病或接种疫苗后IMC的产生和/或招募增加并不一定代表免疫抑制MDSC人群的扩大。在病理条件下，抑制性MDSC人群的扩张可能由两组不同的因子调节，这两组因子具有部分重叠的活性：诱导MDSC扩张的因子和诱导其激活的因子（导致ROS、精氨酸酶和/或NO水平增加）。这种双层系统可以在生理和病理条件下灵活调节这些细胞。
MDSC抑制活性的机制
大多数研究表明，MDSC的免疫抑制功能需要直接与细胞接触，这表明它们通过细胞表面受体和/或通过释放短期可溶性介质发挥作用。以下各节描述了MDSC介导的T细胞功能抑制涉及的几种机制。
精氨酸酶和iNOS
从历史上看，MDSC的抑制活性与L-精氨酸的代谢有关。L-精氨酸是两种酶的底物：iNOS（产生NO）和精氨酸酶（将L-精氨酰转化为尿素和L-鸟氨酸）。MDSCs表达高水平的精氨酸酶和iNOS，并且这两种酶在抑制T细胞功能中的直接作用已被证实；最近对此进行了审查59,60最近的数据表明精氨酸的可用性与T细胞增殖的调节密切相关11,61MDSC中精氨酸酶活性的增加导致L-精氨酸分解代谢增强，从而从微环境中耗尽这种非必需氨基酸。L-精氨酸的缺乏通过几种不同的机制抑制T细胞增殖，包括降低其CD3ζ的表达62阻止细胞周期调节因子cyclin D3和cyclin依赖性激酶4（CDK4）的表达上调63NO通过多种不同机制抑制T细胞中的JAK3和STAT5，从而抑制T细胞功能64，抑制MHC II类表达65以及T细胞凋亡的诱导66.
ROS公司
导致MDSC抑制活性的另一个重要因素是ROS。ROS生成增加已成为肿瘤小鼠和癌症患者MDSC的主要特征之一6,10,13,53,67-70从小鼠和癌症患者分离的MDSC对ROS生成的抑制完全消除了这些细胞的抑制作用在体外10,13,67有趣的是，在MDSC与T细胞相互作用后，连接MDSC表面表达的整合素有助于增加ROS的生成10此外，一些已知的肿瘤衍生因子，如TGFβ、IL-10、IL-6、IL-3、血小板衍生生长因子（PDGF）和GM-CSF，可以诱导MDSC产生ROS（综述见参考71).
ROS和NO在MDSC抑制机制中的参与并不局限于肿瘤条件，因为炎症和微生物产物也可诱导MDSC群体的发育，在与活化的T细胞相互作用后产生ROS和NO15在EAE模型中观察到类似的结果16和急性弓形虫病感染16此外，已经观察到MDSCs通过IFNγ依赖性NO的产生在实验模型中介导其抑制功能克鲁兹锥虫感染23.
过亚硝酸根
最近，出现了过氧亚硝酸盐（ONOO）-)是MDSC介导的T细胞功能抑制的关键介质。过氧亚硝酸盐是NO和超氧物（O）之间化学反应的产物2-)是体内产生的最强大的氧化剂之一。它诱导氨基酸胱氨酸、蛋氨酸、色氨酸和酪氨酸的硝化和亚硝化72MDSC和炎症细胞积聚部位（包括正在进行的免疫反应部位）的过氧亚硝酸盐水平增加。此外，过氧亚硝酸盐的高水平与多种癌症的肿瘤进展有关72,73,74-78这与T细胞无反应性有关。Bronte及其同事报告称，人类前列腺腺癌被终末分化CD8浸润+处于无反应状态的T细胞。T细胞中存在高水平的硝基酪氨酸，这表明肿瘤环境中会产生过氧亚硝酸盐。抑制精氨酸酶和iNOS的活性，这两种酶在恶性前列腺组织中表达，但在正常前列腺组织中不表达，是L-精氨酸代谢的关键酶，导致酪氨酸硝化减少，T细胞对肿瘤抗原的反应性恢复79此外，我们已经证明，MDSC在与T细胞直接接触期间产生的过氧亚硝酸盐会导致T细胞受体（TCR）和CD8分子硝化，从而改变T细胞的特异性肽结合，使其对抗原特异性刺激无反应。然而，T细胞对非特异性刺激保持反应性80也观察到MDSC诱导抗原特异性T细胞无反应的现象体内在荷瘤小鼠体内53.
子集特异性抑制机制？
最近的研究结果表明，MDSC的不同亚群可能使用不同的机制来抑制T细胞增殖。如前所述，MDSC的两个主要亚群已被确定：粒细胞亚群和单核细胞亚群。MDSC的粒细胞亚群表达高水平ROS和低水平NO，而单核细胞亚群则表达低水平ROS，高水平NO，两个亚群均表达ARG16(). 有趣的是，尽管两个群体的作用机制不同，但它们对抗原特异性T细胞增殖的抑制程度相同。与这些观察结果一致，Movahedi等。还报道了在荷瘤小鼠中有两种不同的MDSC亚群，一种由类似于炎性单核细胞的单核细胞组成，另一种由相似于未成熟粒细胞的多形核细胞组成。再次，发现这两个群体都抑制抗原特异性T细胞反应，尽管使用不同的效应分子和信号通路。粒细胞亚群的抑制活性为ARG1-依赖性，与单核细胞组分的STAT1和iNOS依赖机制相反17最后，在克氏锥虫感染。在这种情况下，单核MDSC产生NO并强烈抑制T细胞增殖，而粒细胞MDSC产生低水平NO且不抑制T细胞的增殖，尽管它们确实产生超氧物15这两个MDSC亚群的这种功能二分法的生物学意义尚待阐明。
MDSC不同亚群介导的抑制机制髓源性抑制细胞（MDSCs）由两个主要亚群组成：具有CD11b的粒细胞性MDSCs+赖氨酸6G+赖氨酸6C低的CD11b表型和单核细胞MDSC+赖氨酸6G-赖氨酸6C高的表型。在大多数肿瘤模型中，主要是MDSC的粒细胞亚群扩张（70-80%）。我们假设MDSC的粒细胞亚群增加了STAT3（信号转导子和转录激活子3）和NADPH的活性，这导致活性氧（ROS）水平升高，但一氧化氮（NO）生成很少。ROS，尤其是过氧亚硝酸盐（超氧物和NO之间化学反应的产物）诱导T细胞受体的翻译后修饰，并可能导致抗原特异性T细胞无反应。单核细胞MDSC亚群上调STAT1和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达，增加NO水平，但ROS生成很少。由iNOS代谢L-精氨酸产生的NO通过多种不同机制抑制T细胞功能，包括抑制Janus激酶3（JAK3）和STAT5、抑制MHCⅡ类表达和诱导T细胞凋亡。这两个亚群的精氨酸酶1（ARG1）活性均升高，通过精氨酸耗尽导致T细胞抑制。只有单核MDSC才能分化为成熟的树突状细胞和巨噬细胞在体外.
T的诱导规则细胞
最近，MDSC促进从头开始FOXP3的开发+监管T（T规则)单元格体内已描述18,19T的诱导规则MDSC的细胞需要肿瘤特异性T细胞的激活以及IFNγ和IL-10的存在，但不依赖NO19在携带1D8卵巢肿瘤的小鼠中，T规则MDSCs的细胞需要MDSCs表达细胞毒性淋巴细胞抗原4（CTLA-4；也称为CD152）18在淋巴瘤小鼠模型中，MDSC被显示诱导T规则-通过一种需要精氨酸酶和MDSC捕获、处理和呈现肿瘤相关抗原而非TGFβ的机制进行细胞扩增58相比之下，莫瓦赫迪等。发现T的百分比规则细胞在整个肿瘤生长过程中始终处于高水平，与MDSC群体的扩张动力学无关，这表明MDSC与T规则-电池膨胀17此外，在用CD28特异性抗体诱导的肾移植耐受大鼠模型中，共表达CD80和CD86的MDSC对T细胞的扩张作用有限规则-细胞群81虽然需要进一步的工作来解决这些差异并确定这些研究的生理相关性，但MDSC似乎可能参与T规则-通过产生细胞因子或直接细胞-细胞相互作用实现细胞分化。此外，MDSC和T规则细胞可能连接在一个共同的免疫调节网络中（见下文）。
组织特异性对MDSC的影响
该领域尚未解决的一个主要问题是MDSC是否介导抗原特异性或非特异性抑制T细胞反应。如果MDSC和T细胞非常接近，那么介导MDSC抑制功能的因子（ROS、精氨酸酶和NO）可以抑制T细胞增殖，而与T细胞的抗原特异性无关。确实，很多在体外研究表明MDSC介导的T细胞抑制的抗原非特异性82 83然而，情况是否相同体内尚不清楚，证据表明MDSC介导的外周淋巴器官免疫抑制主要是抗原特异性的。MDSC介导的T细胞抑制以抗原特异性的方式发生的想法是基于抗原呈递细胞和T细胞之间的抗原特异性相互作用导致比非特异性相互作用更稳定、更长的细胞接触82,84,85MDSC衍生的ROS和过氧亚硝酸盐需要这种稳定的接触来调节对T细胞表面分子的影响，使T细胞对特定抗原无反应。应该指出，细胞表面分子的这种修饰不会导致T细胞死亡，也不会阻止非特异性T细胞活化。支持MDSC介导抗原特异性抑制这一观点的其他证据是发现MDSC可以吸收可溶性抗原，包括肿瘤相关抗原，并处理这些抗原并将其呈现给T细胞17 80; 用MHC-I类特异性抗体阻断MDSC–T细胞相互作用可消除MDSC介导的T细胞反应抑制在体外86MDSC介导的CD8的MHC-I类限制性+T细胞抑制也得到证实体内在肿瘤模型中53炎症性肠病模型35这与最近的观察一致，即大量肿瘤诱导的MDSC并不抑制CD8+散发性癌症模型中对无关抗原特异性的T细胞反应87值得注意的是，目前尚不清楚MDSC介导的类似抗原特异性抑制机制是否对CD4起作用+T细胞，因为已发表的研究仅评估了MDSC对CD8的影响+T细胞。在许多肿瘤模型中，只有一小部分MDSC表达MHC II类分子，这一事实使解决这个问题变得复杂。
MDSC以抗原特异性的方式抑制T细胞反应的理论有助于解释这一发现，即荷瘤小鼠外周淋巴器官和癌症患者外周血中的T细胞仍可对肿瘤相关抗原以外的刺激作出反应，包括病毒、凝集素、共刺激分子、，IL-2、CD3-和CD28特异性抗体21,80,88-90此外，即使是晚期癌症患者也没有全身免疫缺陷，除非患者接受了高剂量化疗或处于疾病的晚期。
证据表明，MDSC介导的肿瘤部位抑制的性质与发生在外周的性质截然不同。MDSC主动迁移到肿瘤部位10上调ARG1和iNOS的表达，下调ROS的生成和/或快速分化为肿瘤相关巨噬细胞（TAM）52肿瘤相关MDSC和TAM产生的NO和精氨酸酶水平远高于同一动物外周淋巴器官中发现的MDSC。此外，TAM产生几种细胞因子（在REF中综述91,92)以非特异性方式抑制T细胞反应(). MDSC功能在肿瘤微环境中的调节机制，以及它们与在外周部位起作用的机制的区别，尚不清楚。肿瘤基质、缺氧和/或嗜酸环境可能起作用。
MDSC介导的免疫抑制机制在淋巴器官和肿瘤部位不同髓源性抑制细胞（MDSC）迁移到肿瘤部位和外周淋巴器官。（a） 在外周淋巴器官中，MDSC产生高水平的活性氧物种（ROS），包括过氧亚硝酸盐，并上调信号转导子和转录激活子3（STAT3）活性。这与精氨酸酶活性适度增加和一氧化氮（NO）生成水平相对较低有关。MDSC能够摄取、加工和呈现抗原特异性CD8的抗原+T细胞。在这种紧密的细胞-细胞接触过程中，MDSC产生的过氧亚硝酸盐会导致T细胞受体（TCR）和T细胞表面CD8分子中不同氨基酸的硝化和亚硝化，从而导致T细胞对特定抗原刺激无反应。然而，这些细胞仍能对CD3和CD28特异性抗体的非特异性刺激作出反应。（b） 相反，迁移到肿瘤部位的MDSC上调STAT1活性，产生高水平的诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、NO和精氨酸酶。这与活性氧水平低有关。MDSC释放的大量精氨酸酶和NO以非特异性方式抑制T细胞功能。肿瘤部位的MDSC也可以分化为肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。与MDSC相比，TAM根据肿瘤微环境的性质上调精氨酸酶或iNOS的表达（参见参考91)，但不是两种蛋白质。TAM能够产生多种抑制性细胞因子。与MDSC一起，TAM有助于肿瘤微环境中的非特异性T细胞抑制。
MDSC的治疗靶向性
人们认识到免疫抑制在促进肿瘤进展方面起着关键作用，并导致癌症疫苗经常无法引发免疫反应，这导致了癌症免疫治疗方法的范式转变。事实上，越来越清楚的是，只有通过消除体内抑制因子的策略，才能成功进行癌症免疫治疗。由于MDSC是癌症和其他病理状况中的主要免疫抑制因子之一，目前正在探索几种针对这些细胞的不同治疗策略(). 尽管以下所述的研究是在携带肿瘤的宿主中进行的，但在以抑制或消除MDSCs为治疗目的的其他病理条件下，同样的策略可能是有用的。
表2
针对MDSC的治疗策略
| 治疗药物 | 测试的癌症类型 | 工具书类 |
|---|
| 环氧合酶2抑制剂（SC58236） | 乳腺癌（小鼠） | 40 |
|
| 氨基二磷酸 | 乳腺肿瘤（小鼠） | 101 |
|
| 双磷酸盐、西地那非和他达拉非 | 乳腺癌（小鼠）
结肠癌（小鼠）
纤维肉瘤（小鼠） | 104 |
|
| KIT特异性抗体 | 结肠癌（小鼠） | 39 |
|
| 硝基阿司匹林 | 结肠癌（小鼠） | 105 |
|
| 全trans视黄酸 | 肉瘤、结肠癌（小鼠）
转移性肾细胞癌（人类） | 96
21 |
|
| 维生素D三 | 头颈癌（人类） | 98 |
|
| 吉西他滨 | 肺癌（小鼠） | 106 |
|
VEGF–陷阱*
VEGF特异性抗体（阿瓦斯丁） | 实体肿瘤（人类）
转移性肾细胞癌（人类） | 89
100 |
|
| 阿霉素和环磷酰胺 | 乳腺癌（人类） | 22 |
促进骨髓细胞分化
靶向MDSC进行治疗的最有希望的方法之一是促进其分化为不具有抑制能力的成熟髓系细胞。维生素A被确定为一种能够调节这种作用的化合物：维生素A代谢物，如维甲酸，被发现可以刺激髓系祖细胞分化为树突状细胞和巨噬细胞86,93.缺乏维生素A的小鼠94或使用泛维甲酸受体拮抗剂治疗95显示骨髓和脾脏MDSC扩张。相反，全反式维甲酸（ATRA）的治疗浓度会导致癌症患者和荷瘤小鼠MDSC的出现显著减少。ATRA诱导MDSCs分化为DC和巨噬细胞在体外和体内 12,86,96ATRA可能优先诱导MDSC单核细胞亚群的分化，而导致粒细胞亚群凋亡。ATRA介导分化的主要机制包括MDSC谷胱甘肽合成的上调和ROS水平的降低97降低荷瘤小鼠中MDSC的数量会导致肿瘤特异性T细胞反应增加，ATRA和两种不同类型的癌症疫苗联合使用会延长两种不同肿瘤模型中疫苗治疗的抗肿瘤效果96此外，对转移性肾细胞癌患者给予ATRA导致外周血中MDSC的数量显著减少，并改善了T细胞的抗原特异性反应21。进一步的研究将导致识别具有类似效果的其他药剂。迄今为止，有证据表明维生素D3可能是另一种可能降低癌症患者MDSC数量的药物，因为它也被认为可以促进骨髓细胞分化98.
MDSC扩张抑制
因为众所周知，MDSC的扩张受肿瘤衍生因素的调节()，一些研究侧重于中和这些因素的影响。最近，SCF被认为与肿瘤小鼠MDSC的扩张有关39通过阻断SCF与其受体c-kit的相互作用抑制SCF介导的信号传导，减少MDSC扩张和肿瘤血管生成39VEGF是另一种参与促进MDSC扩张的肿瘤衍生因子，也可能是操纵MDSC的有用靶点。然而，在15例难治性实体瘤患者的临床试验中，VEGF–trap（一种结合所有形式的VEGF-a和胎盘生长因子的融合蛋白）治疗对MDSC数量没有影响，也没有导致T细胞反应增加99相比之下，用VEGF特异性阻断抗体（称为阿瓦斯丁）治疗转移性肾细胞癌患者，CD11b的大小减少+血管内皮生长因子受体1+外周血MDSC的数量100然而，阿伐他汀类药物治疗是否能改善这些患者的抗肿瘤反应尚未确定。最后，在荷瘤小鼠中抑制基质金属蛋白酶9的功能会减少脾脏和肿瘤组织中MDSC的数量，并导致转基因BALB/c小鼠自发NeuT肿瘤的生长显著延迟101然而，导致这种结果的机制仍有待阐明。
MDSC功能抑制
抑制MDSC的另一种方法是阻断调节这些细胞产生抑制因子的信号通路。实现这一目标的一个潜在目标是COX2。COX2是在3LL肿瘤细胞中产生前列腺素E2所必需的61和乳腺癌40研究表明，MDSC可诱导ARG1表达上调，从而诱导其抑制功能。因此，COX2抑制剂被发现可下调MDSC ARG1的表达，从而改善抗肿瘤T细胞反应并增强免疫治疗的疗效102,103类似地，发现磷酸二酯酶-5抑制剂（如西地那非）可下调MDSC精氨酸酶和iNOS的表达，从而抑制其对生长肿瘤的抑制作用104这导致在几种小鼠模型中诱导可测量的抗肿瘤免疫反应，并显著延迟肿瘤进展104.
ROS抑制剂也被证明能有效降低MDSC介导的肿瘤小鼠免疫抑制。事实证明，将NO-释放部分与传统非甾体抗炎药偶联是抑制活性氧生成的有效方法。其中一种药物，硝基阿司匹林，被发现限制脾脏MDSC中ARG1和iNOS的活性105硝基阿司匹林与内源性逆转录病毒gp70抗原联合接种，抑制MDSC功能，增加肿瘤抗原特异性T细胞的数量和功能105.
消除MDSC
通过使用一些化疗药物，可以在病理环境中直接消除MDSC。将这种药物吉西他滨应用于患有大肿瘤的小鼠，导致脾脏MDSC数量显著减少，并显著改善免疫治疗诱导的抗肿瘤反应106,107这种效应是MDSC特有的，因为在这些动物中没有观察到T或B细胞数量的显著减少。此外，在一项对17名接受阿霉素-环磷酰胺化疗的早期乳腺癌患者的研究中，观察到外周血MDSC水平下降22.
有证据表明，有广泛的方法可以有效地针对MDSC的数量和/或功能体内这些策略无疑将有助于进一步研究这些细胞的生物学特性，并加速临床应用于治疗癌症和其他病理状况。
MDSC作为调节性髓细胞？
近年来积累的有关MDSC生物学的丰富信息表明，这些细胞可能已经进化为免疫系统的调节成分。这些细胞在生理条件下是不存在的，因为幼稚小鼠的IMCs是正常造血的固有部分，在未激活状态下不具有免疫抑制作用。在急性应激、感染或免疫的情况下，IMC群体会短暂扩张，然后迅速分化为成熟的髓细胞。这种短暂的IMC群体可以介导MDSC特有的抑制功能，但由于急性疾病的寿命很短，这种短暂群体的抑制功能对整体免疫反应的影响最小。然而，这些细胞可能起着重要的“守门人”的作用，防止病理性免疫介导的损伤。
MDSC人群在慢性感染和癌症环境中的作用是非常不同的。在这些病理条件下，IMC的长期显著扩张及其随后的激活导致大量具有免疫抑制能力的MDSC的扩张。MDSC积聚在外周淋巴器官并迁移到肿瘤部位，在那里有助于免疫抑制。此外，一些证据表明MDSC也可以诱导调节性T细胞的扩增。未来的研究将揭示MDSC是否可以被视为自然免疫调节网络的一部分。
结束语
MDSC研究领域存在的突出问题多于答案。特异性MDSC亚群在介导T细胞抑制中的作用，以及抑制髓细胞分化的分子机制有待阐明。T细胞抑制是否以抗原特异性的方式发生，以及导致MDSC向外周淋巴器官迁移的机制仍有待阐明。该领域的一些主要优先事项应该包括更好地表征人类MDSCs，并清楚地了解在患有各种病理状况的患者中靶向这些细胞是否具有临床意义。相反，MDSC的过继细胞治疗可能是在自身免疫性疾病或移植中抑制免疫反应的一个诱人机会。这些方法的挑战将是设计生成这些细胞的方法离体在临床等级条件下，使其适合给患者服用。如果说过去5-6年表明了这一领域的潜在进展，那么可以有把握地估计，不久将有更多的发现，进一步加深我们对MDSC生物学和临床实用性的理解。
