1918年流感大流行对心血管疾病的持续产前影响

摘要

介绍

1918年至1919年的流感大流行（甲型流感，H1N1亚型）是出了名的致命疾病，在美国三分之一的人口中引起症状性感染，导致约0.6%的人口死亡。^1–三如果没有并发症，流感是一种轻度的“三天发热”，完全康复，死亡率低。¹死亡原因是导致严重肺炎的继发性细菌感染，尤其是孕妇。^1,2

此外，有迹象表明，产前接触的人群存在长期损伤。阿尔蒙德（Almond）表示，在大流行期间和流行前后出生的人群一生都会遭受社会经济和身体后果。⁴根据美国人口普查数据，1919年初出生、1918年秋季产前处于最致命阶段的人，其经济生产力和教育存在终身缺陷，以及过度的工作残疾，这表明他们存在发育障碍或终身健康问题。随后的流感大流行和流行病虽然毒性较小，但与神经发育缺陷特别相关，例如，1959年至1966年期间，在美国出生前接触流感的人群中，精神分裂症风险高出三倍。^5,6流感导致的发育缺陷已在妊娠期间感染H1N1病毒株的啮齿动物母体中建模，该病毒株会导致大脑发育异常和成人认知功能障碍。^6,7因此，1919年流感出生队列可能发生了一系列发育障碍，对成人健康和身心能力产生了影响。

正如Barker成人疾病发育起源理论（胎儿编程）中所讨论的那样，产前病理生理学可以加速慢性衰老疾病。母亲的健康、营养和压力与出生前暴露在外的后代继发心血管疾病、中风和糖尿病有关。^8–11因此，我们假设1918年至1919年的流感队列也导致成人心血管和其他疾病的增加。

实验研究表明了几种机制。首先，流感感染与妊娠期白细胞介素-6（IL-6）升高有关，后者与成人血压升高有关，而成人血压升高是心血管疾病的主要危险因素。在人类和实验动物中，流感感染激活了先天免疫，提高了血液IL-6和其他细胞因子。^12,13尽管尚未报道人类在母体流感期间注射IL-6，但给怀孕小鼠注射高剂量IL-6会导致其后代在青春期后收缩压逐渐升高。¹⁴此外，母亲注射IL-6会导致大脑发育异常，如妊娠期流感。¹⁵妊娠后期注射细菌内毒素（脂多糖，LPS）作为全身感染模型，可增加IL-6和其他细胞因子。¹⁶与流感相关的母亲皮质类固醇升高是成人高血压的另一个候选危险因素：注射地塞米松（合成皮质类类固醇）的怀孕大鼠的后代也出现了饱和后收缩性高血压和肾脏恶化（肾小球硬化），对雄性大鼠的影响更大。¹⁷因此，妊娠期流感期间病理生理变化的啮齿动物模型预测成人高血压和心血管后遗症增加。

因此，我们检查了1918-1919年大流行期间及前后出生的队列，以寻找过度心血管疾病和其他慢性疾病的证据。季节性影响在统计上得到了控制，因为出生季节会影响心血管疾病和糖尿病的发病率。^18,19我们还评估了与肺炎并发症相关的流感存活孕妇比例的影响程度。考虑成人身高是因为它与早期感染有关，可能会影响生长。^11,20

材料和方法

美国国家卫生统计中心（National Center for Health Statistics，USA）于1982年至1996年进行的国家健康访谈调查（NHIS）显示，1918年至1919年的出生队列年龄为63至78岁。这项针对约10万人的年度调查收集了美国非制度化平民的健康数据。个人报告存在各种重要的医学疾病，包括糖尿病和心脏病，包括风湿、缺血性和高血压疾病的亚组分。

这项分析评估了1918-1919年流感大流行期间出生的出生队列中后来出现的心脏病和糖尿病。该分析仅限于1915年至1923年出生、1982年至1996年接受调查的101068名NHIS受访者。除了通过年度出生队列评估疾病流行率外，我们还评估了1918年和1919年特定出生季度对心血管疾病存在的影响，使用多元回归来控制可能影响疾病时间趋势的各种因素。我们估计了流感大流行期间心脏病、心脏病类型和糖尿病的发病率与出生人口四分之一的比例（v）。在大流行之前或之后出生。如中所述图1，1918年前出生：第4季度未接触流感子宫内但作为婴儿和小孩。1918:Q4和1919:Q1-Q2出生的人占绝大多数子宫内在流感大流行的高峰期。1919年出生的婴儿：第三季度应尽量减少接触子宫内出生后没有接触到疫情最严重的阶段。1919年第4季度及以后出生的婴儿几乎没有接触到1918年的流感大流行。回归包括1915年至1918年出生的婴儿的出生时间指标：Q3、1918年第4季度、1919年第1季度、1919:Q2和1919:Q3。被省略的类别是出生于1919年第4季度或之后的无接触人群。我们通过包括所有年份出生日历季度的指标，控制了统计模型中所有出生年份的季节性。在SAS统计软件（9.13版）中使用线性回归进行回归估计；logistic和probit规范给出了类似的结果（未显示）。与1919年第4季度及以后出生的人相比，特定出生时期的估计疾病流行率的差异由估计系数决定。

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图1

美国流感死亡人数（按出生队列的月数和孕期、出生期和婴儿期）。流感死亡人数，重新绘制自Almond和Mazumder25（顶部），以及对应年份和出生季度的妊娠和出生模式（底部）。

由于生长迟缓与动脉和代谢性疾病有关，我们对1915年至1922年间出生的270万男性进行了第二次世界大战入伍时的身高检查；这些队列缺乏出生体重数据。国家档案馆1941年和1942年的登记数据，身高为19至27岁；我们在老年时没有使用身高，因为在成年后期身高收缩很常见。由于我们只知道出生年份，这些数据不允许按出生季度分析心脏病和糖尿病的影响。根据一组年龄类别和1919年出生的假人对身高进行回归，以确定出生年份的影响。还估计了一个方程，其中包括入伍月份的虚拟变量，以说明军队选拔标准随时间的变化。

结果

美国每月死于流感的人数集中在1918年10月至1919年4月(图1). 下面显示了按出生季度划分的妊娠期、分娩期和早期婴儿期（未显示这些时期的重叠）。

图2一绘制了1982年至1996年NHIS中60岁至82岁101068人按出生年份报告的心脏病患病率（每1000人）。注意，1919名新生儿的心脏病发病率高于相邻队列的水平。预计出生年份的下降趋势是因为年轻人和最近队列中的人的心脏病逐渐减少。1919年出生队列中，大多数出生前曾接触过流感和合并感染，显示63至77岁年龄段（未经调整）心血管老化加速，5%的过度心血管疾病，并偏离了1919年前后四个出生年份的下降趋势。这些影响在控制了时期和年龄后仍然存在，特别是通过NHIS每年的年龄的单独立方函数(图2一).

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图2

心血管疾病（1982-1996）和出生年份的平均身高（1941-1942）：(一)1982-1996年（美国）国家健康访谈调查（NHIS），显示为未经调整，或根据60至82岁样本的队列趋势和年份进行调整。(b条)1941年和1942年入伍时出生年份的男性身高（19-27岁）；来自国家档案管理局（括号中为注册人的数量）。

1919年出生的男性比周围人群矮约0.05英寸(图2b条). 这种影响虽然很小，但非常显著，并与心脏病加重的时期相一致。

从1919年第四季度（1919:Q4）到1923年，出生时间相对于出生时间的影响估计显示了整个样本年龄在60-82岁之间表1a1919年第一季度（1919:Q1）出生的人在妊娠中期更容易受到大流行的影响，他们患有10.9%的过度心脏病；将分析限制在60至75岁，这一影响增加到12.6%。按疾病类型分析，1919:Q1队列中有25.4%的过度缺血性心脏病；当样本仅限于60至75岁的人群（25.2%）时，这种影响是相似的。风湿病或高血压性心脏病没有显示出这些影响，然而，1915年至1918年出生的人群中存在过度糖尿病：Q3（14.9%），1919年出生的人中存在过量糖尿病：Q2（36.7%）。

因为出生季节对晚年疾病有影响，^18,19在上述分析中，我们还估计了季节性影响。所有年份第二季度出生的婴儿心脏病发病率都有所上升(b条=9.03;P（P）=0.021），第三季度出生时减少(b条=−8.89;P（P）=0.020）相对于所有年份的Q1出生。因此，在控制出生季节后，上述1919年第一季度出生队列中心脏病患病率的短暂增加仍然显著，影响大小为2.5倍(b条=22.09,P（P）=0.013），高于出生在春天的效果。

60至82岁年龄段的性别差异也显示出不同的出生季效应(表1b). 1919年第一季度，只有男性患有严重的过度心脏病：总心脏病（23.1%）和缺血性心脏病（32.7%）。1919年第一季度出生的男性也有更多的高血压心脏病（21.6%）。1919年出生的女性心脏病发病率高达17%，这可能是在发病时间上的性别差异：Q2。然而，1919年第二季度，男女出生时都出现了过量的糖尿病；1915年至1918年的影响：第三季度对女性影响不大。

在男性和女性的模型中加入性别和队列的交互作用项表明，1919年第一季度和1919年第二季度与出生相关的心脏病患病率差异非常显著(P（P）-值分别为0.01和0.014）。对于缺血性心脏病，1919年第1季度出生的差异效应的相互作用项略微显著(P（P）=0.076). 对于高血压心脏病，1919:Q1暴露的差异在0.056的水平上略微显著。最后，对于糖尿病，我们发现在任何暴露期都没有统计学上的显著差异。

出生时间对晚年健康的影响可能被低估，原因有二。如果大流行的影响是对最弱的胎儿进行“剔除”，那么，在其他条件都相同的情况下（即，如果没有暴露对健康的影响），平均存活新生儿的健康状况会更好，而不是更差，因此，选择存活儿童与我们发现的成年期长期不良健康影响相反。一些证据表明，1919年的婴儿死亡率低于1917年和1918年。²⁴阿尔蒙德在一个潜在变量模型中阐述了这一影响，该模型结合了阈值效应和因流感暴露而导致的未观察到的健康状况变化；结论是，如果大流行期间的早期死亡发生在健康状况最差的人群中，那么长期健康结果很可能被低估。⁴其次，在我们的样本中，60岁之前预期的较高死亡率，即早发性心脏病，可能会减弱老年人的影响。

最后，我们询问是否可以通过妊娠期流感并发肺炎的比例来解释过度的心血管疾病。在当前样本中，大流行高峰期的产妇健康状况可能存在很大差异，包括无临床感染、轻度无并发症流感或流感伴严重继发性肺炎，但仍允许正常分娩。大多数流感病例被描述为轻度，死亡率很低，大多数死亡是由继发性细菌感染引起的肺炎引起的。^1–三怀孕显著增加了继发感染的风险：1918年流感大流行孕妇中约有一半患上继发性肺炎，在这个抗生素使用前的时代，这增加了产妇死亡率和死产。^1,21,22假设流感感染的发病率（占成年人口的33%）没有受到怀孕的影响，那么大约33%的新生儿应该经历过母亲流感。其中，约50%的患者出现肺炎。因此，感染流感和肺炎的孕妇比例约为0.5×0.33，即16%，但仅占所有新生儿的8%，因为50%的流感和肺炎母亲在大型医院分娩前死亡。²¹由于这一比例（8%）远小于心脏病总发病率（24%），其他50%的低死亡率流感孕妇可能至少占所有流感感染者的16%。因此，总共有8%+16%，或约24%的存活婴儿在产前接触流感。这一比例接近1919年第一季度在大流行高峰期的孕中期和/或孕晚期观察到的25%的新生儿心血管疾病超额发病率(表1a). 因此，似乎简单的流感可以解释大多数过度的心脏病和糖尿病。其余75%未受母体流感影响的新生儿在整个童年时期仍有感染儿童的风险，包括流感和与该流行病无关的其他病原体。因此，我们对接触流感的人群中慢性病发病率较高的估计与终生感染水平无关，而与母体感染的产前时间有关。这些计算必须被视为一级近似值，因为使用了国家以下各级对孕产妇死亡率和患流感和肺炎的孕妇比例的估计。在随后的疫情中，妊娠期流感也增加了继发细菌感染的脆弱性。²³

讨论

与产前很少或没有接触流感的出生队列相比，产前接触1918年流感大流行与60岁后缺血性心脏病的发病率≥20%有关。相反，在出生较早的人群中，以及出生于仅在出生后暴露于流感或在胎儿和出生后都暴露于流感的人群中没有过度的心脏病。男性因产前暴露而患心脏病的风险明显更大。

这些影响可能被低估，因为预计60岁之前早发性心脏病的死亡率较高。需要注意的是，我们的分析是基于自我报告的数据。尽管如此，几项使用病历的研究表明，此类心脏状况的自我报告数据是准确的，^25–28尤其是缺血性心脏病。²⁹NHIS关于糖尿病的数据也得到了验证。³⁰

我们假设，动脉疾病与出生时间之间的这些深远联系与母亲的病理生理紊乱有关。老年人的心血管疾病与出生季的关系与当时美国的流行阶段相对应。1918年春季温和的流感大潮过后，流感死亡率几乎消失，但很快又恢复到10月至12月间前所未有的致命高峰，并最终在1919年6月后消失。^1–三过度心血管疾病的激增通常与妊娠期暴露在高病毒波期间有关。在最糟糕的一波中，约80%的产前暴露发生在1918年第4季度和1919年第1季度至第2季度，这相当于妊娠早期至中期的暴露。糖尿病在两个出生期（1915-1918:Q3，占14.9%；1919:Q2，占36.7%）也表现出明显的过度，这明显没有表现出心脏病的增加。糖尿病的增加不能简单地用心血管疾病的共同危险因素来解释。根据现有数据，出生季度无法进一步解决1919年出生的所有男性身高受到的微小但显著的影响。这些发现表明，1918年至1919年流感大流行队列从幼年起就有多器官系统的持续损害。

出生后接触流感与以后的心脏病风险无关，因为在秋季高峰之前和期间出生的婴儿的疾病死亡率低于出生后3至6个月的婴儿。这有点令人惊讶，因为1918年婴儿死亡率相对于1916-1923年的逐步下降趋势激增了约10%。³¹虽然死亡率的增加意味着一些幸存婴儿可能患有临床流感，但出生后暴露的影响似乎比出生前暴露的影响要弱。如上所述，1919年的婴儿死亡率低于1918年甚至1917年。最近关于孕期使用H1N1类抗原进行母亲免疫的研究表明，母亲对流感抗体的被动免疫可望实现：诱发的胎儿适应性免疫反应可望起到保护作用。³²因此，我们将重点讨论产前途径。

产前接触流感可能涉及多种途径，以促进成人健康。低出生体重是以后心脏病和糖尿病的危险因素，^8,9,11由于缺乏20世纪中叶之前美国出生的数据，因此无法进行检查。³³在一些研究中，最近弱毒力菌株的流感流行与母亲感染低出生体重的风险相关，^34,35但不是在另一个。³⁶虽然发烧会导致暂时性厌食症，但如果母亲营养良好，与大多数美国平民一样，在无并发症感染期间，对胎儿生长影响不大。生殖道感染（如细菌性阴道病、绒毛膜羊膜炎）在抗生素前时代更为常见，也与出生体重降低有关。³⁷

有充分证据表明，产前营养、母亲感染压力和免疫会产生影响。季节性影响与此处所述的关联相关。在20世纪早期来自欧洲和澳大利亚的队列中，该半球春季出生的婴儿预期寿命缩短了0.6个月，心脏病和脑血管病也相应过度(P（P）<0.001），这归因于营养不良和感染引起的压力的季节变化。¹⁸这些关于成人心脏病的研究结果在波多黎各农村人口中得到了证实和推广，因为他们在怀孕期间季节性接触感染和营养不良；出生后暴露和性别影响不显著。¹⁹本研究在统计模型中控制了出生季节。春季出生婴儿的心脏病发病率明显高于欧洲婴儿。欧洲寿命最长的人群出生于第四季度；然而，美国队列显示，在第三季度出生的人中，心脏病发病率最低。这种差异可能反映了城市化、收获时间或感染时间的差异，因为出生季节的影响因气候而异。^18,19

我们的研究结果也与1944年至1945年荷兰饥饿冬季的一些产前影响相对应，这导致平均出生体重降低了10%。^11,38,39到50-58岁时，妊娠早期的产前饥荒暴露与13%的过度缺血性心脏病（三倍以上）有关，而低出生体重与此无关(P（P）=0.13).³⁹精神分裂症和主要情感障碍的风险也增加。^39,40正如预期的那样，低出生体重，^8,9增加50岁和58岁时糖耐量受损的风险。⁴¹此外，围概念期暴露者的免疫球蛋白2基因，⁴²这与心血管和代谢疾病胎儿规划的表观遗传机制有关。⁴³因此，荷兰冬季饥饿和1918年流感大流行的产前暴露增加了患心血管疾病和代谢功能障碍的风险。

1918年至1919年的流感和荷兰饥荒冬季可能还有一个共同的感染因素。战争时期荷兰的各种感染十分猖獗，与营养不良和卫生状况恶化有关。^11,37,44,45然而，尚未对这些人群中与成人疾病相关的孕产妇感染进行研究。母亲感染的压力可以升高皮质醇，至少是暂时性的，通过胎盘对胎儿皮质醇的影响以及对与成人血管健康相关的下丘脑-垂体-肾上腺轴的持续影响^12–14,17（引言）。在啮齿类动物模型中，母体IL-6升高与内毒素（LPS）治疗相关也会损害发育。¹⁶此外，在小鼠中，母亲感染也会改变胎盘免疫球蛋白2表达和启动子甲基化，⁴⁶如上所述，这可能会改变胎儿的生长和以后的健康状况。胎盘免疫相互作用也有牵连，因为母体免疫可以影响出生后的免疫反应，这也与动脉粥样硬化有关。^8,11,47虽然这些机制都无法在1918年流感的少数幸存者中得到充分测试，但可以考虑最近的流感出生队列。

1918例母亲流感感染相关的教育程度缺陷⁴也可能是由于大脑发育受损。接触母亲H1N1感染的小鼠在出生后会出现行为和神经解剖异常。^6,48,49虽然胎儿大脑中没有可检测到的来自母亲感染的病毒RNA，但在胎盘中偶尔发现H1N1病毒，这表明病毒从呼吸系统中散发出来。⁴⁹发育缺陷可能不需要胎儿-胎盘感染，因为在没有病原体的情况下，母亲免疫的无菌激活会导致类似的脑损伤。⁵⁰

最后，我们考虑到男性因产前接触流感而更容易患心血管疾病。这个例子增加了大量关于男性过度易患血管疾病的文献，这是多因素的。人类出生时的动脉已经有活化巨噬细胞和氧化脂质的微观损伤，^11,51这可能因胎儿性别或母亲病理生理学而异，但缺乏数据。男性的行为，如吸烟水平越高，也可能与早期损害产生更不利的协同作用。

总之，1918-1919年流感大流行的持续影响扩大了炎症和感染在心血管疾病中的假设作用^11,20,52,53产前感染流感。当然，我们无法知道1918-1919年出生前接触流感和继发感染时炎症反应的范围，这些感染可能会触发不同持续时间和严重程度的炎症反应。然而，在流感期间，一些母亲的应激反应会促进后期血管老化和代谢紊乱，这些应激反应是通过糖皮质激素和IL-6的实验性升高以及无菌炎症来模拟的。母亲感染对大脑发育的影响，这一点在孤独症和精神分裂症中分别得到认可，^48,53可能导致了1919年流感出生群体的教育和健康缺陷。未来的研究还可能考虑母亲感染与成人疾病胎儿规划中基因印迹的关系。

致谢

脚注

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