先天免疫系统是抵御病原微生物的第一道防线。固有免疫系统的吞噬细胞，包括巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞，在宿主组织中巡逻，并迅速吞噬它们遇到的任何细菌或微粒微生物。一旦被吞没，大多数生物都会被杀死。然而，一些病原体，比如单核细胞增生李斯特菌和结核分枝杆菌，进化出在静止巨噬细胞和树突状细胞内复制的策略(Pieters，2008年;Flannagan等人，2009年;Ray等人，2009年).
单核细胞增生李斯特菌产生溶血素，李斯特菌溶血素O（LLO），允许细菌破坏吞噬体并逃逸到受感染细胞的胞浆中。因此，缺乏LLO（ΔHly）表达的菌株是无毒的。此外，ΔHly单核细胞增生李斯特菌不能诱导感染巨噬细胞产生IFN-αβ(O'Riordan等人，2002年). 干扰素-αβ的产生单核细胞增生李斯特菌感染被认为取决于宿主细胞胞浆中的受体对微生物产物的检测(Leber等人，2008年). 虽然干扰素-αβ诱导一种抗病毒状态，促进对病毒病原体的耐药性，但干扰素αβ的产生增加了单核细胞增生李斯特菌,结核分枝杆菌和其他几种致病菌(Auerbuch等人，2004年;Carrero等人，2004年;O'Connell等人，2004年;Stanley等人，2007年;邱等，2008;Martin等人，2009年;Shahangian等人，2009年). 尽管以前的工作已经将干扰素-αβ的产生与细胞死亡的增加以及巨噬细胞产生IL-10、IL-12和TNF的差异联系起来，但这种潜在作用的机制尚未明确界定(Auerbuch等人，2004年;Carrero等人，2004年,2006;O'Connell等人，2004年).
与IFN-αβ相比，IFN-γ对宿主抵抗L单核细胞增多enes和其他细胞内病原体(Buchmeier和Schreiber，1985年;道尔顿等人，1993年). 干扰素-γ推动静止巨噬细胞分化为激活的抗菌状态（M1），从而更有效地限制细胞内病原体的生长(戈登，2003年). IFN-γ的作用需要其与异二聚体细胞表面IFNGR的IFN-γ受体（IFNGR）1亚单位结合。这种结合触发受体聚集并激活Janus激酶（JAK）-信号转导子和转录激活子（STAT）信号通路，最终将STAT1与IFN-γ刺激基因附近DNA中的IFN-γ激活序列（GAS）元件结合(Platanias，2005年). IFN-γ上调了几个IFN-γ刺激基因的表达，包括编码第二类MHC蛋白（MHCII）和MHCII转录激活物（CIITA）的基因(Reith等人，2005年).
γ干扰素是由单核细胞增生李斯特菌抗原特异性CD4+和CD8+T细胞(Zenewicz和Shen，2007年;Harty和Badovinac，2008年). 然而，在感染的最初几天内，IFN-γ的主要来源是先天免疫系统的NK细胞(Human等人，2007年;Kang等人，2008年). 这种固有的IFN-γ产生波在感染后24小时左右达到峰值，但未能限制单核细胞增生李斯特菌生长，在全身感染后持续72小时。面对先天性干扰素-γ，细菌的持续生长表明，早期产生的干扰素γ不足以激活巨噬细胞的杀菌活性。
本文中，我们提供的数据表明了一种机制单核细胞增生李斯特菌通过先天性IFN-γ阻止巨噬细胞活化。我们发现，感染的巨噬细胞和旁观者在感染后早期对IFN-γ的刺激都变得难以耐受单核细胞增生李斯特菌感染。这种难治性状态是IFNGR下调的结果，IFNGR是由单核细胞增生李斯特菌–感染细胞。干扰素-αβ下调细胞表面干扰素受体并减弱系统性巨噬细胞活化单核细胞增生李斯特菌仅在表达I型干扰素受体、干扰素-αβ受体（IFNAR）的小鼠中感染。缺乏IFNAR表达的小鼠因此增加了IFNGR的表达，并降低了对单核细胞增生李斯特菌感染依赖于IFN-γ。这些研究揭示了干扰素-αβ有助于增加宿主对细菌感染的敏感性的机制，并证明了以前未被认可的I型和II型干扰素之间拮抗性串扰的机制。
结果和讨论
单核细胞增生李斯特菌感染抑制巨噬细胞对IFN-γ的反应性
测试是否单核细胞增生李斯特菌感染可能会抑制巨噬细胞对IFN-γ的反应，小鼠骨髓源性巨噬细胞（BMM）受到低多重性（感染多重性[MOI]=1）的WT单核细胞增生李斯特菌（wt Lm）用干扰素-γ治疗前2小时。20 h后，采集感染和对照骨髓基质细胞，用流式细胞仪分析活细胞表面MHCII的表达(). 经干扰素-γ处理的模型感染BMM的MHCII染色比未经IFN-γ处理的BMM高50–100倍。然而，在感染wt-Lm的BMM培养物中，近95%的IFN-γ诱导的MHCII增加被阻断。这些数据表明，感染或是特异性地损害了细胞表面MHCII的表达，或是更普遍地损害了巨噬细胞对IFN-γ的反应性。
单核细胞增生李斯特菌感染抑制巨噬细胞对IFN-γ的反应。（A） 在MOI=1时，模拟感染（轻度阴影）或感染wt-Lm（深色阴影）后，用IFN-γ处理的活门控C57BL/6 BMM上细胞表面MHC II类（MHCII）的表达。清晰的直方图描述了未经IFN-γ治疗的模拟感染细胞上MHCII的表达。（B） 使用从模拟或wt-Lm感染的BMM在10 hpi下制备的互补DNA模板进行半定量RT-PCR。感染后2小时进行IFN-γ治疗。（C） RAW264.7-CIITApIV报告细胞(Fortune等人，2004年)被模拟或wt-Lm感染。在2 hpi时，细胞接受含有0（无）或100 U/ml IFN-γ的新鲜培养基。6小时后测量荧光素酶报告活性。（D） RAW264.7细胞转染GAS-核糖核酸酶报告子结构。稳定的IFN-γ应答转染体（RAW-GAS.6）在2 hpi时用IFN-γ处理，wt-Lm或溶血素缺乏单核细胞增生李斯特菌应变（ΔHly Lm）。将感染的和对照的RAW-GAS.6细胞裂解以在10hpi下测定荧光素酶活性。（E） 对模拟感染或wt-Lm感染细胞进行IFN-γ治疗后的磷酸-STAT1免疫印迹。在感染后的指定时间用IFN-γ处理细胞，并在5、15或30分钟后裂解。使用从四个独立实验制备的裂解物可以看到类似的结果。对于C和D，条形图显示三个独立样本的SE。水平线表示未感染细胞的表达水平。误差条表示SEM。学生的吨测试用于计算指示的p值。A-D实验重复至少三次。
IFN-γ诱导MHCII转录需要II类转录因子CIITA(Reith等人，2005年). 为了研究wt-Lm感染对IFN-γ诱导的CIITA表达的影响，我们评估了CIITA-pIV亚型在对照组和感染的BMM中的转录。根据半定量RT-PCR判断，IFN-γ治疗增加了模拟感染BMM中CIITA-pIV的转录(). 然而，在先前感染wt-Lm的IFN-γ治疗BMM中未发现CIITA-pIV转录物的诱导。同样，wt-Lm感染可阻止RAW-CIITApIV报告巨噬细胞中IFN-γ诱导的荧光素酶报告活性()通过稳定转染CIITA-pIV-核糖核酸酶报告子构建物从RAW264.7巨噬细胞中获得(Fortune等人，2004年). 因此，巨噬细胞感染单核细胞增生李斯特菌抑制CIITA和细胞表面MHCII的诱导。
为了进一步了解单核细胞增生李斯特菌针对CIITA，我们开发了一组额外的报告细胞系。用pHTS-GAS稳定转染RAW264.7细胞，该报告构建物包含荧光素酶开放阅读框上游的四个GAS元素。IFN-γ强烈诱导生成的RAW-GAS报告细胞中的报告活性()并通过使用STAT1-抑制性抗癌药氟达拉滨预处理而被抑制（未描述；Frank等人，1999年). 当RAW-GAS.6或其他独立来源的GAS报告细胞系在IFN-γ治疗前感染wt-Lm时，报告基因活性的诱导降低了～50%(). wt-Lm感染未能抑制荧光素酶报告酶活性非功能性知识库启动程序（未发布的数据）。与wt-Lm相比，感染活突变株单核细胞增生李斯特菌缺乏LLO溶血素表达的菌株（ΔHly-Lm）对IFN-γ依赖性报告基因活性没有影响(). 同样，经过热处理的wt-Lm未能显著抑制RAW-GAS或RAW-CIITApIV细胞对IFN-γ的报告活性（未公布的数据）。最后，我们评估了用重组IFN-γ治疗模拟或wt-Lm感染的巨噬细胞后磷酸化（Y701）STAT1的水平(). 结果表明，IFN-γ治疗在感染6 h的巨噬细胞中诱导的pSTAT1显著减少。相反，在2 hpi时，IFN-β的反应与模拟感染细胞的反应相当。因此，存活巨噬细胞感染时间延长单核细胞增生李斯特菌能够接触巨噬细胞胞浆的细胞会导致这些细胞对IFN-γ的反应性受损。
IFNGR表达下调导致巨噬细胞对IFN-γ的反应性受到抑制
调查其机制单核细胞增生李斯特菌抑制IFN-γ应答，我们评估了wt-Lm感染对几个对IFN-γ反应性重要的巨噬细胞基因表达的影响。从模拟和wt-Lm感染的BMM中采集总RNA，并用于Affymetrix基因芯片分析。的规范化表达式信号传导子和转录活化子1和jak2型wt-Lm感染增加了近10倍，而杰克1和如果ngr2表达不受影响(). 相反如果ngr1在wt-Lm感染的巨噬细胞中减少了近七倍。这些数据表明，wt-Lm感染显著影响IFN-γ应答相关基因的表达。特别是如果ngr1可能会干扰细胞表面IFNGR的表达，从而干扰巨噬细胞对IFN-γ的反应。
巨噬细胞对IFN-γ反应性的抑制单核细胞增生李斯特菌感染反映了IFNGR的快速下调。（A） 在10 hpi时从模拟和wt-Lm感染的BMM中分离出总RNA，并与Affymetrix基因芯片杂交。模拟感染和wt-Lm感染的BMM之间的标准化表达的平均倍数变化显示了与IFN-γ信号相关的编码蛋白的指示基因。（B） 在指定的hpi处采集小鼠感染和wt-Lm感染的BMM，用IFNGR1、IFNGR2或CD11b抗体染色，并用流式细胞术进行分析。测定每组三个感染样本的平均通道荧光强度（MFI），并使用以下公式将其归一化为三个模拟感染样本的均值MFI：相对表面染色=（MFI Lm感染）/（MFI模拟感染）。（C） C57BL/6 BMM为模拟或wt-Lm感染。每个样品的一半被染色为细胞表面IFNGR1，另一半被皂甙渗透，并被染色为总细胞IFNGR1。所示为每个BMM群体的IFNGR1染色的代表性直方图。货币金融机构用括号表示。（D） 实时RT-PCR用于量化IFNGR1和IFNGR2在指定hpi的相对转录丰度。样品来自B.（E）B6.IFNGR1中的实验−/−BMM被模拟或wt-Lm感染，并分析IFNGR2和CD11b的表面表达。所示为wt-Lm感染细胞的相对表面染色。误差条表示每个条件下三个样品的SEM。星号表示Lm感染和模拟感染样本之间存在显著差异（P<0.05）。ns表示P>0.05。水平线表示未感染细胞的表达水平。B-E实验重复至少三次。
因此，我们评估了IFNGR1和IFNGR2亚单位的细胞表面染色。使用两步染色程序检测IFNGR1具有高度特异性(图S1). 我们的结果表明，IFNGR1的表面表达在wt-Lm感染细胞中迅速减少，在8 hpi时最大减少约60%(). IFNGR1表面染色的减少与总IFNGR1-蛋白水平的降低平行，这是由皂苷可渗透的模拟和wt-Lm感染的BMM中IFNGR1的细胞内染色所确定的(). 检测IFNGR2需要三步染色程序。wt-Lm感染也减少了IFNGR2的细胞表面染色，其程度和动力学与IFNGR1相似(). 相反，整合素CD11b的细胞表面染色不受wt-Lm感染的影响(; 和图S2，原始平均荧光强度[MFI]）。因此，IFNGR亚单位的下调是感染的特定后果。BMM无法产生IFN-γ以响应wt-Lm（未公布的数据）和IFN-γ−/−BMM保留了下调IFNGR的能力，以应对wt-Lm感染（未公布的数据）。因此，细胞表面IFNGR表达的特异性缺失不能归因于配体诱导的IFNGR内化。
相对丰度如果ngr1和如果ngr2使用定量RT-PCR对模拟和wt-Lm感染的BMM中的转录物进行评估。根据Affymetrix分析预测，如果ngr1在4hpi内转录显著降低(). 然而，我们未能观察到如果ngr2在wt-Lm感染后的任何时间点转录。鉴于如果ngr2转录本和IFNGR2表面染色，我们假设IFNGR2的稳定性或细胞表面定位在转录后水平上与IFNGR1紧密相关。事实上，来自B6.IFNGR1的BMM−/−小鼠感染wt-Lm后未能下调IFNGR2().
总之，这些发现表明，wt-Lm感染会引起IFNGR的IFNGR1和IFNGR2亚单位的细胞表面表达快速下降，尽管是通过不同的机制。IFNGR的可用性降低为wt-Lm感染的BMM对IFN-γ的反应性降低提供了一个机制基础。
IFNGR在抗原呈递细胞群上选择性下调
当C57BL/6小鼠静脉感染亚致死剂量wt-Lm（10000 cfu）时+)和B淋巴细胞（B220+CD19编号+)人群IFNGR1染色显著减少，从24 hpi降至至少48 hpi(). CD11c上IFNGR1染色仍然较低+至少79 hpi的门控DC(并查看). 细胞表面IFNGR1染色在NK1.1上也略有减少，但不显著+CD3（CD3）−NK细胞（P>0.05）。然而，门控CD3上的IFNGR1染色没有减少+T细胞。这些结果表明，在带有强毒力的系统感染的早期阶段，IFNGR1选择性地在APC群体上下调单核细胞增生李斯特菌此外，结果显示IFNGR1在单核细胞增生李斯特菌–感染小鼠()尽管事实上只有一小部分APC在使用的感染剂量下感染活菌（104). 因此，我们假设单核细胞增生李斯特菌-感染细胞负责IFNGR1的下调。
IFNGR下调仅限于APC人群，是抑制性可溶性因子的结果。（A） C57BL/6小鼠(n个=3）静脉感染～104cfu wt Lm或仅给定PBS。在指定的hpi处采集脾脏，通过流式细胞术对单个细胞悬浮液进行染色，以检测指定细胞群上IFNGR1的表达。所示为感染小鼠与模拟感染小鼠相同群体的平均+SEM IFNGR1染色强度。水平线表示未感染细胞的表达水平。（B） BMM在MOI=5时感染GFP标记的WT或ΔHly-Lm染色。在5 hpi时，细胞被提起并染色，以评估感染者（GFP）表面IFNGR1的表达你好)和未感染（GFP洛)人口。底部面板是GFP标准化IFNGR1表达水平的平均值+SEM的图形描述你好和GFP洛BMM人群。（C） 在8 hpi时从WT或ΔHly感染的供体BMM中收获上清液，过滤灭菌，并转移到幼稚受体BMM上。移植后8小时，通过流式细胞术评估受体BMM表面IFNGR1的表达。描述了相对于模拟感染对照样品的平均值+SEM表面表达。（D） 用来自模拟或wt-Lm感染BMM的无菌过滤上清液处理RAW-CIITApIV报告巨噬细胞6小时，这两种上清液均加入100 U/ml IFN-γ。上清液按C制备，荧光素酶活性按。实验重复至少三次。误差线表示SEM.*，P<0.05。
IFNAR的阻力−/−APCs对IFNGR的下调与IFN-γ激活增加和IFNAR的IFN-γ依赖性抵抗增加相关−/−小鼠到全身单核细胞增生李斯特菌感染。（A） B6.IFNAR1号机组−/−和同类C57BL/6小鼠在感染前17 h用PBS或500µg抗干扰素-γ（XMG1.2）稀释在PBS中，亚致死剂量为wt Lm（9000 cfu）。72小时后，采集脾脏和肝脏。分析门控单核细胞和树突状细胞的细胞表面MHCII表达。每个直方图的MFI用括号表示。数据代表了每组三到四只小鼠的结果。（B） 将感染小鼠的肝脏均质化并稀释，以确定细菌负荷。每个点表示单个鼠标。条形表示平均值。星号表示p值<0.05。实验重复了两次。
感染细胞释放的可溶性因子介导IFNGR下调和抑制对IFN-γ的反应
作为直接评估可溶性因子是否介导IFNGR下调的第一步，BMM以低倍数（MOI=5）感染表达增强GFP的wt-Lm菌株。两者均感染（GFP你好)和未感染（GFP洛)这些培养物中的BMM下调IFNGR1的表达(). 相反，感染表达增强GFP的ΔHly-Lm的BMM未能下调GFP中IFNGR1的表达+或GFP−BMM公司。接下来，我们评估了来自模拟或wt-Lm感染供体BMM的无菌过滤条件培养基对未感染受体BMM诱导IFNGR下调的能力。在转移相应条件培养基8小时后，在受体BMM上评估细胞表面IFNGR1。用模拟感染供体BMM培养基治疗的受者BMM未能下调IFNGR1(). 相反，来自wt-Lm感染的BMM的条件培养基诱导了IFNGR1染色的减少，这与wt-Lm直接感染BMM的情况类似。此外，可溶性因子足以显著抑制RAW-CIITApIV报告细胞中IFN-γ依赖性报告基因的活性，如从wt-Lm或模拟感染的BMM转移条件培养基所示(). 总之，这些结果证实，由wt-Lm感染的巨噬细胞分泌的因子足以诱导IFNGR下调和IFN-γ对巨噬细胞基因诱导的抑制。
IFN-αβ负责IFNGR下调
我们询问其他炎症刺激是否也可能诱导巨噬细胞分泌下调IFNGR的因子。C57BL/6和MyD88−/−因此，用TLR激动剂治疗BMM或感染wt-Lm作为对照。在B6和B6中也观察到类似的IFNGR1下调。MyD88−/−感染wt-Lm的骨髓基质细胞，表明MyD88依赖性TLR信号对于通过活细胞溶质诱导可溶性IFNGR下调因子是不必要的单核细胞增生李斯特菌(). 然而，使用特异性TLR激动剂（包括非甲基化CpG寡核苷酸[ODNs]、poly I:C，以及在较小程度上，LPS）的治疗确实诱导了IFNGR1的显著下调(). 在某些情况下，这些治疗需要BMM表达MyD88。扰乱的对照ODN和三酰基肽Pam3Cys未能引起IFNGR1的下调。
I型干扰素介导干扰素受体下调。（A） C57BL/6（黑色）或MyD88−/−（灰色）BMM在MOI=5时感染wt-Lm，或按照材料和方法中所述使用指定的TLR激动剂进行治疗。感染或治疗8小时后，BMM被提升，表面IFNGR1表达通过流式细胞术进行评估。所示为每组BMM相对于相同基因型的未治疗BMM上IFNGR1的平均值+SEM染色。（B） C57BL/6或B6.IFNAR1−/−BMM在MOI=5时感染wt-Lm。在8hpi时，通过流式细胞术定量IFNGR1和IFNGR2的表面表达。所示为每个IFNGR亚单位的平均值+SEM相对表面染色，标准化为模拟感染BMM的染色。（C）将来自模拟或wt Lm感染的供者BMM的无菌过滤上清液转移到指定受体基因型的BMM，如所示为IFNGR1在每个细胞群中的相对表面表达。（D） 用wt-Lm感染C57BL/6 BMM，或用材料和方法中所述的指示的重组鼠细胞因子平行处理。Wt-Lm和IFN-β诱导等效的IFNGR1下调。实验至少重复了三次。水平线表示未感染细胞的表达水平。误差线表示SEM.*，P<0.05。
I型干扰素是巨噬细胞对细胞溶质（但不是ΔHly）的反应而产生的单核细胞增生李斯特菌感染，以及通过CpG ODN、LPS和pIC刺激。为了确定IFN-αβ是否是IFNGR下调的宿主因子，我们评估了IFNAR1在巨噬细胞上的表面表达−/−wt-Lm感染后的小鼠。引人注目的是，受感染的IFNAR−/−巨噬细胞未能显著下调IFNGR1或IFNGR2(). 我们还使用相互转移感染C57BL/6或IFNAR1的无菌过滤上清液−/−供体BMM诱导未感染受体C57BL/6或IFNAR1 IFNGR下调−/−BMM公司。受体BMM细胞表面IFNGR1染色显示，只有那些表达IFNAR的巨噬细胞能够显著下调IFNGR1(). 因此，IFNAR信号对下调IFNGR的因子的反应是必要的，但不是诱导。
为了确定I型干扰素是否足以介导IFNGR下调，我们用一组重组商业小鼠细胞因子治疗C57BL/6 BMM。IL-6或IL-10处理的巨噬细胞中未发现IFNGR1的下调()，两种已知可抑制IFN-γ信号传导的细胞因子(Nagabhushanam等人，2003年;Dikopoulos等人，2005年;Carrero等人，2006年;穆雷，2007年). 此外，在用重组IL-28/IFN-λ（一种与IL-10和IFN-αβ共享信号成分的细胞因子）处理的细胞中未发现IFNGR下调(Donnelly等人，2004年). 然而，重组IFN-β诱导的IFNGR1下调程度与wt-Lm感染相似(). 正如预期的那样，IFNAR1的IFN-β治疗并未诱导IFNGR1下调−/−BMM（未发布数据）。这些数据表明，IFNAR信号传导对于IFNGR1的下调是必要的和充分的。
IFNAR1的阻力增加−/−鼠标至单核细胞增生李斯特菌感染与巨噬细胞活化增加相关，需要IFN-γ
前几节的结果表明，来自IFNAR1的APC种群−/−小鼠对IFN-γ的反应可能更好，从而更有效地清除体内细菌感染。事实上，CD11c上IFNGR1和MHCII细胞表面染色显著减少+CD3（CD3）−将wt Lm感染的B6小鼠的DC与感染IFNAR1的相同群体进行比较−/−或未感染C57BL/6小鼠(). 在选通Ly6G上也观察到类似结果−CD11b型+炎性单核细胞（未发表的数据）。以前有报道称，wt-Lm感染可引起IFNAR中类似的血清IFN-γ浓度−/−和IFNAR+/+老鼠(Auerbuch等人，2004年). 因此，在感染的B6和B6中，MHCII表达分别增加。IFNAR1−/−小鼠不能用每种小鼠品系产生的IFN-γ数量的差异来解释。
通过评估B6和B6细胞的染色，我们进一步证明MHCII表达的差异是IFN-γ的结果，而不是其他因素的结果。IFNAR1−/−小鼠在wt-Lm感染前给予IFN-γ（XMG1.2）中和抗体。XMG1.2治疗使两种小鼠品系门控APC上MHCII的表达降低到相似的基础水平(). 因此，尽管MHCII的表达因IFNAR表达和IFNAR1缺陷小鼠APC中的感染而增加，但在IFNAR1中的反应更为明显−/−动物。
感染B6、B6的肝脏中的细菌负荷。IFNAR1−/−和干扰素-γ-耗尽的B6.IFNAR1−/−小鼠在79 hpi时用wt-Lm进行测定。对照组器官B6.IFNAR1−/−与C57BL/6小鼠相比，小鼠携带的细菌减少了约3-4个()，证实了IFNAR1的高阻力−/−小鼠对wt-Lm感染。然而，B6.IFNAR1中抗体介导的干扰素-γ耗竭完全消除了这种增强的耐药性−/−用500µg中和性IFN-γ抗体（XMG1.2）预处理的小鼠。事实上，IFN-γ耗竭的IFNAR1中的细菌负荷−/−小鼠与对照组或干扰素-γ-缺乏C57BL/6小鼠之间没有显著差异。因此，IFNAR1的高响应性−/−小鼠对干扰素-γ的抵抗力增加单核细胞增生李斯特菌感染。
结束语
我们的研究表明，干扰素-αβ的产生在单核细胞增生李斯特菌感染下调因子如果ngr1转录，从而将IFNGR的表面表达降低约50–60%。尽管IFNGR表达减少具有部分性质，但APC诱导IFN-γ依赖性基因表达在体内外均受到明显影响。如本文所示，细胞感染单核细胞增生李斯特菌对IFN-γ反应较差，这些细胞的上清液会损害IFN-γ诱导基因的转录和翻译上调。据我们所知，IFN-αβ通过APC下调IFNGR表达的能力之前还没有报道。然而，我们的研究结果确实为之前描述的IFN-αβ干扰IFN-γ与巨噬细胞和B细胞结合的能力提供了解释(Thompson等人，1985年;Yoshida等人，1988年). 我们的研究结果也与几项较早的研究一致，这些研究表明，IFN-αβ治疗可对抗小鼠和成熟人类巨噬细胞对IFN-γ治疗的反应(Ling等人，1985年;Inaba等人，1986年;Yoshida等人，1988年).
我们推测，干扰素-αβ抑制干扰素受体表达的能力已经进化为允许整合在感染诱导干扰素αβ和干扰素γ同时表达的药物期间发生的同步信号。通过抑制APC对IFN-γ的反应性，IFN-αβ可以优先发展抗病毒IFN-α？型反应，以更有效地限制病毒感染。IFN-αβ抑制IFN-γ型反应的能力也可能通过限制可能由IFN-γ快速激活巨噬细胞和其他APC引起的间接损伤而使宿主受益。事实上，干扰素-β通常用于治疗复发性多发性硬化症，这是一种中枢神经系统的炎症性自身免疫疾病(Hemmer等人，2006年;Borden等人，2007年). 同样，IFN-αβ可降低实验性自身免疫性脑炎小鼠多发性硬化模型的疾病严重程度。最近的研究表明，IFN-αβ在实验性自身免疫性脑炎中的保护作用需要小鼠骨髓细胞表达IFNAR1(Prinz等人，2008年). 根据我们的发现，有人可能推测，IFN-αβ的一个关键作用是下调髓系细胞上IFNGR的表达，从而减少对自身免疫性T细胞的刺激以及此类T细胞产生的IFN-γ的后果。鉴于IFN-αβ不降低T细胞中IFNGR的表达，T细胞中干扰素-αβ和IFN-γ信号的整合必须具有不同的机制。
国际食品与天然气协会−/−研究表明，小鼠对系统性疾病的抵抗力增强单核细胞增生李斯特菌感染，根据全身感染后3或4天内开始的细菌负荷减少来判断(Auerbuch等人，2004年;Carrero等人，2004年;O'Connell等人，2004年).单核细胞增生李斯特菌–感染IFNAR−/−与对照动物相比，小鼠也产生较低量的IL-10（可能是因为脾细胞凋亡增加）和增加的IL-12和TNF的产生(Auerbuch等人，2004年;Carrero等人，2006年). 我们认为，这种阻力增加可能有一个共同的机制基础。根据我们的数据和以前的结果，IFN-γ增强巨噬细胞产生TNF并抑制IL-10(Chomarat等人，1993年;Bundschuh等人，1997年;Déry和Bissonnette，1999年)，我们认为IFNAR的阻力增加−/−到单核细胞增生李斯特菌是他们未能下调IFNGR的结果。与此模型一致，我们表明在感染IFNAR后APCs更为高度激活−/−这些小鼠能更有效地限制感染后早期的细菌复制。事实上，这种增加的APC活化和增加的抗感染性都被干扰素-γ的耗竭完全消除。我们发现的另一种可能的解释是，WT中IL-10增加，但IFNAR1没有增加−/−，小鼠抑制IFN-γ的产生。事实上，IL-10可抑制SCID小鼠脾细胞培养物经杀鼠处理后诱导的IFN-γ生成单核细胞增生李斯特菌(Tripp等人，1993年). 然而，先前已经表明，并且我们的研究结果证实，对照和IFNAR的血清−/−活体感染小鼠单核细胞增生李斯特菌含有类似数量的干扰素-γ(Auerbuch等人，2004年). 因此，我们支持这样的解释，即在WT小鼠中产生IFN-αβ会损害APC对IFN-γ的反应性，从而影响宿主限制细菌复制和传播的能力。
最近，IFNAR−/−小鼠也被证明能抵抗其他几种致病细菌的感染(Stanley等人，2007年;邱等，2008;Martin等人，2009年;Shahangian等人，2009年). 其中一些细菌，例如结核分枝杆菌和沙眼衣原体，已知可抑制细胞对IFN-γ的反应(Belland等人，2003年;金凯和恩斯特，2003年;Pai等人，2003年). 因此，我们在本文中描述的干扰素αβ和干扰素γ之间拮抗性串扰的机制可能也会影响对这些其他病原菌的敏感性。对干扰素-αβ调节干扰素受体下调机制的进一步了解可能会改善各种感染性和炎症性疾病的治疗。
