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Ann Hum基因。作者手稿；PMC 2010年2月15日提供。
以最终编辑形式发布为：
Ann Hum基因。2008年11月；72（第6部分）：725。
2008年8月28日在线发布。 数字对象标识：10.1111/j.1469-1809.2008.00474.x号
预防性维修识别码：项目经理2821735
NIHMSID公司：美国国立卫生研究院99214
PMID：18761660

晚发性阿尔茨海默病家族与9p21.3的连锁和关联研究

苏什内尔,1,* J.R.吉尔伯特,1 E.R.马丁,1 C.R.莱昂·盖雷罗,2 徐鹏飞,2 C.褐变,2 P.G.布朗森,2 P.怀特黑德,1 D.E.Schmechel公司,三 J.L.海恩斯,4和佩里卡·万斯硕士1
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

关联数据

补充资料

总结

晚发性阿尔茨海默病（LOAD）的一个染色体位点先前被定位为9p21.3。最显著的结果是在尸检确认的家庭样本中报告的。在一个以色列-阿拉伯血缘社区的阿尔茨海默病家族中，已独立证实与该基因座的关联。在本研究中，我们分析了674个晚发型AD家族的扩大临床样本，这些家族由三个不同的联合体独立确定。样本子集按位点和自动系统确认分层。染色体位点上密集SNP序列的连锁分析显示，在166个NIMH样本的尸检证实家族中，结果最为显著。在显性模型中，D9S741和附近SNP rs2772677的HLOD峰值得分分别为4.95和2.81。连接区域包括细胞周期素依赖性激酶抑制剂2A基因(CDKN2A型)被认为是AD候选基因。通过重新排序CDKN2A型在48例AD患者中，我们鉴定并基因分型了四个新的SNP，包括一个非同义、一个同义和两个位于非翻译RNA序列中的变异。基于家族的等位基因和基因型关联分析在CDKN2A型（rs11515:PDT p=0.003，基因型-PDT p=0.014）。我们的结论是CDKN2A型是一个有希望的新候选基因，可能导致9p号染色体上的AD易感性。

介绍

阿尔茨海默病（AD）是老年人最常见的痴呆症，影响着450多万美国人(赫伯特等2003年). AD的特点是记忆、高级智力功能和认知能力的缓慢渐进性丧失(古特曼等. 1999). 只有通过脑部尸检才能进行回顾性诊断。神经病理学特征包括神经内神经原纤维缠结、淀粉样蛋白在老年斑块和脑血管内的沉积，以及大脑皮层和海马体神经元的整体丧失(维斯涅夫斯基等. 1993).

在一部分患者中，AD表现为常染色体显性遗传。这些患者的特征通常是发病年龄早（AAO）。早发型AD的三个基因已被确定：淀粉样前体蛋白（APP）(山羊等. 1991)以及早老蛋白1和2（PS1和PS2）(谢林顿等. 1995；利维·拉哈德等. 1995；罗加耶夫等. 1995). 虽然这些基因为AD的分子病理学提供了巨大的洞察力，但它们只占AD的不到2%(Farrer 1997年). 相反，主要的AD形式不遵循明显的孟德尔遗传模式，并且以晚发疾病症状为特征。晚发型AD（LOAD）被认为是一种由多种遗传和环境风险因素引起的复杂疾病。然而，19号染色体载脂蛋白E（APOE）的ε4等位基因是唯一反复确认的LOAD遗传危险因素。一些染色体位点支持额外的遗传异质性，但鉴定潜在基因已被证明是一项困难的任务。

我们小组先前在466个AD家族的全基因组微卫星连锁筛查中发现了9p21.3上的LOAD位点(佩里卡·万斯等. 2000). 该染色体位点在一个以色列-阿拉伯血缘社区的遗传研究中得到独立确认(法勒等. 2003). 法勒等提出了一种隐性或加性机制，主要是因为在该位点观察到纯合子过剩(法勒等. 2003).

在本研究中，我们报告了对674个AAO≥60的AD家族的最新临床样本的初步发现的持续支持。该样本由三项独立的调查工作组成。311个家庭至少有一例尸检确诊病例。我们对约20 Mb染色体区域的80个SNP进行了基因分型。分析包括现场和尸检分层，以确定一个更同质的亚群，这主要有助于取得显著的结果。连锁峰下的染色体区域包含几个潜在的AD候选基因。通过考虑已知的AD途径和已发表的表达研究，我们决定研究CDKN2A型和相邻的基因CDKN2B型、和MTAP公司这些基因的重新测序揭示了几个新的多态性。对这些基因附近的24个SNP进行了基于家族的关联测试和单倍型分析，以确定染色体9p21.3的LOAD易感基因。

方法

研究样本

我们确定了674个欧洲血统的AD家族。其中，311个经尸检确认的家庭被定义为至少有一个人通过尸检被诊断为阿尔茨海默病的家庭。确诊AD的标准基于神经病理学Braak分期(Braak&Braak 1991年). 总体样本分为三组：1）CAP（迈阿密人类基因组研究所（MIHG）、范德比尔特大学人类遗传学研究中心、杜克大学约瑟夫·布赖恩阿尔茨海默病研究中心）；2） 美国国立精神卫生研究院（NIMH）的AD遗传学倡议，以及印第安纳大学医学中心（NCRAD）的阿尔茨海默病国家细胞库。

仅使用LOAD家族，定义为所有AAO值≥60岁的患者。我们包括674个高加索种族的多元化家庭。请参阅表1以获取详细说明。每个多发性家族的受感染者抽样数量从2到9不等（平均值=2.4，标准偏差=0.8）。12.3%的多发性家族被扩展，定义为有一对受影响的亲属而非全同胞。21%的独生子女家庭报告有AD阳性家族史。该数据集包含558个家庭，其中至少有一个受影响的亲属对可用于连锁分析，379个家庭中至少有一名受影响的家庭成员和至少一名未受影响的家族成员（不一致的兄弟姐妹对）为关联分析提供信息。

表1

本研究中包含的LOAD家族数据集。

关系类型总数按确定中心列出的家庭
CAP（管帽）NIMH公司NCRAD公司
不一致的兄弟姐妹对1303397636270
受影响的相对对894242480172
家庭总数674189349136

共有1454名基因型患者（69%为女性）；AAO范围为60-98（平均值=72.93，标准偏差=6.4），检查时年龄（AAE）范围为60-105（平均值=80.23，标准差=7.1）。928名未受基因型影响的个体（60%为女性）；AAE范围为20至102（平均值=69.92，标准偏差=11.08）。70%的家族为APOE-ε4阳性家族，所有受影响的个体都至少有一个APOEε4等位基因拷贝。

所有受影响的个人和AD病例均根据国家神经和沟通疾病及中风研究所-阿尔茨海默病及相关疾病协会（NINCDS-ARDA）临床诊断标准进行分类(McKhann公司等1984年). 根据各捐助中心机构审查委员会批准的方案，获得所有参与者的书面同意。

分子分析和基因分型

采用标准程序从外周血白细胞中提取基因组DNA。对于SNP选择，我们应用了SNPselector软件(徐等. 2005). 要求次要等位基因频率（MAF）≥0.10。SNP之间的相关性设置为r2=0.64以识别LD块。选择标记SNP可以减少检测可用统计能力所需的SNP数量(卡尔森等. 2004). Taqman分析从Applied Biosystems（ABI，Foster City，CA）按需分析和按设计分析基因分型产品订购。PCR扩增使用标准Taqman化学法和3ng DNA，并在GeneAmp®PCR 9700热循环（ABI）上进行。PCR产物被分配给ABI Prism 7900序列检测器（ABI）。通过应用Biomek实验室自动化工作站（加利福尼亚州富勒顿BeckmanCoulter），将3ng DNA等分样品放置在384孔板上。按照前面描述的质量控制程序，在每个板上包括两个CEPH标准，并在所有板上复制来自六个人的样品(雷姆勒等. 1998). 实验室工作人员对QC样品、家庭关系和情感状态一无所知。使用SDS软件包（ABI）分析所有基因型，并将其存储在PEDIGENE®信息管理系统中(海恩斯等. 1995). 使用PedCheck识别并解决孟德尔不一致(O'Connell&Weeks 1998年). 基因分型效率大于95%。

为了重新排序，我们根据多点LOD得分，在跨越连锁峰核心的五个标记处对家族进行排序，而这些标记处彼此不在LD中（r2<0.3），rs783562-rs2805064-D9S741-rs1162608-rs1932420。从排名最高的24个家庭中，每一个都选择了两名受影响的个人。这些个体1）在家族中共享相同的单倍型；2） 尸检证实；3） 是家中年龄最小的AAO，以避免出现症状复制。如上所述，将DNA样本放置在96孔板上。在标准PCR反应中扩增了三个候选基因（5’-甲基硫腺苷磷酸化酶（MTAP）、CDKN2A和CDKN2B）的编码外显子和侧翼内含子DNA序列的至少70 bp。PCR产物在葡聚糖凝胶柱上纯化，并按照制造商的建议（ABI）使用BigDye测序试剂盒直接测序。在ABI3730自动测序仪（ABI）上进行测序。使用Sequencer软件（密歇根州安阿伯市基因编码公司）将测序痕迹与基因组DNA模板对齐，并由两名研究人员独立分析。

统计分析

使用遗传数据分析（GDA）软件的精确测试，在不相关的病例、不相关的对照和家庭（每个家庭选择一个受影响的个体和一个未受影响的个体）中进行了Hardy-Weinberg平衡（HWE）的偏差测试(Lewis和Zaykin 2000年). 使用GOLD程序计算LD的测量值(Abecasis&Cookson 2000年). 平方相关系数（r2)以及归一化不平衡系数（D`）被用作LD测量。

使用FASTLINK 4.1P在仅受影响的显性和隐性模型下计算单点参数LOD得分(科廷汉姆等. 1993). 显性和隐性疾病模型的疾病等位基因频率分别为0.001和0.20。从家庭样本中的所有个体中估计标记等位基因频率。为了评估存在遗传异质性时的联系，根据HOMOG 3.35生成最大异质性LOD（HLOD）得分(巴特等. 1999). 对于以单基因座家族为基础的AD风险关联分析，我们应用5.1版家系不平衡检验（PDT），即基因型-PDT(马丁等. 2003). 所有测试都是在整个样本中进行的，几个亚组根据三个确定位置和尸检结果进行分层。

结果

联动分析

根据先前对染色体9p21的AD研究，共选择80个SNP和原始峰标记D9S741覆盖连锁峰(佩里卡·万斯等. 2000；法勒等. 2003). 计算受影响个体和未受影响个体中每个标记的HWE偏差测试。我们在测试的标记物中没有发现偏离HWE的证据。有效LD（r2仅在短距离内观察到SNP对的D`）。

我们在674个家系的扩大样本中用SNP标记证实了D9S741的连锁峰。在整个数据集中，在主要模型中，D9S741的HLOD峰值得分为1.76，rs1329853的峰值分数为1.73（来自D9S74的6 kb）。正如预期的那样，尸检确认分层（311个家系）将D9S741的HLOD峰值增加到2.89，将rs1034168的峰值增加到2.68（从D9S74增加到75 kb）。由于完整的样本由三个独立的确定工作组成，我们随后按地点分层。166个经尸检证实的NIMH家系的子集得分最高，D9S741的HLOD为4.95，rs2772577为2.81（D9S74为13 kb）。在其他两个数据集中，CAP样本的HLOD峰值得分为0.85（rs1162608），NCRAD样本的峰值得分为1.42（rs3731249）；然而，由于尸检病例数量较少，他们没有通过尸检确认进行分层。

NIMH尸检证实的样本阳性连锁信号（HLOD>0.00）在21.7Mb（rs2165408）和37Mb（rs4256662）之间。根据我们的SNP数据应用1-log-down方法，连接区域将限制在22Mb到25Mb之间约3Mb。在这个核心联系区域之外，HLOD信号急剧下降到1.00分以下。

重新排序

在峰值LOD评分下，没有基因被定位，我们发现只有稀疏的mRNA和EST支持新的转录物。然而，D9S741上游约2.7Mb含有该基因CDKN2A型，其包含一个感兴趣的AD候选基因。

所有外显子的直接测序CDKN2A型和邻近基因MTAP公司和CDKN2B型48例LOAD患者中发现了一些已知的和新的基因变异(表2). 我们确定了MTAP的七种变异。其中三个变化，即同义、非同义和5`-UTR序列变异，以前没有报道过。在CDKN2A和2B中，我们检测到6个SNP；一个已知的非同义变化和四个非翻译区的SNP。之前没有描述过一个5'-UTR变更。对整个LOAD样本进行基因分型，发现病例和对照组中存在这些序列变异。新的变化具有较低的等位基因频率（MAF<1%）(表2).

表2

通过在MTAP、CDKN2A和CDKN2B中重新排序检测到遗传变异。

基因任命外显子变更位置（单位：bp）（NCBIv35）MAF公司功能
MTAP公司9号P0427*1T/C（电汇）21792655未键入5’-UTR（UTR）
10114559卢比T/C（电汇）218066370.44内向的
7023474卢比A/G公司218066460.46内向的
7023954卢比三GTC>ATC；V56I型218067580.42非同义
10965163卢比6CGC>CGT；187R兰特218447400.0897同义的
9第0383页*6ATC>GTC；194伏21844759>0.001非同义
9号P0426*7CCT>CCG；第256页218493790.0094同义的
CDKN2A型3814960卢比2A/G公司21965017未键入5’-UTR（UTR）
3731249卢比三GCG>ACG；A148吨219609160.03非同义
11515卢比4转交219581990.143’-UTR
3088440卢比4转交219581590.083’-UTR
CDKN2B型9号P0351*1G/A公司219990160.0095’-UTR（UTR）
rs2069426信用证21996273未键入内向的
*新颖的变体；MAF–次要等位基因频率

协会研究

为了进一步描述MTAP-CDKN2A-CDKN2B我们进行了等位基因关联测试。我们根据已知的LD结构选择了24个SNP，该结构优先“标记”已知单倍型。此外，通过重新测序检测到的三个新SNP在整个样本中进行了基因分型和分析，尽管它们似乎很罕见。未观察到与HWE的偏差。

整个LOAD数据集中的单焦点关联分析仅通过分层来确定位置和自动系统确认而略有改进(表3). 通过确定位置分层确实提高了两个标记的显著性水平：rs10118757和rs598664(表3,图1). 最显著的PDT得分为0.003，测量值为rs11515(表3). 基于基因的Bonferoni校正后的显著性水平为0.009。Rs11515位于CDKN2A的3'-UTR中。然而，这种SNP在人类、黑猩猩和狗之间并不保守。在rs11515中未检测到转录因子结合位点、微RNA靶点或保守调控电位。CDKN2A/B中的其他三个SNP在PDT测试中具有显著性：rs3731246（PDT，p=0.028；genoPDT，p=0.047）、rs3731211（PDT（p=0.029）和rs598664（PDT），p=0.015；genoPDT=0.028）。Rs11515在LD中，rs3731246（r2=0.74），rs3731211（r2=0.42）和rs598664（r2=0.72); 因此，所有重要的SNP都属于一个保守的单倍体bin2MAF在10%和14%之间相似(表3)

保存图片、插图等的外部文件。对象名为nihms99214f1.jpg

链接和关联测试结果。（A） 通过尸检确认和NIMH位点（NMH60.auto）对整个数据集（All60）进行分层，显著改善了两点链接结果。（B） PDT测试显示CDKN2A基因存在显著相关性。通过确定位置进行分层显示出CAP和NCRAD子集中最强的结果。

表3

MTAP–CDKN2A–CDKN2B及其最佳亚群附近的显著相关标记。

数据集基因标记位置（bp）PDT（PDT）基因PDT等位基因频率和核苷酸
总体MTAP公司rs10118757218433390.1850.124A类0.87G公司0.13
CAP（管帽）0.1940.024
总体CDKN2A型115卢比*219581990.0080.026C类0.14G公司0.86
全面尸检0.0030.014
总体CDKN2A型3731246卢比*219619890.0280.047C类0.91G公司0.09
NCRAD公司0.0260.05
总体CDKN2A型3731211卢比*219768470.0290.089A类0.73T型0.27
CAP（管帽）0.0320.149
总体CDKN2B型598664卢比*220175510.550.48A类0.91G公司0.09
NCRAD公司0.0150.028

所有重要结果均以粗体显示。最佳子集用斜体表示。

*这些标记相互处于LD中。

讨论

本研究扩展了染色体9p上LOAD易感基因的证据。我们通过应用一系列密集的SNP基因组标记，在一个更新且显著较大的LOAD家族样本中证实了LOAD与9p21.3的关联。尽管在所有三个独立样本（CAP、NIMH和NCRAD）中均观察到正相关，但对总体HLOD的贡献差异很大。通过确定位点对我们的分析进行分层，我们能够确定166个经尸检证实的NIMH家族中的一个子集是连锁信号的最重要贡献者。与整体尸检确认样本中D9S741的主要HLOD 2.89相比，较小的NIMH样本的HLOD为4.95。这些结果改善了最初研究的结果，该研究报告了尸检确认样本的峰值HLOD为3.04(佩里卡·万斯等2000年). 根据APOE等位基因状态对样本进行分层并没有改变我们的结果（数据未显示）。

痴呆相关基因的鉴定支持了AD的相当大的遗传异质性。许多基因组连锁筛查已鉴定出额外的AD遗传位点，特别是在染色体9q、10q和12上(黑色等. 2003；佩里卡·万斯等. 2000；法勒等. 2003；基荷（Kehoe）等. 1999；迈尔斯等. 2002；佩里卡·万斯等. 1997). 这种基因座异质性存在相对一致的临床外观、晚发病和不确定的外显率，被认为是AD基因难以识别的主要原因。我们的数据表明，根据临床标准（发病年龄、尸检确认）和确定部位进行的联合分层是识别与9p相关的更同质AD家族样本的有效方法。虽然AD是老年痴呆症的主要病因，但只有一次脑尸检就足以说明其他情况，如血管性痴呆或额颞叶痴呆。通过确定位点成功分层可能代表一个具有AD易感性的区域遗传背景的群体样本。Farrer等人的研究就是一个例子，他在近交Israeli-Arab群体中证实了9p21.3位点(法勒等. 2003). 另一种解释是确定方法（广告、当地医院的确定、某些医生的确定）或参与现场未被认可的确定方案的差异。与9p21.3连锁的更均匀NIMH样品；然而，这将提高我们识别潜在基因的能力。

我们鉴定并研究了一个AD候选基因CDKN2A，位于D9S741上游约2.7Mbp。四个SNP的显著关联暗示了LOAD中CDKN2A的可能遗传效应。三个标记的MAF在10%到14%之间相似，并呈现一个保守的单倍体bin（r2=0.42–.074），涵盖60 kb基因组序列，可能包含9p21.3处AD的真正风险等位基因(图1B). 最显著的SNP rs11515（PDT=0.003）位于CDKN2A（21.9 Mb）的3`-UTR中，可能具有尚未确定的调节功能。有趣的是，我们最近对阿尔茨海默病进行了一项全基因组关联研究，在按p值排序的前35个SNP中，9p染色体的20.1 Mb处有一个标记（p值=0.0000348）（Beecham等人。，提交). 细胞周期素依赖性激酶参与了AD的神经变性过程。它们被丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）激活；最近，在AD脑的终末分化神经元中发现了这种蛋白质的差异表达(阿伦特等. 1996；尤伯拉姆等. 2003；Ueberham&Arendt 2005年). 这些表达变化激活有丝分裂途径，如p21/MAPK级联，可能导致tau过度磷酸化或APP加工紊乱(Ueberham&Arendt 2005年). 斑块的神经原纤维缠结和神经炎成分均表现出强烈的CDKN2A（p16）免疫反应性(阿伦特等. 1996). CDKN2A与nNOS和p21ras共同定位于AD脑锥体神经元中(卢斯等。2000). 据推测，终末分化神经元重新进入细胞周期的失败尝试可能是阿尔茨海默病病理学中的一个关键事件(阿伦特等. 1996).

虽然我们在CDKN2A基因中发现了关联，但我们意识到，在强连锁信号的作用下，信号相当弱。因此，染色体区域中另一个基因或另一个额外基因的变异可能解释了连锁的主要影响。额外的单倍体块可能存在，我们没有用基因型SNP集覆盖。另一种有趣的可能性是，基因中多个相对罕见的变化可以解释连锁信号，但在关联研究中无法检测到。这种考虑是我们重新测序方法的基础，利用下一代测序技术的未来更广泛的研究可能能够彻底探索这种可能性。

总之，我们通过应用一系列SNP，在一个扩展的AD样本中证实了LOAD与染色体9p21.3的连锁。通过尸检和现场分层确定了166个NIMH家族的子集，在显性模型中，该家族的HLOD得分最高，为4.95。对CDKN2A的深入研究为该基因作为LOAD的新候选基因提供了证据。需要进一步研究，以得出CDKN2A对阿尔茨海默病重要性的结论。

补充材料

01

补充材料：

本文在线提供以下材料：

表S1。本研究中的基因组标记基因分型。

单击此处查看。（93K，pdf格式）

确认

这项工作得到了NIH拨款（R01 AG027944-01A2、R01 AG21547-05、R01 AG019757-06至MA Pericak-Vance）和阿尔茨海默病协会（IIRG-05-14147至MA Pericak-Vance）的支持。

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