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细胞组织研究。作者手稿；PMC 2011年1月1日提供。
以最终编辑形式发布为：
《细胞组织研究》，2010年1月；339(1): 71–82.
2009年6月10日在线发布。 数字对象标识：2007年10月1日/00441-009-0822-x
预防性维修识别码：项目经理2819175
美国国立卫生研究院：美国国立卫生研究院171485
PMID：19513754

纤维蛋白组件的生物发生和功能

弗朗西斯科·拉米雷斯
弗朗西斯科·拉米雷斯，美国纽约西奈山医学院药理学和系统治疗学系；
林恩·Y·酒井
Lynn Y.Sakai，L.Y.Sakai美国俄勒冈州波特兰市俄勒冈健康与科学大学Shriners儿童医院生物化学和分子生物学系；
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

纤维蛋白-1和纤维蛋白-2是富含半胱氨酸的大糖蛋白，具有两个关键的生理功能：作为赋予组织完整性的支撑结构和指示细胞性能的信号事件的调节器。纤维蛋白的结构作用是通过微丝和弹性纤维的时间和层次组装来发挥的，而指导作用反映了纤维蛋白在细胞外基质中隔离转化生长因子β（TGFβ）和骨形态发生蛋白（BMP）复合物的能力。人类患者和基因工程小鼠中纤维素酶突变的特征表明，这两种功能的扰动都表现在疾病中。更广泛地说，这些研究表明，纤维蛋白是细胞外、细胞表面和信号分子更广泛的生物网络的组成部分，这些分子在多器官系统中协调形态发生和稳态程序。他们还认为，富含纤维蛋白的微纤丝的相对组成通过局部富集配体，赋予TGFβ和BMP信号的上下文特异性，从而在器官形成的空间环境中调节细胞分化（正调控）并通过限制其生物利用度，以便在组织重塑/修复（负调控）期间及时调节细胞性能。相关证据表明，微纤维的细胞定向组装以及TGFβ和BMP复合物与纤维蛋白的靶向性之间存在功能耦合。因此，新出现的观点是，富含纤维蛋白的微纤丝是结构和指示信号的分子集合体，TGFβ和BMP是将细胞外输入转化为离散和上下文相关的细胞反应的节点。

关键词：弹性纤维、细胞外基质、纤维蛋白、马凡综合征、转化生长因子

介绍

弹性纤维是结缔组织的关键结构元件，通常会受到拉伸和膨胀力的作用，因为它们为许多身体功能提供了机械基础，如发声、呼吸和维持血管张力。在过去的50年中，随着蛋白质生物化学、成像、基因克隆以及人类和小鼠遗传学的进步，我们对弹性纤维系统的理解不断发展。在最初纯化弹性蛋白的过程中，霍尔（1951）注意到含有抗弹性蛋白酶粘蛋白的外层涂层与弹性纤维紧密结合。大约在同一时间，卡勒（1958）显示了小纤维（直径约10nm）的超微结构图像，这些纤维位于无定形弹性蛋白周围和内部，并且罗斯和伯恩斯坦（1969）后来被称为“弹性纤维微纤丝”，以完善Low对“直径为20纳米、无特征胶原带的纤维”的更广泛定义(1962年低点). 平行组织化学研究Fullmer和Lillie（1958）和依据高利克（1965）鉴定出不含或含有少量弹性蛋白的微纤丝；这两种纤维分别被命名为oxytalan（耐酸）纤维和elaunin（可拉伸）纤维。因此，早期的观察结果确立了这样一个概念，即直径为10纳米的微纤丝是不同的细胞外组件，可以作为单个结构存在，也可以与弹性纤维中的各种弹性蛋白结合。此外，在原弹性蛋白之前，微纤维沉积在基质中的视觉证据被广泛解释为在引导弹性纤维形成中起作用。

几年后，Sakai等人（1986年）确定原纤维蛋白-1是10nm微纤维的主要结构成分Hollister等人（1990年）据报道在来自Marfan综合征患者的组织和培养细胞中显著减少（MFS；OMIM 154700）。Dietz等人（1991年）通过证明纤维蛋白-1突变导致MFS来证实最后的观察结果，而克隆通过Lee等人（1991）导致发现了与先天性蛛网膜挛缩症（CCA；OMIM 121050）遗传相关的第二种纤维蛋白（纤维蛋白-2）。类比胶原蛋白病，Aoyama等人（1993年）认为MFS中杂合纤维蛋白-1突变可能对野生型分子的沉积、组装和/或功能产生不利影响。随后的小鼠研究Pereira等人（1997年）,1999)通过观察疾病的发生和进展取决于触发继发性细胞事件的功能性微纤丝的阈值水平，完善了MFS发病机制的显性-阴性模型。其他鼠标工作方式Neptune等人（2003）后来证明，扰动的转化生长因子β（TGFβ）激活是MFS发病的关键决定因素。混杂TGFβ信号在驱动MFS表现中的重要作用与早期研究一致Dallas等人（1995年）who将潜在TGFβ结合蛋白-1（LTBP-1）定位于培养细胞中的非胶原纤维，并与Isogai等人（2003年）他证明纤维蛋白-1在体外结合LTBP-1和LTBP-4。根据MFS和CCA的基因表达模式和不同表型，Zhang等人（1995）最初提出纤维蛋白-1和纤维蛋白-2可能有助于弹性组织形成和体内平衡的不同步骤。除了这些角色之外，鼠标的工作方式是Arteaga-Solis等人（2001年）后来记录了纤维蛋白-2对骨形态发生蛋白-7（BMP7）驱动的手指形成的独特贡献，这一发现最近被证实为Gregory等人（2005）和依据Sengle等人（2008a）世卫组织报告了BMP和微纤维的体内共定位以及BMP原结构域和纤维蛋白之间的体外相互作用。因此，出现了一种新的观点，即富含纤维蛋白的微纤丝在生物体生理学中发挥结构和指导作用，这些功能的扰动在疾病中表现出来。本审查的范围是概述目前对微纤丝组装和功能的理解，同时指出可能构成未来调查重点的新老未决问题。

纤维蛋白结构

纤维蛋白是一种大的（~350-kDa）糖蛋白，与LTBP和纤维蛋白一起组成一个结构相关的细胞外基质（ECM）蛋白家族(Kielty等人，2005年;Hubmacher等人，2006年;Wagensel and Mecham 2007年;Ramirez等人，2007年). 到目前为止，在所有已测序的后生动物基因组中已鉴定出三个功能性纤维蛋白基因；唯一的例外是啮齿类动物原纤维蛋白-3基因，该基因因染色体重排而失活(Corson等人，2004年). 纤维蛋白-3的功能尚待确定，因此该蛋白将不会在本综述的后续章节中讨论。所有三种纤维蛋白都显示出重叠的模块结构，由46/47个表皮生长因子（EGF）样结构域组成（其中42/43个为钙结合型；cb-EGF），其间散布着七个含有8-半胱氨酸的模块（TB/8-Cys；图1a). 虽然cbEGF-like结构域存在于许多其他蛋白质中，但TB/8-Cys模块对纤维蛋白和LTBP是唯一的。此外，纤维蛋白包含两个杂交结构域，由TB/8-Cys和cb-EGF序列组成，以及与LTBPs和纤维蛋白的相应片段具有序列同源性的N端和C端区域。纤维蛋白之间唯一的主要序列差异在于一个内部结构域，该结构域富含脯氨酸残基（纤维蛋白-1）或甘氨酸残基(Kielty等人，2005年;Hubmacher等人，2006年;Ramirez等人，2007年).

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一纤维蛋白结构域的表示。所有三种纤维蛋白都由排列在相同序列中的相同类型的结构域组成。一个独特序列的区域是纤维蛋白-1富含脯氨酸，纤维蛋白-2富含甘氨酸，纤维蛋白酶-3富含脯氨酸和甘氨酸。该区域位于第一个8-半胱氨酸模块和第四个表皮生长因子之间(表皮生长因子)-类域。b条纤维蛋白配体与微纤丝结合时可能出现的表现(长期业务伙伴潜在TGFβ结合蛋白-1，BMP格式骨形态发生蛋白，MAGP公司微纤丝相关糖蛋白）。配体及其近似结合位点是根据公布的数据，使用由Kuo等人（2007）

钙结合已被证明可以将相邻的cb-EGF结构域稳定为刚性线性结构，这被认为是组装微纤丝、与蛋白质相互作用以及防止蛋白质水解所必需的(Downing等人，1996年;Reinhardt等人，1997年a,1997年b). 纤维蛋白-1的TB/8-Cys4模块中唯一的RGD序列（通过外推相应的纤维蛋白-2 RGD序列）位于一个明显有利于结合整合素受体α5β1, αv（v）β三、和αv（v）β6(Sakamoto等人，1996年;Pfaff等人，1996年;Bax等人，2003年;Jovanovic等人2007). 细胞培养实验表明，纤维蛋白-2的TB/8-Cys3模块中的RGD序列和纤维蛋白-1和-2的TB/8-Cys4模块中的普通RGD对血小板衍生生长因子诱导的肺成纤维细胞迁移的作用不同(McGowan等人，2008年). 其他体外研究表明，原纤维蛋白-1的离散序列与改变微纤维网络结构特性的分子相互作用，如弹性蛋白、蛋白多糖（PG）、纤维蛋白和微纤维相关蛋白（MAPG），并赋予微纤维指导性特性，例如LTBP和BMP(图1b;Isogai等人，2003年;Gregory等人，2005年;Sengle等人，2008a,2008年b;Kielty等人，2005年;Hubmacher等人，2006年;Wagensel and Mecham 2007年;Ramirez等人，2007年). 纤维蛋白-2与微丝相关糖蛋白（MAGPs）、LTBP和BMPs的结合也有报道(Isogai等人，2003年;Sengle等人，2008a;Penner等人，2002年;Werneck等人，2004年;Hanssen等人，2004年). 虽然遗传学研究已经证实了纤维蛋白与TGFβ和BMP复合物相互作用的生理意义，但对于牵涉到微纤丝组装的分子，还没有发现类似的结果。然而，最近一项对小鼠的研究Magp-1型失活表明可能与不适当的TGFβ信号转导有关的表型(Weinbaum等人，2008年).

纤维蛋白组件

微纤维和弹性纤维显示出多种组织特异性结构，能够满足单个器官系统的机械要求(Kielty等人，2005年;Ramirez等人，2007年). 例证性例子包括：（1）软骨膜/骨膜的长而连续的弹性纤维，它们参与赋予藻脂蛋白约束和骨弹性；（2）眼悬韧带中的平行微纤维束，它们将晶状体固定在睫状体上；（3）动脉壁中由弹性纤维组成的同心环，使整个心脏循环的血流正常化，以及（4）真皮中由微纤维和弹性纤维构成的松散网状结构，有助于皮肤的柔韧性。将纤维蛋白单体组装成微纤丝和将微纤丝组装成弹性纤维是一个复杂的多步骤过程，尚未完全阐明。如前所述，超微结构证据最初表明，微纤维提供了引导原弹性蛋白排列和交联的细胞外支架(Kielty等人，2005年;Hubmacher等人，2006年;Wagensel and Mecham 2007年;Ramirez等人，2007年). 体外分析表明，MAGP-1和fiblin-5在这一过程中分别作为原弹性蛋白和纤维蛋白之间以及它们和整合素受体之间的桥接分子(Jensen等人，2001年;Yanagisawa等人，2002年;Nakamura等人，2002年;Rock等人，2004年;Freeman等人，2005年;Lomas等人，2007年;El-Hallous等人，2007年). 然而，来自突变小鼠的数据表明，弹性蛋白交联在缺乏原纤维蛋白-1或原纤维蛋白-2的情况下正常进行(Carta等人，2006年)并且弹性纤维形态明显不受MAGP-1产量损失的影响(Weinbaum等人，2008年). 这些发现可以通过调用纤维素酶之间的功能冗余来解释，以指导弹性蛋白的组装和成熟（这一点尚未被双阴性研究所解决十亿法郎小鼠）和MAGP与其他微纤丝相关分子之间（这一点可以通过对弹性纤维成分分级缺陷小鼠的表征来解决）。

纤维素酶聚合成微纤维，其中单个分子以头尾排列方式组织并横向结合(Sakai等人，1991年;Reinhardt等人，1996年). 旋转阴影电子显微镜已将纤维蛋白聚合物可视化为具有规则间距珠的多串(图2a)根据组织来源和提取程序，其周期可以从~50到~150 nm(Keene等人，1991年;Ren等人，1991年). 而分子间二硫键被广泛认为是微纤丝组装的重要初始步骤(Reinhardt等人，2000年)，导致珠串结构形成的确切事件序列仍然存在争议。一些研究人员认为，N-末端介导的同源二聚体的形成可能会驱动纤维蛋白聚合，尽管他们不同意这一步骤是在细胞内还是在细胞外发生的(Trask等人，1999年;Ashworth等人，1999年). 其他研究人员最近证实，C末端促进的相互作用首先是纤维蛋白-1齐聚成珠状结构所必需的，随后是它们并入N末端序列所必需的(Hubmacher等人，2008年). 同样，早期的研究表明，furin/PACE酶对纤维蛋白-1的C末端加工是微纤丝形成的先决条件，但没有解决是在分泌途径中还是在前体分子以某种方式逃逸了转高尔基网络中的加工后发生细胞周分裂(Ritty等人，1999年;Raghunath等人，1999年;Wallis等人，2003年). 此外，蛋白质组学分析最近在天然微纤丝中检测到未加工的纤维蛋白-1肽(Cain等人，2006年).

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一从结缔组织中提取的纤维蛋白微纤维的旋转阴影图像。珠对珠周期约为55 nm。酒吧100纳米。b条分子内褶皱模型。该模型允许提取的微纤丝的周期性达到150 nm(底部)同时在55-nm周期内容纳150-nm纤维蛋白单体(顶部).c（c）1/3交错模型。该模型基于分子研究，研究表明纤维蛋白的结构域间区域的灵活性有限。它容纳了建议有1/3交错的交联。d日微纤丝表面带有N末端半部分的半交错模型。该模型基于使用提取的微纤丝进行抗体表位定位和鉴定原纤维-1中的粗胶原酶裂解位点。它适应了原纤维蛋白N-末端半体配体结合位点的发现

一些细胞培养实验表明，肝素/硫酸乙酰肝素蛋白多糖（HSPG）和纤维连接蛋白在体外驱动微丝组装的初始细胞周步骤。一些研究表明，纤维蛋白-1的肝素结合位点（可能被细胞表面HSPG识别）与最接近的RGD序列协同支持α5β1-介导皮肤成纤维细胞的局部粘附，以及硫酸乙酰肝素对核心蛋白或糖胺聚糖硫酸化的抑制破坏微纤维组装(Tiedemann等人，2001年;Ritty等人，2003年;Cain等人，2005年;Bax等人，2007年;Cain等人，2008年). 类似的体外分析表明，纤维连接蛋白原纤维绝对是驱动微纤丝形成所必需的(Kinsey等人，2008年;Sabatier等人，2009年). 有趣的是，其中一项研究报告称，纤维连接蛋白原纤维与相同的C末端组装的原纤维低聚物相互作用，这些低聚物已被证明能够驱动微纤丝的初始形成(Sabatier等人，2009年). 这一发现以及HSPG和纤维连接蛋白原纤维也支持LTBP组装的额外发现，增加了这些分子协调潜在TGFβ复合物的细胞周靶向新生微纤维支架的有趣可能性(Dallas等人，2005年;Chen等人，2007年;Kantola等人，2008年). 事实上，动态成像分析最近揭示了在临时基质形成过程中，细胞介导的组装和纤维连接蛋白和LTBP原纤维的重组相互耦合(Sivakumar等人，2006年).

基因表达数据表明，纤维蛋白-2通常在器官发育和组织重塑过程中产生，但其含量始终低于纤维蛋白-1，纤维蛋白-1在出生后的整个生长过程中以及在成年生物体中继续产生(Zhang等人，1995年;Quondamateo等人，2002年;Kelleher等人，2004年). 特别是对鸡、青蛙和斑马鱼的研究，除了显示间充质组织（如脊索、心脏、血管、体节、肺和四肢）中的纤维蛋白生产受限外，还将纤维蛋白基因表达的开始追溯到原肠胚形成的开始（因此早于弹性蛋白的产生）后期开发(Gallagher等人，1993年;Skoglund等人，2006年;Miao等人，2007年;Gansner等人，2008年). 在高等脊椎动物的胎儿发育过程中观察到了类似的组织特异性模式(Zhang等人，1995年;Quondamateo等人，2002年;Kelleher等人，2004年). 重组多肽的进一步研究表明，人纤维蛋白-1和-2的N和C末端可以相互作用，形成同型和异型宏观聚集体(Lin等人，2002年;Charbonneau等人，2003年). 然而，尽管MFS和CCA患者和Fbn1型-null和第二层-null小鼠表明，这两个微纤丝亚单位在器官形成和功能中发挥着独特和重叠的作用(Arteaga-Solis等人，2001年;Ramirez等人，2007年;Carta等人，2006年). 虽然这些表型差异的重要性尚未完全理解，但初步证据表明，它们可能反映了纤维蛋白-1和纤维蛋白-2在给定宏观聚集物中的相对位置和/或纤维蛋白与细胞和信号分子的特异性相互作用。

纤维蛋白分子在微纤丝和微纤丝弹性中的组织仍然存在争议。一方面，表位映射研究普遍认为，纤维蛋白是以头尾排列的方式组织的，其中珠子对应于相邻平行单体的N末端和C末端所在的位置(Maddox等人，1989年;Reinhardt等人，1996年). 另一方面，人们提出了三种不同的模型来解释这种排列方式在保持纤维蛋白的多种分子间相互作用的同时能够提供微纤丝延伸性的方式(图2;Kielty等人，2005年;Hubmacher等人，2006年;Ramirez等人，2007年). 分子内折叠模型设想，未聚集的纤维蛋白单体逐渐折叠成约50nm的微纤丝周期，并在微纤丝伸长时展开成更长的周期(图2b;Baldock等人，2001年;Wang等人，2009年). 1/3交错模型表明，每一个纤维蛋白分子都处于1/3交错结构中，可以容纳假定的反谷氨酰胺酶交联(图2c;钱和格兰维尔1997;Lee等人，2004年). 半交错模型假设纤维蛋白与N-末端半交错，在微纤丝上形成一个外表面，介导与多种蛋白质的结合(图2d;Kuo等人，2007年). 而分子内褶皱模型试图解释高度延长的150纳米微纤丝周期(Baldock等人，2001年;Wang等人，2009年)，半交错模型基于非酶提取的微纤丝，其周期很少延伸到80nm(Kuo等人，2007年). 即使在胶原酶消化的微纤丝种群中，大多数周期在46到66纳米之间，只有10%的种群超过70纳米(Wang等人，2009年). 微纤丝弹性问题以及微纤丝对弹性纤维弹性的贡献已由Koenders等人（2009年）但这些研究也受到了从微纤维中分离弹性蛋白纤维的困难的阻碍。

纤维蛋白对转化生长因子β和骨形态发生蛋白生物利用度的控制

细胞内外和细胞表面的多种机制以特定的时间（发育）和空间（组织特异）方式调节TGFβ和BMP信号(Derynck和Miyazono 2008年). 富含纤维蛋白的微纤丝通过提供控制配体扩散、储存、呈现和释放（即生物利用度）的结构平台，促进内源性TGFβ活性的细胞外调节。TGFβ-1、-2和-3（以下统称为TGFβ，除非另有说明）均以小潜伏复合物（SLC）或大潜伏复合物（LLC）的形式分泌，该复合物由与其前肽（潜伏相关蛋白；LAP）非共价结合的生物活性同源二聚体组成其中SLC与LTBP–1、–3或–4共价结合(图3;里夫金2005). 虽然LTBP–1和–3可以与所有TGFβ同型结合，但LTBP-4仅与TGFβ-1结合，且亲和力低于其他LTBP。除了成骨细胞外(Dallas等人，1994年)，SLC通常作为更大的LTBP结合复合物的一部分分泌(里夫金2005). 最近的小鼠研究验证了早先的假设，即LTBP也可能在ECM中具有结构作用，这与只有一小部分LTBP与SLC结合的发现相一致(Dallas等人，1995年;Dabovic等人，2009年). TGFβ与LAP的结合阻断了与其受体的相互作用，而与LTBPs的结合促进了潜在TGFβ对纤维连接蛋白或纤维蛋白集合体的靶向作用(里夫金2005). 关于后一种结构，体外数据表明纤维蛋白-1和-2结合LTBP–1和–4(Isogai等人，2003年). 一些细胞外分子（包括一些与富含纤维蛋白的微纤维相关的分子，如富含亮氨酸的小PGs、纤维蛋白-4、MAGP-1、emilin-1和赖氨酰氧化酶）与调节TGFβ的生物利用度和信号传导有关(Weinbaum等人，2008年;Schaefer和Iozzo，2008年;Zacchigna等人，2006年;Hanada等人，2007年;Atsawasuwan等人，2008年). 此外，整合素α五β6和α五β8已证明分别通过非蛋白水解和蛋白水解机制结合TGFβ-1和-3的LAP的RGD序列并促进LLC活化(Wipf和Hinz 2008).

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细胞和分子与纤维蛋白微纤丝相互作用的表现，协同控制生长因子信号传导。大的潜伏TGFβ复合物通过LTBPs和纤维蛋白之间的相互作用与纤维蛋白微纤丝相关。BMP复合物通过与纤维蛋白的直接相互作用靶向纤维蛋白微纤维。细胞通过整合素与纤维蛋白或微纤丝相关蛋白的相互作用接收位置信息，并根据组织或发育环境的要求激活ECM隔离的生长因子或抑制激活的生长因子。细胞感知到的纤维蛋白微纤丝结构缺陷可导致生长因子信号激活物的分泌，导致MFS和结缔组织的相关疾病

BMP也储存在ECM中，并合成为含有与生物活性二聚体相关的前结构域的复合物(Koenders等人，2009年). 尽管人们对BMP生物利用度的细胞外控制还不太了解，但由于两个主要特征，BMP的生物利用度与调节内源性TGFβ信号的机制不同。首先，BMP可以通过其原结构域和纤维蛋白-1和-2的N末端区域之间的非共价相互作用直接靶向微纤维(图3;Sengle等人，2008a). 与微纤维相连的前BMP可能与纤连蛋白导向的原纤维蛋白组装或纤连蛋白介导的潜在TGFβ复合物的螯合过程脱钩。第二，BMP信号可以通过II型受体竞争性取代原结构域而被激活(Sengle等人，2008年b). 因此，可溶性拮抗剂及其调节剂可能是控制游离（ECM-未结合）BMP复合物活性所需的唯一细胞外分子。然而，我们可以合理地预测，微丝结合的BMP需要纤维蛋白的蛋白水解或非蛋白水解释放才能发出信号。

一般来说，几个变量似乎影响内源性TGFβ和BMP信号的纤维蛋白导向控制。这些包括LTBP对TGFβ和纤维蛋白的异质性和差异结合亲和力（包括LTBP-2的作用，它不能护送TGFβ，但可能与其他LTBP竞争与纤维蛋白-1的结合；Hirani等人，2007年)基质结合配体和自由配体的激活剂和抑制剂的时空表达模式，以及以TGFβ和BMP复合物为靶向选定纤维蛋白分子的分子机制。

纤维蛋白在器官发育中的作用

在发育中的鸡腿中，一个弹性支架的短暂出现界定了潜在的软骨形成部位，最初被解释为表明弹性宏观聚集体在组织分区中的作用(Hurle等人，1994年). 为了支持这一观点，人们注意到弹性支架的破坏和重组先于实验诱导的鸡胚异位指的形成(赫尔和科伦巴蒂1996). 纤维蛋白突变小鼠的后续分析证实并扩展了弹性宏观聚集体定义物理上离散的组织隔间和/或指导功能上不同的发育程序的概念(Ramirez等人，2007年). 最近在青蛙和斑马鱼胚胎中的遗传扰动除了重申纤维蛋白在器官特异性作用外，还证明了微纤丝在脊椎动物发育中的系统发育重要性(Skoglund和Keller 2007;Gansner等人，2008年).

缺乏纤维蛋白-2基因的小鼠(第二层)表情显示出一种在Fbn1公司-尽管这两种蛋白质都大量沉积在形成自噬体的ECM中(Arteaga-Solis等人，2001年;Penner等人，2002年). 手指的形成是软骨生长和指间细胞死亡的综合结果，指间细胞的死亡受包括BMP在内的几种信号分子的控制(Dahn和Fallon 2000). 并指第二层-由于BMP7诱导的细胞死亡决定因子的激活失败，预期指间组织中的间充质细胞发生凋亡的承诺受损，这是导致小鼠无效的原因(Arteaga-Solis等人，2001年). 与后一点一致，在Bmp7型-无鼠标(Luo等人，1995年)但在小鼠中，这两种基因都不足以第二层或Bmp7型; 然而，结合Fbn2型和Bmp7型在其他器官系统没有其他表现的情况下，单倍体不足产生并指和多指(Arteaga-Solis等人，2001年). 这些发现表明，在发育中的自噬体中，纤维蛋白-2对BMP-7信号传导的主要作用是正向调节，尽管纤维蛋白-1表达强烈，但不能补偿纤维蛋白-2在形成自噬体内指间隙的丢失。正在进行的关于微纤维缺乏小鼠肌肉发育和骨形成的研究支持了以下观点：纤维蛋白-1和-2根据时间和空间环境不同调节TGFβ和BMP的信号传导。

胸主动脉是纤维蛋白发挥器官特异性作用的组织的另一个例子。主动脉的发育涉及血管平滑肌细胞（VSMC）从生物合成表型转变为收缩表型，伴随着ECM的组装和成熟(Kelleher等人，2004年). 然而，VSMC可以在组织损伤时恢复为生物合成表型。大约在妊娠中期，VSMC开始沉积并组织纤维蛋白和原弹性蛋白形成弹性纤维。虽然纤维蛋白-2在胎儿期大量合成，但纤维蛋白-1的生产稳步增加，直到新生儿期与弹性纤维逐渐生长成成熟的弹性片层平行，从而将静止的VSMC的平行层分隔开来(Kelleher等人，2004年). 由此产生的中膜组织成由VSMC和弹性板层（亦称板层单位）交替构成的多层结构是主动脉顺应性的功能决定因素。主动脉基质成熟度受损是夹层动脉瘤和新生儿死亡的原因Fbn1型-无鼠标(Arteaga-Solis等人，2001年); 相比之下，纤维蛋白-2的丢失对血管成熟没有影响，因此也不会影响出生后的生存和健康(Carta等人，2006年). 然而，缺乏这两种纤维蛋白的小鼠在妊娠中期死亡，明显早于任何一种亲本菌株，并且主动脉中膜发育不良，这意味着纤维蛋白之间在促进弹性基质组装方面的功能合作(Carta等人，2006年). 此外，与Fbn1公司−/−;第二层+/−小鼠在新生儿和出生后早期存活Fbn1公司+/−;第二层−/−胚胎死亡子宫内这表明，驱动主动脉基质形成需要一定数量的微纤维，而纤维蛋白对胎儿微纤维总量的贡献是不同的，或者纤维蛋白在血管形态发生中起着不同的功能作用(Carta等人，2006年). 总之，上述研究表明，微纤丝的结构和指导作用是阶段特异性、组织特异性和纤维蛋白特异性的。

疾病过程中的纤维蛋白

影响纤维蛋白-1结构或降低其表达的杂合突变是MFS多效性表现的原因；这些主要涉及眼睛、骨骼和心血管系统(Ramirez等人，2007年). 许多MFS患者也表现出慢性阻塞性肺病和易发性肺气肿，这些表现最初等同于由组织完整性受损引起的破坏性肺气肿。新生儿的发现Fbn1型-缺陷小鼠表现出发育性肺气肿，但没有炎症或组织破坏的迹象，后来对这种肺表型的解释提出质疑(Neptune等人，2003年). 事实上，小鼠研究表明，受损的肺发育与组成性Smad2/3信号转导和细胞凋亡增加有关，全身注射TGFβ中和抗体可以挽救这种表型(Neptune等人，2003年). 纤维蛋白-1突变和TGFβ信号失调之间的因果关系随后延伸至二尖瓣脱垂、肌肉发育不全和主动脉瘤的进展(Ng等人，2004年;Habashi等人，2006年;科恩等人，2007年). 因此，出现了MFS发病机制的新模型FBN1型突变被认为可以阻止或减少潜在TGFβ复合物的基质隔离，从而使其更容易或更容易被激活，而这反过来又会导致无效的组织重塑，如不当的细胞行为和基质完整性的丧失所证明的。该模型的一个重要推论是，激活剂可用的底物量（LLC）是MFS发病机制的限制因素，或者说，LLC激活剂的生理水平足以驱动疾病进展。

已确定的其他事件加剧了MFS中TGFβ驱动的动脉瘤进展。一些研究人员报告称，纤维蛋白-1的C末端第三片段可以明显取代微纤维中的LTBP，从而促进ECM中LLC的释放(Chaudhry等人，2007年). 其他研究表明，合成纤维蛋白-1肽或蛋白质提取物Fbn1公司变异的主动脉可以刺激金属蛋白酶的产生和巨噬细胞的趋化性，从而增加TGFβ的活化(Booms等人，2005年;Guo等人，2006年). 根据这些最后的发现，全身给药多西环素Fbn1公司据报道，突变小鼠可以改善主动脉壁结构并延缓动脉瘤破裂(Chung等人，2008年;Xiong等人，2008). 分析Fbn1公司-无效小鼠（由于微纤维缺乏的主动脉基质的灾难性崩塌，仅表现出组织重塑的分子标记）暗示p38 MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）是混杂Smad2/3信号的早期决定因素(Carta等人，2009年). 然而，这项研究尚未解决是否刺激p38 MAPK在Fbn1公司-零状态是TGFβ不适当激活的次要原因，或者是对结构异常基质的反应，以及在进行性重症MFS小鼠模型中这种和/或其他MAPK是否可能失调。

认识到不适当的TGFβ信号转导是MFS发病机制的核心，促使人们在Fbn1公司突变小鼠，氯沙坦（一种血管紧张素II 1型受体拮抗剂，也能阻断TGFβ信号传导）的治疗效果。结果表明，该药物能够缓解主动脉瘤的组织学征象，改善肺泡隔和肌肉发育不全(Habashi等人2006). 虽然确切的作用机制尚待阐明，但在一小部分受MFS特别严重和快速进展形式影响的儿童中，氯沙坦治疗可显著降低主动脉生长率(布鲁克等人2008). 尽管这些发现非常鼓舞人心，但理论和实践上的局限性都是显而易见的，因此有理由寻找其他生物靶点，这些生物靶点可能适用于对氯沙坦治疗有屈光不正或耐药性的MFS患者的组合治疗。对MFS组织中TGFβ不适当潜在激活的精确机制进行表征可能会产生这些生物靶点。

结论和观点

自从最初纯化纤维蛋白-1以来，我们对细胞外微纤丝的生物发生和功能的理解取得了非凡的进展。纤维蛋白现在被广泛接受参与特殊基质的组装，为结缔组织赋予结构属性，并为TGFβ和BMP信号提供上下文特异性，调节基质的形成和重塑。因此，出现了一种新的范式，即纤维蛋白是细胞外、细胞表面和信号分子更广泛生物网络的组成部分，这些分子在多器官系统中协调形态发生和稳态程序（图。​（图1b，1亿,​,3).三). 从这个角度来看，富含纤维蛋白的微纤丝是结构和指示信号的分子集合体，TGFβ和BMP是将细胞外输入转化为离散和上下文相关的细胞反应的节点。由此可见，富含纤维蛋白的宏观聚集体的时间调控层次组合可能形成效应分子的组织特异性梯度，在生理（生产性）和病理（非生产性）组织重塑过程中释放和激活到不同程度。

我们之前讨论了一些可能会指导未来研究工作的未决问题。出现的其他新问题包括靶向TGFβ和BMP复合物以选定纤维蛋白分子的分子和细胞机制，这些不同相互作用对组织形态发生和体内平衡的生理意义，以及其他纤维蛋白相互作用蛋白在确定微纤丝的结构和指导性质方面的作用。与第二点相关，初步证据强烈表明，纤维蛋白-1和纤维蛋白-2调节TGFβ和BMP信号的方式因组织和发育阶段而异，或者通过将配体集中在预期功能部位（正向调节），或者通过抑制其生物利用度（负向调节）。研究发现FBN1型或ADAMTS10公司和FBN1型或适配器4可分别引起Weill-Marchesani综合征或孤立性晶状体异位，增加了纤维蛋白-1和两个相关的细胞外蛋白家族之间潜在重要相互作用的可能性(Faivre等人，2003年;Dagoneau等人，2004年;Kainulainen等人，1994年;Ahram等人，2009年). 类似地，TGFβ信号转导增强在由ADAMTSL2公司突变(Le Goff等人，2008年)支持这一结论，即这些相关蛋白家族在调节或指定富含纤维蛋白的微纤丝的功能特性方面发挥着重要作用。

总之，与弹性纤维系统的生理学和病理生理学有关的三个问题仍未解决。（1） 纤维蛋白、其他ECM分子和细胞表面受体之间的组织和阶段特异性相互作用如何转化为具有离散力学性质的形态上不同的宏观聚集物和基质？（2） 在器官形成和组织重塑/修复过程中，微纤维宏观聚集体的时间层次组合如何影响TGFβ和BMP配体的适当隔离和释放？（3） 纤维素酶突变如何导致TGFβ和BMP信号失调，这些突变是否也促进了维持和/或加剧不同组织疾病发生和进展的额外细胞反应？回答这些问题将大大提高我们对微纤维（以及更广泛地说，ECM）在器官形成和功能中的作用的认识，并改善结缔组织先天性和后天性疾病的临床管理。

致谢

我们感谢凯伦·约翰逊组织手稿，感谢诺·夏波诺准备插图。

作者实验室的所述研究得到了美国国立卫生研究院（AR-049698和AR-42044）和施赖纳儿童医院的资助。

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