生物化学Soc Trans。作者手稿；PMC 2010年1月26日发布。
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半乳糖凝集素-聚糖晶格调节细胞表面糖蛋白组织和信号传导
加州大学洛杉矶分校医学院病理学和实验医学系，地址：10833 Le Conte Avenue，Los Angeles，CA 90095，U.S.A。
摘要
可溶性半乳糖凝集素与质膜上糖蛋白受体的多价复合物的形成有助于组织细胞表面的糖蛋白组装。在某些细胞类型中，这种半乳糖凝集素-聚糖晶格或支架的形成对于组织质膜结构域（如脂筏）或将糖蛋白靶向顶面或基底外侧表面至关重要。半乳糖凝集素-聚糖晶格的形成也参与调节一些细胞表面糖蛋白的信号阈值，包括T细胞受体和生长因子受体。最后，半乳糖凝集素-聚糖晶格可以通过抑制细胞表面糖蛋白受体的内吞作用来确定受体的驻留时间，从而调节细胞表面信号的大小或持续时间。本文回顾了最近的证据在体外和体内用于由半乳糖凝集素-糖蛋白相互作用调节的关键生理和细胞功能。
关键词：细胞凋亡、内吞、半乳糖凝集素、糖蛋白、晶格、脂筏
介绍
所有类型细胞的质膜组织是控制细胞对刺激反应的基本过程。30年前，膜的流体镶嵌模型表明，完整的膜蛋白分散在相对均匀的流体-脂质双层中[1]. 最近的一张质膜图片展示了一个动态结构的镶嵌模型，其中膜蛋白被划分或聚集成非随机离散域。这种划分与细胞信号的最新发现密切相关。目前的模型表明，维持细胞表面蛋白质集合的内聚力包括脂质、蛋白质和蛋白质与脂质的相互作用[2,三]. 然而，虽然几乎每个细胞表面蛋白都是糖基化的，但这些模型没有考虑聚糖在质膜组织中的作用。特别是，细胞表面或质膜糖蛋白，即从细胞外部向内部传递信号的糖蛋白，必须组织成功能域，以便发生有效和适当的细胞反应。
低聚物聚糖结合蛋白（凝集素）通过与质膜糖蛋白上的特定聚糖结合，帮助组织细胞表面的糖蛋白集合[4–7]. 这些凝集素-糖蛋白晶格具有多重低亲和力相互作用的特点，相互作用的强度可以通过改变蛋白质糖基化或凝集素表达来动态调节[8]. 这种凝集素-糖蛋白格可以产生同型或异型糖蛋白复合物，可以调节多种细胞功能，包括增殖、迁移和凋亡[7,9].
半乳凝集素是一个能够组织细胞表面微结构域或晶格的多价凝集素家族[7]. 半乳糖凝集素是一类动物凝集素，具有共同的CRD（碳水化合物识别域）。虽然存在半乳糖凝集素的结构亚家族，但所有半乳糖凝素都形成高阶多聚体，因此可以交联聚糖配体。14种哺乳动物的半乳糖凝集素都是在细胞液中生成的，其中许多是通过非经典的分泌途径从细胞中分泌出来的[10]. 虽然半乳糖凝集素是不含跨膜结构域的可溶性蛋白质，但分泌的半乳糖凝蛋白通过结合细胞表面糖蛋白而与细胞表面保持联系，多价凝集素与多价聚糖配体的相互作用可以形成这些晶格[11,12].
到目前为止，半乳糖凝集素-糖蛋白晶格在调节细胞功能中发挥了三个主要作用。第一个是半乳糖凝集素晶格在组织膜结构域中的作用，如脂筏形成和顶端蛋白靶向。第二个是半乳糖凝集素晶格在调节细胞表面信号阈值中的作用，例如T细胞抗原识别和T细胞凋亡。最后，半乳糖凝集素晶格可以通过抑制内吞作用来确定受体在细胞表面的驻留时间，如肿瘤细胞通过生长因子受体和胰腺细胞对葡萄糖的感应所发出的信号(). 这篇综述强调了半乳糖凝集素晶格形成所起的重要作用体内通过研究大量最近的出版物，发现通过去除半乳糖凝集素或从细胞表面蛋白中去除聚糖来消除半乳糖凝蛋白晶格，可能导致细胞功能障碍或疾病状态。
表1
半乳糖凝集素-调节细胞功能的糖蛋白晶格所示为已被提议参与晶格形成的半乳糖凝集素受体糖蛋白。这并不构成半乳糖凝集素结合糖蛋白的全面列表。DPPIV，二肽基肽酶IV；糖蛋白114；MUC1，黏蛋白1。
| 半乳糖凝集素 | 受影响的细胞类型 | 糖蛋白受体 | 功能 | 工具书类 |
|---|
| 1 | T细胞、胸腺细胞 | CD3/TCR、CD7、CD43、CD45 | 凋亡，调节抗原反应 | [23–29] |
| 三 | MDCK（肾上皮）、肠上皮细胞、T细胞、癌细胞 | MUC1、LPH、p75、gp114、DPPIV、TCR、EGFR | 稳定顶端靶向小泡，调节对抗原的反应，抑制生长因子受体内吞 | [4,11,19,20,35–38,44] |
| 4 | 肠细胞微绒毛，HT-29 5M12（肠细胞样细胞） | 碱性磷酸酶，氨肽酶N | 脂筏稳定，脂筏依赖性心尖靶向 | [15,21] |
| 9 | 成骨细胞，胰腺β-单元格 | 谷氨酸2 | 脂筏稳定，抑制谷蛋白2内吞 | [16,46] |
组织膜域
脂筏
质膜“脂筏”是富含某些脂质和蛋白质的微域，这些脂质和蛋白质被提议参与许多不同的细胞信号传递过程。早期研究发现，某些膜蛋白富含胆固醇依赖的、不溶于洗涤剂的组分，这些组分对应于细胞表面的亚微米结构域[13]. 脂筏模型表明，向这些微结构域招募各种蛋白质，以及将亚微米结构域组装成更大的复合物，有助于多种细胞类型对细胞外信号的生物反应[14].
从肠细胞微绒毛膜分离的富含胆固醇的膜结构域的蛋白质组学分析表明，半乳糖凝集素-4是该组分中最丰富的蛋白质[15]. 最初，半乳糖凝集素-4被简单地视为这些细胞脂筏部分的“标志物”。然而，丹尼尔森及其同事[15]发现乳糖处理肠道细胞微绒毛中分离的脂筏膜组分可导致半乳糖凝集素-4的释放，以及膜筏糖蛋白整体的释放，如碱性磷酸酶和氨肽酶N。这一结果表明半乳糖凝蛋白-4可作为筏的稳定剂或组织者，以碳水化合物依赖的方式在这些微域中保留不同的糖蛋白。该小组提出，半乳糖凝集素-4与脂筏糖蛋白（如碱性磷酸酶和氨肽酶N）上的聚糖结合，形成一个稳定脂筏形成的聚糖依赖性晶格。
Tanaka及其同事最近对成骨细胞增殖的研究支持了这种质膜微结构域半乳糖凝集素-聚糖稳定的模型[16]发现galectin-9以剂量依赖的方式诱导人成骨细胞增殖。这种成骨细胞增殖伴随着细胞表面脂筏的聚集以及c-Src和ERK1/2（细胞外信号调节激酶1/2）的下游磷酸化。通过使用β-甲基环糊精降低c-Src磷酸化和细胞增殖[16]. 这两项研究表明，半乳糖凝集素诱导的晶格形成促进了脂筏的稳定。对糖基化raft蛋白的进一步研究，特别是鉴定半乳糖凝集素结合糖蛋白，可能会揭示该模型的进一步证据。
尖端靶向
在极化上皮细胞中，组织膜域尤其重要。特定的分选信号可以将某些蛋白质和蛋白质组靶向顶端或基底外侧的质膜。早期研究表明，N-聚糖是促进特定糖蛋白顶端靶向的特征[17]; 然而，后来的研究表明，从特定糖蛋白中去除N-聚糖对顶端靶向作用的影响是相互矛盾的，因为糖基化对某些而非全部糖蛋白的分选至关重要[18]. 一种顶端排序模型提出一种未知的凝集素会调节糖蛋白的顶端排序[18]; 最近的数据表明，其中一种凝集素可能是半乳糖凝集素。
MDCK（Madin–Darby犬肾）上皮细胞富含高尔基后的部分显示存在与顶端靶向小泡相关的半乳糖凝集素-3[19]. 半乳糖凝集素-3出现在顶端囊泡腔侧，囊泡从囊泡中释放5分钟后反式-高尔基体网络。在这些细胞中，半乳糖凝集素-3与LPH（乳糖酶-根皮苷水解酶）和其他顶部靶向糖蛋白共同纯化，这些糖蛋白似乎以非脂筏依赖的方式结合。通过RNAi（RNA干扰）从MDCK细胞中耗尽半乳糖凝集素-3导致这些顶端蛋白错配到基底外侧膜室。此外，用乳糖而非其他非配体糖处理膜组分，将半乳糖凝集素-3从LPH、p75和gp114（糖蛋白114）中分离出来，这三种糖蛋白存在于顶部靶向囊泡中。这些结果表明，半乳糖凝集素-3能够识别特定的顶端靶向糖蛋白，并通过形成半乳糖凝蛋白-聚糖晶格来稳定这些糖蛋白的囊泡结合。
对半乳糖凝集素-3缺失小鼠的研究证实了半乳糖凝素-3在心尖膜分选中的关键作用[20].体内肠刷状缘水解酶LPH和DPPIV（二肽基肽酶IV）由极化肠上皮细胞表达，与半乳糖凝集素-3结合。在半乳糖凝集素-3缺失小鼠的肠上皮细胞中，这两种顶端水解酶均定位于基底外侧膜。此外，半乳糖凝集素-3缺乏动物的整个小肠的肠细胞还表现出其他膜异常和胞内LPH积聚。
虽然半乳糖凝集素-3参与非筏相关糖蛋白的顶端分选，但脂筏也被认为在蛋白靶向顶端膜方面发挥作用；似乎半乳糖凝集素也参与了这一过程。在HT-29 5M12（肠细胞样）细胞中，高尔基后囊泡中发现了半乳糖凝集素-4，它是耐洗涤剂膜部分的主要成分。RNAi耗尽这些细胞中的半乳糖凝集素-4导致细胞内顶端膜糖蛋白的积累，并减少这些糖蛋白的顶端传递[21]. 总的来说，这些数据揭示了半乳糖凝集素在各种类型的膜结构域（raft和非raft）的组织中的关键作用，并证明半乳糖凝蛋白-聚糖晶格对于靶向顶端跨膜糖蛋白非常重要在体外和体内.
调节信号阈值
细胞死亡的调节对于胸腺中T细胞的正常发育、消除自我激活的T细胞、在外围引发适当的T细胞反应以及清除病原体后消除活化的T细胞至关重要。因此，淋巴细胞凋亡的失调可能导致自身免疫性疾病和肿瘤性淋巴增殖[22]. T细胞死亡可以通过细胞表面糖蛋白传递的外部信号来控制。半乳糖凝集素与T细胞糖蛋白的相互作用是T细胞凋亡过程中的一种可能的控制机制，通过设置依赖于半乳糖凝集素晶格形成的信号阈值。
T细胞死亡
早期对半乳糖凝集素-1和T细胞的研究表明，半乳糖凝素-1在胸腺、淋巴结和T细胞死亡的不同部位（如发炎组织）表达[23,24]. 重组galectin-1诱导活化T细胞凋亡在体外[25]以及诱导通常经历非选择性或阴性选择的特定胸腺细胞亚群的凋亡体内[26,27]. 半乳糖凝集素-1与一组限制性T细胞表面糖蛋白结合，包括CD3、CD7、CD43和CD45。细胞表面定位研究表明，与T细胞结合的半乳糖凝集素-1在细胞死亡过程中导致这些糖蛋白的急剧重新分布，CD45和CD3共同定位在含有外化磷脂酰丝氨酸（凋亡早期标志物）的凋亡泡上，而CD7和CD43共同定位在远离膜泡的地方[28]. 此外，CD45上结合或阻断多糖配体的存在可以正或负调节凋亡泡上CD45的聚集[29–31]. 这些相同的聚糖配体在不同的胸腺细胞亚群中有不同的表达，与半乳糖凝集素-1死亡的亚群易感性相关[24,29]. 类似地，最近发现CD45的差异糖基化可调节Th1、Th2和Th17细胞对半乳糖凝集素-1细胞死亡的敏感性[32]. 这些数据支持一种模型，即半乳糖凝集素-1与细胞表面糖蛋白子集上的特定聚糖配体结合，将糖蛋白分离为离散结构域并启动T细胞死亡。该模型表明，T细胞可以通过改变细胞表面糖蛋白的糖基化来改变细胞信号的阈值，从而改变下游反应。这些结果具有显著意义体内关联。
TCR（T细胞受体）刺激与T细胞发育
通过胸腺上皮细胞和APC（抗原呈递细胞）上显示的抗原对发育中的胸腺细胞进行TCR刺激，通过称为正选择和负选择的平行过程调节胸腺细胞的成熟和死亡。TCR与自身抗原的高亲和力结合通过阴性选择诱导胸腺细胞死亡，而阳性选择则需要通过抗原与TCR的低亲和力结合进行最低限度的激活。因此，TCR信号的大小决定了T细胞在发育过程中的命运。
半乳糖凝集素可以调节TCR信号的阈值。半乳糖凝集素-1选择性放大某些TCR信号；Miceli和同事[33]发现将外源性重组半乳糖凝集素-1添加到小鼠T细胞中在体外与TCR合作诱导T细胞凋亡。此外，半乳糖凝集素-1抑制TCR诱导的白细胞介素-2的产生和原代小鼠胸腺细胞的增殖。这些数据表明，半乳糖凝集素-1可以增强负选择而减少正选择，表明半乳糖凝蛋白-1是TCR信号的一种有效调节剂。最近体内工作证实了这一预测。利用半乳糖凝集素-1缺失小鼠与不同的TCR转基因小鼠模型杂交，Miceli组发现半乳糖凝素-1表达的缺失促进了胸腺细胞发育过程中的阳性选择，减少了阴性选择体内通过调制TCR信号。他们得出结论，半乳糖凝集素-1促进胸腺细胞阴性选择体内通过与TCR的激动剂-抗原复合物的半乳糖凝集素晶格稳定增加TCR信号[34]. 半乳糖凝集素-1在促进阴性选择中的作用得到了支持，这一观察结果表明，半乳糖凝素-1缺失小鼠对自身抗原的反应可能会减少阴性选择，从而增加了自身免疫疾病的易感性[32].
Demetriou等人[35]还提出了半乳糖凝集素-3在T细胞对抗原反应期间调节TCR信号的作用。该小组分析了镁5-缺乏半乳糖凝集素优先识别的特定N-聚糖分支的空小鼠。这种聚糖支链的缺失减少了galectin-3与T细胞上TCR的关联，并导致细胞中TCR信号和下游钙流量的改变[35,36]. 这些缺乏聚糖的小鼠还表现出对自身免疫性疾病的敏感性增加以及T细胞细胞因子产生的改变[35,37,38]，支持半乳糖凝集素-3与TCRs相互作用在调节对抗原的反应中的作用。
总之，这些数据揭示了半乳糖凝集素在通过多种不同的细胞表面受体（包括CD45、CD43和TCR）介导的T细胞信号阈值调节中的关键作用，并证明半乳糖聚糖晶格对于T细胞的正常发育和对抗原的适当反应非常重要。
受体在细胞表面的停留时间
细胞对细胞外环境灵活快速反应的能力是通过细胞表面受体与同源配体的相互作用来介导的。调节这一复杂过程的机制之一是通过内吞作用从细胞表面去除受体，以减少细胞信号事件的大小或持续时间。通常，配体与受体的结合可以引发内吞作用。例如，GPCR（G蛋白偶联受体）在通过内吞运输到溶酶体的配体诱导激活后下调[39]EGF（表皮生长因子）和EGFR（EGF受体）的配体-受体复合物通过氯氰菊酯涂层凹坑内吞降解[40]. 相反，增加受体在细胞表面的停留时间可以增加该受体发出信号的幅度或持续时间。因此，可以想象，抑制受体内吞作用的机制将导致更强或更长的信号传递。许多膜受体是可变的糖基化的，许多突变研究表明糖基化对正确的受体信号功能至关重要[41]. 与细胞表面受体形成半乳糖凝集素晶格可以抑制受体内吞并延长信号传递，而最近的数据确实表明该模型是准确的。
生长因子受体与癌细胞
这个镁5基因编码β1,6N-乙酰氨基葡萄糖转移酶V，一种高尔基化酶，参与N-聚糖合成并在N-聚糖上启动可被半乳糖素识别的聚乳糖胺序列的形成[42].镁5在癌症和镁5某些小鼠模型中的缺陷抑制癌症进展[43]. Partridge等人[4]检验了以下假设镁5-修饰的N-聚糖通过促进细胞表面半乳糖凝集素晶格的形成，对抗肿瘤细胞中生长因子受体的内吞作用，从而延长肿瘤细胞中的生长因子信号传导。在本研究中，镁5-缺陷细胞对EGF信号的敏感性降低。此外，galectin-3在野生型细胞中与EGFR共定位，但在镁5-缺乏细胞。用乳糖处理野生型细胞以去除细胞表面的半乳糖凝集素，抑制了细胞对EGF的反应，这表明半乳糖凝蛋白的丢失降低了EGFRs的细胞表面密度。此外，镁5-与野生型细胞相比，缺陷细胞显示EGFR与胞内标记物的胞内共定位增加，这是用乳糖处理野生型细胞模拟的表型，提供了EGFR通过半乳糖晶格维持在细胞表面的证据。
进一步研究表明，半乳糖凝集素晶格和寡聚小窝蛋白-1微结构域（介导内吞作用）之间的竞争调节EGFR定位，从而调节肿瘤细胞中EGFR信号的大小[44]. 本研究使用FRAP（光漂白后荧光恢复）证明，与对照组相比，野生型细胞中EGFR向胞内小泡的移动减少MgatV公司-细胞缺陷，可能是由于半乳糖凝集素晶格在细胞表面保留生长因子受体所致。
谷氨酸2（葡萄糖转运蛋白2）受体与糖尿病
谷氨酸2的细胞表面表达对胰腺至关重要β-细胞功能。谷氨酸2是N-糖基化的，N-糖基化度已被证明对其他谷氨酸家族成员的功能至关重要[45]. GnT-4a糖基转移酶，由镁4a，对胰腺中谷氨酸的正确N-糖基化至关重要β-细胞。Ohtsubo等人[46]表明了这一点镁4a-缺陷小鼠的葡萄糖转运和胰岛素分泌受损β-细胞，导致2型糖尿病体内.组织学检查镁4a-缺乏谷氨酸2受体的小鼠表现出细胞内定位，表明在缺乏适当的N-糖基化的情况下，转运体的内吞作用增加[46]. 这些体内实验支持galectin晶格与细胞表面受体形成抑制或减少受体内吞的模型。虽然在这些细胞中发现了半乳糖凝集素-9，但还需要进行额外的实验来确定精确的半乳糖凝蛋白或半乳糖蛋白介导谷氨酸在胰腺上的滞留β-细胞表面。
总之，这些数据揭示了半乳糖凝集素通过形成半乳糖凝蛋白-糖蛋白晶格抑制内吞作用，在细胞表面的调节受体驻留时间中发挥关键作用。这些实验表明，半乳糖凝集素-聚糖晶格可以发挥关键作用体内肿瘤发生和糖尿病。
结论
很明显，一些关键的生理和细胞功能可以通过半乳糖凝集素-糖蛋白相互作用进行调节。因此，细胞可以通过调节半乳糖凝集素表达和/或糖蛋白糖基化，“微调”这些功能的调节，而不仅仅是简单地调节受体和配体的表达。半乳糖凝集素结合通过响应细胞糖基化的变化，特异性地调节特定的生物事件，包括组织膜域、设置信号阈值和增加受体在细胞表面的停留时间；转基因小鼠中特定聚糖的丢失导致半乳糖凝集素晶格形成的丢失，这一观察结果为该模型提供了支持体内后果[4,35–38,46].
最近的数据表明，半乳糖凝集素-糖蛋白格也可能在感染性疾病的发病机制中发挥重要作用。考虑到病原体（真菌、细菌和病毒）也被多价聚糖所覆盖，可以结合宿主半乳糖凝集素，这一点并不奇怪。例如，表达Nipah病毒粘附（G）和融合（F）糖蛋白的细胞的合胞体形成被半乳糖凝集素-1抑制，可溶性Nipah G和F糖蛋白在半乳糖凝蛋白-1的存在下形成高阶寡聚体，表明半乳糖聚素晶格参与抑制病毒介导的细胞融合[47]. 多价半乳糖凝集素也被证明能增强寄生虫与宿主细胞的结合，例如克氏锥虫通过半乳糖凝集素-3附着于内皮细胞，大型利什曼原虫通过半乳糖凝集素-9与巨噬细胞结合，通过半乳糖苷凝集素-1与T细胞粘附HIV[48–50]. 了解半乳糖凝集素在宿主-病原体相互作用中的作用是传染病领域一个令人兴奋的新研究领域。
虽然本综述中描述的许多实验为细胞表面的半乳糖凝集素-糖蛋白晶格提供了证据，但还需要进一步研究以可视化半乳糖凝蛋白晶格，并了解调控晶格组装/拆卸的结构特征。显微技术，如FRAP，将有助于检测半乳糖凝集素晶格对细胞表面糖蛋白运动的影响。另一个关键问题涉及特定效果所需的最小晶格畴的大小。例如，与调节T细胞信号相比，脂筏稳定需要更大的晶格吗？显微镜和荧光糖蛋白标记新技术的进展将有助于阐明这些问题的答案。
半乳糖凝集素晶格的形成在细胞表面产生了额外的分子调节水平，可以快速而容易地控制。多价半乳糖凝集素与多价糖蛋白的低亲和力/高亲和力相互作用可以动态调节细胞信号，设置信号阈值，并充当微调细胞反应的变阻器。
添加证明的注释（2008年10月3日收到）
最近的一项研究表明，半乳糖凝集素-1晶格负责保持肾上皮钙2+质膜上的TRPV5通道，为半乳糖凝集素晶格通过调节细胞表面的通道驻留来调节离子平衡提供了证据[51].
鸣谢
这项工作得到了美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，Bethesda，MD，U.S.A.）AI60694（授予L.G.B.）和Ruth L.Kirschstein国家研究服务奖T32HL69766（授予O.B.G.）的支持。我们还感谢Leland D.Powell博士对这份手稿的批判性阅读。
使用的缩写
- 表皮生长因子
- 表皮生长因子
- 表皮生长因子受体
- EGF受体
- 联邦铁路管理局
- 光漂白后的荧光恢复
- 谷氨酸2
- 葡萄糖转运蛋白2
- 液化石油气
- 乳糖酶-根皮苷水解酶
- MDCK公司
- Madin–Darby犬肾
- RNA干扰
- RNA干扰
- TCR公司
- T细胞受体
工具书类
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