问：谷氨酰胺在新陈代谢、细胞生物学和癌症中的多种功能

摘要

介绍

肿瘤是代谢实体。它们从血液中吸取营养，通过生化途径消耗营养，并分泌废物，这些废物随后成为身体其他部位新陈代谢的底物。自从20世纪20年代Warburg的实验证明小鼠腹水肿瘤细胞在有氧的情况下能够出乎意料的高葡萄糖消耗率和高乳酸分泌率以来，肿瘤的新陈代谢一直吸引着癌症生物学家（Warburge效应）。由于这种行为与他在比较中使用的分化组织截然不同，这些早期观察激发了人们的希望，即可以利用肿瘤的代谢特性造福癌症患者(沃堡，1925年;沃堡，1956年). 就肿瘤成像而言，事实证明这是真的：¹⁸FDG-PET和¹人类癌症中的H磁共振波谱准确地取决于这些模式检测葡萄糖摄取和乳酸生成的能力。Warburg效应是癌症治疗中的致命弱点，这进一步激发了人们对它的兴趣，因为有证据表明，葡萄糖代谢增强是导致人类癌症的许多突变的常见结果，因此可能是肿瘤生长的关键过程(埃尔斯特罗姆等。, 2004;传单等。1987年;Kroemer和Pouyssegur，2008年;马托瓦等。, 2006;奥斯萨斯等。, 2000;垫片等。, 1997).

然而，就癌症治疗策略的制定而言，迄今为止，肿瘤新陈代谢已被证明更像是圣杯，而非致命弱点。部分困难在于新陈代谢系统的灵活性和肿瘤可以获得的各种营养素。因此，任何肿瘤代谢的完整图像都必须同时考虑多种营养物质的作用。在可用于肿瘤的其他营养素中，最主要的是谷氨酰胺，它是血浆中最丰富的氨基酸，也是器官间氮的主要载体。谷氨酰胺在肿瘤细胞代谢中的作用一直受到人们的关注，目前谷氨酰胺仅次于葡萄糖，而肿瘤细胞代谢可追溯到50多年前(鹰，1955年;Kvamme和Svenneby，1960年). 在培养中，肿瘤细胞是谷氨酰胺的忠实消费者，其代谢速度远远超过任何其他氨基酸(鹰，1955年). 将肿瘤植入大鼠的血管蒂上，以便精确测量血液中氨基酸的提取率，也是如此(Sauer和Dauchy，1983年;索尔等。, 1982). 这些观察结果导致了这样一种观点，即谷氨酰胺代谢与Warburg效应共存，是增殖肿瘤细胞一般代谢表型的主要组成部分(科瓦切维奇和麦吉文，1983年).

谷氨酰胺在肿瘤细胞代谢中的重要性来源于它与葡萄糖的共同特征。这两种营养素都有助于满足肿瘤细胞增殖的两个重要需求：生物能量学（ATP生成）和为大分子合成提供中间体(德贝拉迪尼斯等。2008年b). 以前曾有很多关于谷氨酰胺在癌症中的应用的精彩讨论(麦地那等。, 1992;苏巴，1993年). 然而，令人惊讶的是，直到最近才有报道称，致癌基因影响谷氨酰胺代谢，就像它们影响葡萄糖一样，并且肿瘤遗传学可以决定细胞对谷氨酰胺的依赖性以维持生存。此外，其他研究已经揭示了谷氨酰胺及其副产物在细胞信号传递中的各种意外作用，将谷氨酰胺代谢与细胞生存和生长联系起来，其作用超出了其在中间代谢中的作用。在这里，我们回顾了谷氨酰胺在肿瘤细胞中的代谢和非代谢功能，葡萄糖和谷氨酰胺代谢在肿瘤生长中的整合，以及可能影响癌症患者发病率和死亡率的全身谷氨酰胺代谢方面。

谷氨酰胺在中间代谢中的作用：功能和后果

谷氨酰胺传统上被视为一种非必需氨基酸，其主要功能是在肌肉中储存氮并在器官之间运输氮。虽然谷氨酰胺在肌肉蛋白质中只占氨基酸的4%，但它在血浆中占游离氨基酸库的20%以上，在肌肉中占40%以上(伯格斯特罗姆等。, 1974;库恩等。, 1999). 哺乳动物可以在大多数组织中合成谷氨酰胺，但在快速生长或疾病期间，细胞对谷氨酰胺的需求超过其供应，谷氨酰胺成为必需氨基酸（因此被指定为“有条件的”必需氨基酸）。增殖细胞对谷氨酰胺表现出强烈的食欲，这反映了谷氨酰胺作为营养素和其他过程的调节剂具有难以置信的多功能性(图1).

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图1

谷氨酰胺通过代谢和非代谢机制支持细胞生存、生长和增殖

谷氨酰胺（Gln）通过表面转运体（如SLC1A5）输入后，要么与必需氨基酸（EAA）的输入交换出口，要么以各种途径消费，共同支持细胞生存、生长和增殖所需的基本代谢功能。在癌细胞中，线粒体谷氨酰胺酶（GLS）似乎占谷氨酰胺净消耗量的最大比例。这种酶产生NH₄⁺，可能通过运营商介导的机制进行出口。缩写：mTORC1，雷帕霉素复合物1的哺乳动物靶点；谷氨酸；NEAA，非必需氨基酸；半胱氨酸；半胱氨酸，胱氨酸；谷胱甘肽；mGluR，代谢型谷氨酸受体；细胞外信号调节蛋白激酶；磷脂酰肌醇3'-激酶；α-KG，α-酮戊二酸；苹果酸；草酰乙酸；Ac-CoA，乙酰-CoA；Cit，柠檬酸盐；丙酮酸；乳酸，乳酸；TCA，三羧酸；谷氨酰胺酶；ME，苹果酸酶。

谷氨酰胺的代谢命运大致可分为利用谷氨酰胺产生γ-氮的反应（核苷酸合成和己糖合成）和利用α-氮或碳骨架的反应。第二类反应使用谷氨酸，而不是谷氨酰胺作为底物。虽然肿瘤细胞往往有大量的细胞内谷氨酸池，但维持这些谷氨酸池取决于将谷氨酰胺转化为谷氨酸的能力，因为谷氨酰胺是一种丰富的细胞外营养素，而谷氨酸不是。这一过程主要是由于磷酸依赖性谷氨酰胺酶（GLS）的活性，GLS是一种在肿瘤和肿瘤细胞系中高度表达的线粒体酶。经典实验表明谷氨酰胺酶活性与肿瘤生长率相关体内(诺克斯等。, 1969;林德霍洛维茨等。, 1969)限制谷氨酰胺酶活性的实验模型导致肿瘤细胞和异种移植物的生长速度降低(高等。, 2009;洛博等。, 2000). 因此，虽然并非所有谷氨酰胺的代谢命运都需要谷氨酰胺酶活性，但这种酶对生长中肿瘤的代谢表型至关重要。

以下是基于谷氨酰胺的中间代谢的主要方面及其与肿瘤细胞生长的相关性。总结如下图1.

谷氨酰胺和葡萄糖代谢在肿瘤细胞生长中的整合

由于肿瘤细胞同时暴露于多种营养物质中，要全面了解肿瘤代谢，就需要了解细胞如何将这些途径整合到一个重要的代谢表型中。因此，关于谷氨酰胺的讨论不能忽视伴随细胞增殖的快速葡萄糖利用。事实上，葡萄糖和谷氨酰胺的消耗率远远超过了细胞对其他营养素的利用率。据推测，这种新陈代谢既支持生物能量学，也支持前体物质库的生成，同时保留其他富含能量的底物，如脂肪酸和必需氨基酸，以便直接并入大分子中(德贝拉迪尼斯等。, 2006).

Warburg的工作和此后的许多研究都集中在葡萄糖产生乳酸、葡萄糖氧化的低相对速率以及糖酵解对肿瘤细胞整体能量学的高表观贡献上。这导致了人们普遍认为肿瘤不参与或不能参与氧化代谢，有氧糖酵解（即在有充足氧气的情况下将葡萄糖转化为乳酸）是一种必要条件肿瘤代谢表型。应该就这些假设提出几点看法。首先，葡萄糖向乳酸的代谢不仅限于肿瘤细胞，而且是细胞快速增殖的一个共同特征(品牌，1985年;王等。, 1976). 已经综述了这种形式的代谢对增殖细胞的潜在优势(德贝拉迪尼斯等。2008年a). 第二，虽然许多肿瘤细胞株确实表现出较高的糖酵解率，但糖酵化对细胞总ATP含量的贡献差异很大，从Warburg发现的50%以上到其他细胞中的5%以下(Zu和Guppy，2004年). 因此，肿瘤细胞中的氧化磷酸化并非普遍受损。第三，线粒体代谢直接促进细胞生长，因为TCA循环中产生了许多大分子前体(德贝拉迪尼斯等。2008年b). 即使糖酵解速率足够高，足以支持细胞对ATP合成的大部分需求，生长也需要细胞产生脂质、蛋白质和核酸，而这些分子的构建块来自TCA循环。因此，Warburg发现的有氧糖酵解只是肿瘤细胞合成代谢难题的一部分。

我们对谷氨酰胺代谢的日益深入的了解有望有助于填补这一局面，因为同时摄入葡萄糖和谷氨酰胺具有明显的理论优势(图2). 这两种营养素的同时代谢将通过将谷氨酰胺衍生的α-KG传递到TCA循环进行氧化，支持细胞中显示Warburg效应的生物能量学。此外，α-KG的进入抵消了生物合成途径中使用的中间产物的出口。细胞生长期间补充TCA循环中间产物的过程（回补）是生物量生产的关键，在静止细胞中活性要低得多。例如，在快速增殖的培养胶质母细胞瘤细胞中，大多数乙酰辅酶A池来自葡萄糖，而基本上所有补体碳（即草酰乙酸）都来自谷氨酰胺(德贝拉迪尼斯等。, 2007). 这导致柠檬酸分子中含有来自葡萄糖和谷氨酰胺的碳（图2). 柠檬酸盐离开TCA循环后，两个葡萄糖衍生碳以乙酰辅酶A的形式释放出来，用于脂质合成。蛋白质和核酸的合成还需要来自葡萄糖和谷氨酰胺代谢的前体分子。因此，在细胞增殖过程中，葡萄糖和谷氨酰胺是两种主要的营养素输入，主要输出是生物量（核酸、蛋白质和脂质）以及这种代谢产生的副产物：乳酸、丙氨酸和氨(图2).

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图2

生长肿瘤中葡萄糖和谷氨酰胺代谢的协同作用

肿瘤所消耗的主要营养素是谷氨酰胺和葡萄糖，它们为核酸、蛋白质和脂类提供前体，而这三类大分子是产生子细胞所必需的。谷氨酰胺（蓝色箭头）和葡萄糖（红色箭头）的代谢是互补的，集中在柠檬酸盐（紫色箭头）的产生上。谷氨酰胺代谢产生草酰乙酸（OAA）和NADPH，这两种物质都需要将葡萄糖碳转化为大分子。谷氨酰胺代谢还补充丙酮酸库，丙酮酸池主要由葡萄糖形成。由于乳酸、丙氨酸和NH这两种营养素的快速代谢₄⁺由肿瘤分泌。缩写：GLS，谷氨酰胺酶；谷氨酸；α-KG，α-酮戊二酸；琥珀酸；富马酸；苹果酸；丙酮酸；乳酸；TCA，三羧酸。

肿瘤抑制因子和致癌基因的突变使细胞能够绕过这两种营养素的正常、生长因子依赖性处理，这一事实强调了葡萄糖和谷氨酰胺代谢对肿瘤细胞生物学的重要性。这已被广泛研究用于葡萄糖代谢。早在20世纪80年代，就证明Ras或Myc的过度表达足以驱动成纤维细胞的葡萄糖摄取(传单等。, 1987). 随后，许多其他肿瘤抑制因子和致癌基因的突变被认为是肿瘤细胞中Warburg效应的驱动因素（综述于DeBerardinis，2008年). 虽然人们对谷氨酰胺代谢的调节知之甚少，但最近有几份报告表明c-Myc是主要的参与者。c-Myc活性的增强足以驱动谷氨酰胺代谢，并在低谷氨酰胺条件下损害细胞存活(明智等。2008年;尤尼娃等。, 2007). c-Myc通过刺激表面转运体的表达部分调节谷氨酰胺代谢(明智等。, 2008). 有趣的是，c-Myc还通过影响microRNAs miR23a和miR23b间接调节谷氨酰胺酶的蛋白表达。通常，这些微RNA与GLS公司3'-UTR并阻止消息翻译。然而，c-Myc抑制miR-23a/b的表达，从而增强c-Myc活性，去重表达谷氨酰胺酶翻译，促进线粒体中谷氨酰胺氧化(高等。, 2009).

解释肿瘤细胞对谷氨酰胺和葡萄糖的利用增强的最简单机制是，这两种营养物质的代谢是相互调节的。然而，最近的研究表明，它们可以由同一细胞内的独立信号通路调节。在具有基因组c的胶质母细胞瘤细胞系中-myc公司Akt信号的扩增和抑制导致糖酵解减少，但对谷氨酰胺代谢没有影响，只有当c-Myc被抑制到正常水平时，谷氨酰胺代谢才会受到抑制(明智等。, 2008). 这增加了肿瘤细胞中观察到的复杂代谢表型可能是多种不同信号输入的结果，可能是通过多种突变。这一观点与人类成纤维细胞的连续转导导致细胞代谢谱的逐步改变以及对维持ATP供应的特定途径的依赖性的观察一致(拉马纳坦等。, 2005).

肿瘤通常表现出氧可用性的区域异质性，这可能会显著影响独立于肿瘤遗传学的中间代谢。低氧细胞中转录因子低氧诱导因子-1α（HIF-1α）的稳定增强了葡萄糖转运蛋白、糖酵解酶和丙酮酸脱氢酶复合物抑制激酶的表达，所有这些都有助于增加葡萄糖产生乳酸(基姆等。，2006年;帕潘德里欧等。, 2006;塞门扎，2003年). 目前对缺氧对谷氨酰胺代谢的影响知之甚少。据推测，为了生存，细胞至少需要维持谷氨酰胺代谢的某些近端步骤，以满足氨基酸和核苷酸合成的稳态要求。一项研究表明，低氧可以刺激神经母细胞瘤细胞中谷氨酰胺的输入，尽管下游代谢未被检测到(Soh公司等。, 2007). 另一方面，大鼠嗜铬细胞瘤细胞在缺氧条件下内源性谷氨酰胺合成速率增加，这可能反映了谷氨酰胺的需求超过了转运能力(小林和米尔霍恩，2001年). 需要进一步研究确定低氧如何影响谷氨酰胺代谢，以及谷氨酰胺是否影响低氧应激期间的细胞存活。

葡萄糖和谷氨酰胺代谢在氧化还原内稳态中也具有重叠功能，因为两者都可以产生NADPH，而谷氨酰胺具有支持GSH生物合成的额外作用。这是细胞增殖过程中的一个重要考虑因素，因为NADPH是生物合成反应所必需的，并且在快速营养代谢过程中不可避免地会产生一些活性氧。谷氨酰胺戒断导致成纤维细胞中GSH库减少，c-Myc活性增强，并导致杂交瘤细胞的氧化损伤(盖林等。, 2006;尤涅瓦等。, 2007). 然而，在这两种情况下，氧化还原应激都不足以解释细胞活力的丧失。另一方面，在P-493 B淋巴瘤细胞和PC3前列腺癌细胞中，由于谷氨酰胺缺乏或GLS敲除而引起的细胞增殖和生存能力的丧失可以用抗氧化剂部分逆转。因此，虽然谷氨酰胺代谢受损限制了谷胱甘肽的可用性，但这种影响并不总是导致谷氨酰胺依赖细胞死亡。肿瘤细胞在使用葡萄糖和谷氨酰胺维持氧化还原平衡方面可能存在差异，利用这些差异可能在治疗上有用，特别是在诱导氧化应激的治疗中。

肿瘤生长和全身代谢：肿瘤是摇狗的尾巴吗？

肿瘤对葡萄糖和谷氨酰胺的积极代谢回避了癌症如何影响身体其他部位代谢的问题。有两个问题与本次讨论特别相关。首先，肿瘤如何获得生长所需的营养？第二，肿瘤细胞分泌的废物的命运是什么？这两个问题都与癌症或其他慢性健康问题患者的营养下降现象有关。恶病质，即肌肉和脂肪组织肿块的进行性丢失，是癌症的一个众所周知的临床重要方面，影响到一半以上的患者。它包括肌肉和肝脏代谢的复杂变化，最终导致体重减轻。食欲和味觉的改变可能伴随恶病质，化疗可能会加重，但这些不足以解释表型。体重减轻通常早于癌症的诊断和治疗，热量摄入正常化通常不会逆转瘦体重的减少。这些观察表明，全身代谢的根本变化，包括能量消耗的增加，是问题的根源。恶病质是三分之一或更多癌症患者死亡的主要原因，这一发现强调了恶病质的临床重要性(NCI网站，2009年). 恶病质表型的许多方面都受到肿瘤的刺激（直接或间接），有证据表明，肿瘤得益于肝脏和肌肉代谢的改变。这里讨论了恶病质的两个方面：Cori循环和肌肉蛋白水解，每一个都与生长肿瘤的代谢有关(图3).

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图3

恶病质癌症患者的拟议器官间代谢周期

总结如下图2肿瘤的生长涉及葡萄糖和谷氨酰胺的消耗以及乳酸、丙氨酸和氨的分泌。一些乳酸可被肿瘤的氧合良好区域吸收，用作呼吸燃料。其他乳酸和丙氨酸被输送到肝脏并用于生产葡萄糖，然后葡萄糖可以返回肿瘤（Cori循环）。同时，氨可以通过尿素循环进行处理，也可以输送到肌肉中，以并入蛋白质分解代谢和葡萄糖代谢过程中产生的新谷氨酰胺分子。Cori循环和假定的谷氨酰胺-氨循环都会向肿瘤输送能量，但会消耗其他相关器官的能量，从而导致全身能量消耗增加，这是癌症恶病质的典型表现。谷氨酸；α-KG，α-酮戊二酸；氨基酸；GLUL，谷氨酸-氨连接酶（即谷氨酰胺合成酶）。

在Cori循环中，肌肉和大脑等葡萄糖消耗组织释放的乳酸和丙氨酸返回肝脏，用作糖异生的前体。早在20世纪50年代，Hiatt就证明了肿瘤小鼠肝脏产生的高比例葡萄糖是由肿瘤释放的3碳单位生成的，这表明肿瘤和肝脏之间存在Cori-like循环(Hiatt，1957年). 在人类身上进行的类似实验也证明了不同类型癌症患者的科里循环代谢率更高(霍罗伊德等。, 1984; Reichard GA，1963年）。因此，Cori循环将是一种最小化Warburg效应明显能量低效的方法，因为“浪费”的3碳单位最终可能以葡萄糖的形式返回肿瘤。然而，虽然循环在肿瘤中产生能量（每使用一种葡萄糖两个ATP当量），但这超过了肝脏的能量消耗（每形成一种葡萄糖6-12 ATP当量）。因此，Cori循环给全身新陈代谢带来了能量负担。通过该途径增加的流量被认为是恶病质癌症患者能量耗散的驱动因素之一(蒂斯代尔，2009年). 肿瘤内缺氧细胞分泌乳酸也会对代谢产生局部影响。如果这种乳酸能到达肿瘤内更好的氧合细胞，它就可以被摄取并用作线粒体中的呼吸燃料。Sonveaux等人确定，细胞表面单羧酸转运体MCT1是异种移植物中这种代谢共生的促成因素。MCT1允许正常氧细胞摄取乳酸，可能是为了肿瘤的缺氧区域保留葡萄糖。抑制MCT1可显著降低肿瘤生长并提高放射治疗的效果(Sonveaux公司等。, 2008).

癌症还会导致宿主体内的负氮平衡，其特征是肌肉中蛋白质和氨基酸的损失，最终导致肌肉质量的损失。这一观察甚至比Warburg的工作早了几十年，并被认为是Müller的功劳(Parry-Billings公司等。, 1991)他将癌症患者的宿主反应与长期发热患者的宿主响应进行了比较。虽然促进肌肉分解代谢的刺激因子尚未完全阐明，但许多研究表明炎症介质，如转化生长因子-β（TGF-β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和各种细胞因子，符合Müller的假设(提斯代尔，2005年). 显然，谷氨酰胺代谢与恶病质有关，因为人体90%以上的谷氨酰胺储存在肌肉中，谷氨酰胺是分解代谢应激期间肌肉输出的主要氨基酸。Newsholme认为，淋巴细胞或肿瘤细胞等快速增殖的细胞对谷氨酰胺的需求可能是恶病质的触发因素(纽斯霍姆等。1985年). 支持这一假设的证据包括，在啮齿动物体内植入肿瘤组织会迅速触发肌肉谷氨酰胺输出量的增加和肌肉谷氨酰胺储存量的下降(陈等。, 1993;Parry-Billings公司等。, 1991). 随着人类肿瘤负担的延长，也出现了类似的变化(苏巴，1993年).

恶病质期间肌肉氮损失的过程包括氨基酸氮首先转移到谷氨酸，然后转移到谷氨酰胺，谷氨酰胺被分泌到血液中(图3). 谷氨酰胺合成酶（也称为谷氨酸氨连接酶，GLUL公司). 肿瘤负担与GLUL公司哺乳动物和鸟类肌肉中的mRNA和活性，表明该酶是恶病质的进化保守介质(陈等。, 1993;松野和佐藤，1986年;奎萨达等。, 1988). 谷氨酰胺的合成消耗能量，因此会增加肌肉中的能量消耗。它还需要氨。有趣的是，心肌细胞可以吸收和代谢氨，这是人体运动期间清除氨的机制之一(邦斯波等。, 1996). 恶病质中谷氨酰胺分泌过程中肌肉氨的来源尚不清楚，但可能来自机体间氨处理的改变。这可能与慢性肝病伴随的变化类似，肌肉吸收过量的氨并利用其产生谷氨酰胺作为解毒策略(奥尔德·达明克等。, 2009). 因此，肿瘤由于大量消耗谷氨酰胺而分泌的一些氨可能被输送到肌肉，从细胞内谷氨酸池中重新生成谷氨酰胺(图3). 虽然是推测性的，但这种系统将类似于肿瘤-肝Cori循环中的葡萄糖处理。

对于患有恶病质的癌症患者是否会从补充谷氨酰胺中受益的问题，引发了大量的兴趣和争论。理论上的担忧是，增加谷氨酰胺的可用性可能会刺激肿瘤生长，但尚不清楚灌注良好的肿瘤是否经历过谷氨酰胺缺乏体内一项对肉瘤大鼠的研究发现，当动物的饮食中添加谷氨酰胺时，肿瘤生长没有增强(克林伯格等。, 1990). 已经进行了大量临床人体试验，以评估谷氨酰胺单独或与其他饮食制剂联合用于改善肌肉质量或限制化疗毒性的效用，但对于谷氨酰胺是否普遍有益，仍没有达成共识。

原则上，也可以尝试在肌肉释放谷氨酰胺的水平上进行干预。很容易推测，如果肌肉输出是肿瘤谷氨酰胺的主要来源，那么抑制肌肉中的蛋白水解或谷氨酰胺合成可能会通过减少必需营养素的供应来抑制肿瘤生长。的转录GLUL公司mRNA似乎是这一过程中的关键调控水平。在各种细胞系中，GLUL公司糖皮质激素刺激表达，糖皮质激素也与癌症恶病质的发展有关(高尼茨等。, 2002;Wang和Watford，2007年). 也许瞄准肌肉中的这个系统可能会有一些好处。

结论和更多问题

过去十年来，许多具有里程碑意义的报告巩固了癌基因与肿瘤中葡萄糖代谢之间的密切联系，并证明转化细胞对Warburg效应的依赖可以通过实验来抑制肿瘤生长。下一波对肿瘤代谢的兴趣可能会将更多的注意力集中在细胞谷氨酰胺的处理上，应该重新评估肿瘤对谷氨酰胺的胃口是否可以用来对抗肿瘤的问题。谷氨酰胺对中间代谢、细胞信号转导、基因表达和恶病质的不同贡献有助于尝试制定合理的策略来限制肿瘤中谷氨酰胺的摄取，并对肿瘤中的谷氨酰胺代谢进行成像。据推测，这种操作对含有增强c-Myc活性的肿瘤尤其有用。

还有一些基本的生物学问题值得进一步研究。例如，细胞如何将谷氨酰胺适当地分配到使用谷氨酰胺的众多途径中？是否有机制将谷氨酰胺引导到最需要它的酶和细胞区室，这些系统是否对改变谷氨酰胺使用细胞模式的应激反应？观察到一些细胞需要谷氨酰胺输出来激活mTOR信号，这就引出了一个问题，即当谷氨酰胺充足到允许其分泌时，这些细胞如何感知。确定与谷氨酰胺丰度/缺乏相关的信号如何传递到细胞核以影响基因表达也很有趣。对这些问题的更深入理解应该有助于解释为什么谷氨酰胺在细胞生物学的许多方面无处不在，并应该支持未来在癌症和其他疾病中操纵谷氨酰胺代谢的努力。

致谢

脚注

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