炎症和癌症

摘要

炎症和癌症之间的功能关系并不新鲜。1863年，Virchow假设癌症起源于慢性炎症部位，部分基于他的假设，即某些刺激物及其引起的组织损伤和随后的炎症会促进细胞增殖¹虽然现在很清楚，细胞增殖本身不会导致癌症，但在富含炎性细胞、生长因子、活化基质和DNA损伤促进剂的环境中，持续的细胞增殖肯定会增强和/或促进肿瘤风险。在与创伤相关的组织损伤中，细胞增殖增强，而组织再生；去除攻击剂或修复完成后，增殖和炎症减轻。相反，持续DNA损伤和/或诱变攻击的增殖细胞（例如启动细胞）在富含炎症细胞和支持其生长的生长/存活因子的微环境中继续增殖。从某种意义上说，肿瘤就像无法愈合的伤口².

如今，炎症、先天免疫和癌症之间的因果关系已被广泛接受；然而，许多介导这种关系的分子和细胞机制仍未解决&这些是本综述的重点。此外，肿瘤细胞可能会篡夺炎症与癌症相互作用的关键机制，从而进一步定植宿主。虽然癌症获得性免疫反应与炎症反应密切相关，但这一主题超出了本文的范围，但读者可以参考一些优秀的评论^三,4.

炎症概述

为了了解炎症在癌症演变中的作用，重要的是要了解什么是炎症，以及炎症如何促进伤口愈合和感染等生理和病理过程(图1)。为了应对组织损伤，一个多因子的化学信号网络启动并维持宿主的反应，以“治愈”受影响的组织。这涉及白细胞（中性粒细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞）从静脉系统激活和定向迁移到损伤部位(方框1)，组织肥大细胞也有重要作用。对于中性粒细胞，一种四步机制被认为可以协调这些炎症细胞向组织损伤部位和临时细胞外基质（ECM）的募集，临时细胞外矩阵形成支架，成纤维细胞和内皮细胞在支架上增殖和迁移，从而为正常微环境的重建提供巢穴⁵这些步骤包括：激活粘附分子的选择素家族成员（L-P-和E-selectin），促进沿着血管内皮滚动；触发由细胞因子和白细胞活化分子介导的激活和上调白细胞整合素的信号；α紧密粘附法固定血管内皮表面中性粒细胞₄β₁和α₄β₇整合素分别与内皮血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）和MadCAM-1结合；以及通过内皮细胞迁移到损伤部位，可能由细胞外蛋白酶，如基质金属蛋白酶（MMPs）促进。

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图1

伤口愈合与侵袭性肿瘤生长。一，正常组织具有高度组织和隔离的结构。上皮细胞位于与血管化基质（真皮）隔室分离的基底膜上。受伤或组织攻击时，血小板被激活并形成止血塞，释放血管活性介质，调节血管通透性、血清纤维蛋白原内流和纤维蛋白凝块的形成。来自活化血小板的趋化因子，如转化生长因子-β和血小板衍生生长因子，可启动肉芽组织形成、成纤维细胞活化、，以及诱导和激活细胞外基质重塑所必需的蛋白水解酶（例如基质金属蛋白酶和尿激酶型纤溶酶原激活剂）。结合后，粒细胞、单核细胞和成纤维细胞被招募，静脉网络恢复，伤口重新上皮化。上皮细胞和基质细胞类型参与相互的信号对话，以促进愈合。伤口愈合后，交互信号消失。b条浸润性癌组织化程度较低。肿瘤相关的血管生成和淋巴管生成产生血管和淋巴管的混乱血管组织，其中肿瘤细胞与其他细胞类型（间充质、造血和淋巴）和重塑的细胞外基质相互作用。虽然血管网络在肿瘤进展过程中并不像在创伤过程中那样受到破坏，但许多相互作用同时发生。肿瘤细胞产生一系列细胞因子和趋化因子，是粒细胞、肥大细胞、单核细胞/巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞的有丝分裂和/或化学吸引剂。此外，活化的成纤维细胞和浸润性炎症细胞分泌蛋白水解酶、细胞因子和趋化因子，这些物质对肿瘤细胞以及参与新生血管生成和淋巴管生成的内皮细胞有丝分裂作用。这些因素促进肿瘤生长，刺激血管生成，诱导成纤维细胞迁移和成熟，并通过与静脉或淋巴网络的接触实现转移扩散。

趋化细胞因子家族，称为趋化因子，对特定白细胞群体的趋化具有相对较高的特异性^1,6,7，招募下游效应细胞并指示炎症反应的自然演变。炎症部位持续存在的细胞因子/趋化因子在慢性疾病的发展中很重要。促炎细胞因子TNF-α（肿瘤坏死因子-α）控制炎症细胞群，并介导炎症过程的许多其他方面。TGF-β1也很重要，对炎症和修复过程有积极和消极的影响⁸关键概念是，正常炎症——例如与伤口愈合相关的炎症——通常是自我限制的；然而，任何聚合因子的失调都可能导致异常，并最终导致发病机制&这似乎是肿瘤进展过程中的情况。

中性粒细胞（有时也包括嗜酸性粒细胞）是急性炎症反应的第一个招募效应物。单核细胞在组织中分化为巨噬细胞，在趋化因子的引导下，紧邻着迁移到组织损伤部位。一旦被激活，巨噬细胞是生长因子和细胞因子的主要来源，它们会深刻影响局部微环境中的内皮细胞、上皮细胞和间充质细胞。肥大细胞在急性炎症中也很重要，因为它们释放储存和新合成的炎症介质，如组胺、细胞因子和与高硫酸化蛋白聚糖复合的蛋白酶，以及脂质介质。

炎症和肿瘤进展

佩顿·罗斯（Peyton Rous）是第一个认识到癌症是由病毒或化学致癌物引起的“阈下肿瘤状态”发展而来的，这些致癌物会引起身体变化^9,10这些状态，现在称为“启动”，涉及DNA改变，是不可逆的，可以在其他正常组织中无限期持续，直到出现第二种刺激（现在称为促进）。引发细胞暴露于化学刺激物（如佛波酯、受伤部位释放的因子、部分器官切除、激素或慢性刺激和炎症）可促进细胞生长(图1)。在功能上，许多启动子，无论是直接还是间接地，都会诱导细胞增殖，招募炎症细胞，增加活性氧的产生，导致氧化性DNA损伤，并减少DNA修复。细胞死亡和/或修复程序的颠覆发生在慢性炎症组织中，从而导致失去正常生长控制的细胞的DNA复制和增殖。正常炎症是自我限制的，因为抗炎细胞因子的产生与促炎细胞因子密切相关(图2)。然而，慢性炎症似乎是由于始发因子的持续存在或解决炎症反应所需的机制失效所致。为什么肿瘤的炎症反应持续存在？

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图2

细胞因子和趋化因子平衡调节肿瘤结局。任何给定肿瘤中细胞因子的平衡对于调节形成的炎症浸润的类型和程度至关重要。很少或不产生细胞因子或过量抗炎细胞因子的肿瘤会诱导有限的炎症和血管反应，导致肿瘤生长受限。相反，大量促炎细胞因子的产生可导致一定程度的炎症，从而增强血管生成，从而有利于肿瘤生长。或者，高水平的单核细胞和/或中性粒细胞浸润，响应促炎细胞因子与抗炎细胞因子平衡的改变，可能与细胞毒性、血管淤积和肿瘤消退有关。在肿瘤中，白细胞介素-10通常是肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞的产物。

趋化因子联系

趋化因子最初被定义为在炎症状态下调节白细胞定向迁移的可溶性因子；然而，趋化因子生物学扩展到所有细胞类型，包括大多数人类肿瘤细胞⁶首先关注的是趋化因子在恶性肿瘤中的作用，据报道，没有T细胞或自然杀伤（NK）细胞功能的实验动物在受到肿瘤攻击时，表现出典型的炎症浸润；这表明肿瘤细胞要么产生趋化因子，要么诱导其在邻近的“宿主”细胞中表达³⁹现已认识到，在肿瘤组织中，尤其是在侵袭边缘，趋化因子受体系统可以显著改变。此外，趋化因子除了在调节白细胞募集方面的作用外，还对基质细胞和肿瘤细胞产生直接影响(图2).

趋化因子对肿瘤生长的调节

一些肿瘤细胞不仅调节其趋化因子的表达以帮助招募炎症细胞，而且还利用这些因子促进肿瘤的生长和进展。黑素瘤可能是化学因子（例如，GROα/CXCL1、GROβ/CXCL2、GROγ/CXCL3和IL-8/CXCL8）对肿瘤细胞增殖发挥自分泌控制作用的最佳范例⁴⁰阻断GROα或CXCR2受体可减弱黑色素瘤细胞增殖在体外⁴¹而GROα、GROβ或GROγ在多种肿瘤衍生细胞系中的过度表达增强了裸鼠的集落形成活性和致瘤性^42,43其他CXCR2配体在胰腺癌、头颈癌和非小细胞肺癌的生长中具有自分泌作用^44,45而在小鼠模型中，ENA-78/CXCL5对肿瘤生长、血管和凋亡有不同的影响⁴⁶巨噬细胞前炎性趋化因子-3α（MIP-3α/CCL20）是一种CC趋化因子，在胰腺癌细胞和肿瘤附近的浸润性巨噬细胞中过度表达；MIP-3α/CCL20刺激肿瘤细胞生长，同时促进TAM的迁移⁴⁷.

趋化因子对血管生成的调节

血管生成程序的激活代表了促血管生成因子和抗血管生成因子之间平衡的转变⁴⁸虽然血管生成受到严格控制，但它与慢性炎症疾病，如银屑病、类风湿关节炎和纤维化，以及肿瘤生长和转移有关⁴⁸已经证实，带有三种氨基酸（Glu-Leu-Arg/ELR）的CXC趋化因子直接与CXC基序（ELR）氨基末端相连⁺)促血管生成并刺激内皮细胞趋化性，而ELR⁻CXC趋化因子（例如PF-4/CXCL4、MIG/CXCL9和IP-10/CXCL10）具有血管抑制活性^44,49.ELR（电子标签）⁺CXC配体与CXCR2结合，与CXCR1结合程度较低，而ELR⁻CXC配体与CXCR3、CXCR4和CXCR5结合（参考。6)。与VEGF-A相比，小鼠MCP-5/CCL12对内皮细胞仅表现出适度的有丝分裂特性；然而，它是一种有效的化学引诱剂。相反，基质细胞衍生因子1（SDF-1/CXCL12）诱导内皮细胞表达VEGF-A；VEGF-A反过来上调内皮细胞CXCR4⁷虽然目前尚不清楚趋化因子的血管抑制和血管生成作用是直接的还是间接的，但公认的是，两者之间的平衡调节着肿瘤细胞的生理学。

趋化因子与转移

具有转移能力的恶性细胞具有侵袭和存活在异位组织、静脉和/或淋巴环境中的能力，以及在远端位置定居和增殖的能力(图3)。对于恶性细胞是否会转移到有利于其特定生长的环境中，或者不同器官是否具有通过趋化因子阻止或吸引特定类型恶性细胞的能力，存在着很多争议（所谓的归巢理论）⁴⁸Muller及其同事使用小鼠模型进行的研究表明，乳腺癌转移的模式部分取决于CXCR4及其配体SDF-1/CXCL12之间的特定相互作用（参考文献。50)。CXCL12是一种非常独特的趋化因子，因为它是多器官中静息细胞的产物⁶，在乳腺癌转移的靶器官中特别高表达⁵⁰CXCL12触发恶性乳腺癌细胞的趋化性在体外，并且被乳腺癌细胞靶向的器官（骨髓、肝、肺和淋巴结）的提取物的趋化活性可以被抗CXCR4抗体中和。CXCR4参与转移并不局限于乳腺癌，因为CXCR4在对CXCL12有反应的肿瘤细胞系（例如前列腺癌、B细胞淋巴瘤、星形胶质瘤和慢性淋巴细胞白血病）中表达（参考文献。51)。这些观察结果的更广泛含义是，趋化因子可能参与调节不同癌症类型的转移谱。

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图3

癌症转移和趋化因子信号。炎症促进启动的上皮细胞进行肿瘤进展，这一过程需要细胞外基质重塑、炎症细胞募集、血管生成和淋巴管生成。在这种微环境中，癌症就会出现。这些肿瘤细胞随后启动趋化因子受体的表达，如CXCR4。在淋巴结、骨髓、肝脏和肺等部位为这些受体产生趋化因子配体，然后促进它们的侵袭和迁移到次级部位，恶性细胞要么处于休眠状态，要么增殖形成生产性转移病灶。在一些实验系统中，阻断趋化因子受体，例如抗CXCR4抗体，可以减弱转移扩散。

炎症是抗癌治疗的机会

也许肿瘤进展过程中炎症重要性的最佳证据来自对长期服用阿司匹林和非甾体抗炎药（NSAIDs）的患者癌症风险的研究。许多数据表明，使用这些药物可将结肠癌风险降低40-50%，并可能预防肺癌、食道癌和胃癌^57,58非甾体抗炎药抑制环氧化酶（COX-1和-2）的能力是其化学预防机制的基础。COX-2将花生四烯酸转化为前列腺素，进而在受损组织中引发炎症反应⁵⁹阿司匹林通过乙酰化和不可逆地灭活COX-1和COX-2抑制血小板功能是非选择性的。失活可阻止血小板合成前列腺素、内过氧化物和血栓素A2。

其他非甾体抗炎药，例如氟比洛芬，由于抑制血小板聚集，可能具有较强的抗转移作用⁶⁰但非甾体抗炎药可能通过除抑制COX酶活性之外的其他机制发挥作用，因为一些缺乏COX抑制功能的非甾体抗炎药在抑制结肠癌发生方面表现出了疗效⁶¹.已提出其他机制¹⁵包括通过线粒体释放细胞色素C诱导细胞凋亡，随后激活caspase-9和-3，和/或干扰细胞周期进展，减少致癌物激活和刺激免疫监视。

促炎细胞因子TNF-α也是炎症的关键下游介质。尽管名称如此，TNF-α在肿瘤的早期事件中起着重要作用，调节细胞因子、趋化因子、粘附、基质金属蛋白酶和促血管生成活性的级联反应^1,62因此，TNF-α可能是炎症作为肿瘤促进剂发挥作用的方式之一。阻断抗体对其他炎症疾病有显著疗效⁶³可能在癌症治疗中有应用。

肿瘤还富含粘蛋白和其他配体，这些配体可能包括被选择素识别的唾液酰Lewis X表位。因为选择素可能在转移中发挥作用^54,55靶向选择素与肝素或受体拮抗剂的相互作用可能减少转移⁵⁴.

MMPs由炎症细胞和基质细胞产生，基质细胞对肿瘤微环境中炎症细胞产生的趋化因子和细胞因子作出反应²⁵与炎症细胞一样，基质金属蛋白酶既可以促进肿瘤的进展，也可以减弱肿瘤的发展。事实上，基质金属酶可能介导肿瘤中炎症细胞的许多作用⁶⁴MMPs可以通过释放趋化因子和运动原来招募炎症细胞；它们还产生促生长和细胞抑制信号。基质金属蛋白酶激活血管生成，但也产生作为血管生成抑制剂的基底膜胶原和纤溶酶原片段。它们具有凋亡和抗凋亡作用。因此，MMP抑制剂的疗效可能通过抗炎作用介导，至少部分是这样^64,65考虑到它们的不同作用，MMP抑制剂的试验结果好坏参半也就不足为奇了，报道的疗效大多发生在肿瘤早期进展阶段⁶⁶.

炎症细胞与癌症：朋友还是敌人？

现在很明显，炎症细胞对肿瘤的发展有强大的影响。在肿瘤形成过程的早期，这些细胞是强大的肿瘤促进剂，为肿瘤生长创造一个有吸引力的环境，促进基因组不稳定并促进血管生成。炎症细胞及其产生的趋化因子和细胞因子影响整个肿瘤器官，调节肿瘤微环境中所有类型细胞的生长、迁移和分化，包括肿瘤细胞、成纤维细胞和内皮细胞。在致瘤过程的后期，肿瘤细胞也会转移炎症机制，如选择素-配体相互作用、基质金属蛋白酶的产生和趋化因子的功能，以促进肿瘤的扩散和转移。这可能是肿瘤试图破坏免疫细胞功能的一部分，从而有利于肿瘤的发展。然而，炎性细胞的募集也可能对肿瘤的发展产生反作用，也可能代表宿主抑制肿瘤生长的企图。

炎性细胞的促肿瘤作用包括释放生长和生存因子，促进血管生成和淋巴管生成，刺激DNA损伤，重塑ECM以促进侵袭，包裹肿瘤细胞以提供受体以通过淋巴管和毛细血管传播细胞，以及逃避宿主防御机制。虽然炎症反应也应该是抗肿瘤的，但癌症患者的炎症反应往往是有缺陷的。这可能由两种不同的肿瘤介导机制引起：未能上调抗炎细胞因子，或由于高趋化因子和细胞因子浓度导致受体脱敏而破坏宿主反应，继而钝化全身反应。我们能将这些新见解应用于靶向转移吗？

很明显，抗炎治疗对早期肿瘤进展和恶性转化有效。在完全发展的恶性肿瘤中，肿瘤微环境中存在“多余”的炎性细胞。肿瘤需要炎症来促进血管生成吗？我们必须全球化思考，本地化行动。一种方法是评估调节炎症过程的基因（例如，编码MMPs、细胞因子、趋化因子或选择素的基因）中的功能多态性是否具有发生癌症的风险改变或是预后指标。然而，对于肿瘤中的所有局部炎症，在许多情况下，宿主的整体先天免疫功能会减弱。未来的挑战是使炎症网络正常化，以重新获得正常的宿主反应：降低浸润细胞的高水平致瘤特性，如促炎细胞因子，同时增加其抑瘤特性，例如抗炎细胞因子。这样，在肿瘤进展的后期，我们可以利用抗肿瘤活性，同时抑制促肿瘤活性。

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