蛋白激酶C抑制剂：用于治疗双相情感障碍的原理和潜力

摘要

不幸的是，双相情感障碍是一种很常见的严重疾病，在美国终生患病率约为4.4%[1]双相情感障碍的特征是情绪状态、享乐驱动、运动行为、认知、睡眠和功能（所有这些都倾向于合并发作）的反复障碍，以及贯穿整个生命周期的残留症状。

由于这些不同的临床综合征，部分出于诊断和治疗目的，双相情感障碍被分解为离散的急性发作（躁狂、混合、低躁狂和抑郁发作）。双相情感障碍的治疗通常首先在疾病的急性期进行测试，尤其是在躁狂发作期，一旦确定了对这种疾病的疗效，通常会进行维持期研究。现在有几种可供临床使用的抗疟药物，尽管相当大比例的患者对它们的反应不太理想或有无法忍受的不良反应。[2]在药物开发方面，这些“选择”抗精神病药物的一个主要问题是，除了锂之外，目前市场上销售的所有治疗躁狂症的药物都属于抗惊厥或抗精神病药的类别。[三]值得注意的是，自一个多世纪前Kraepelin最初构思以来，还没有专门针对这种严重复发性情绪障碍开发出任何药物。我们还没有开发出一种新的治疗双相情感障碍的方法；缺乏新的治疗方法很可能是由于我们对这种复杂的情绪、行为和活动障碍的相关分子和细胞基质缺乏了解。

针对双相情感障碍提出了几种药物开发策略。[4]一条途径是我们认识到，严重的情绪障碍，虽然不是典型的神经退行性疾病，但与结构可塑性和细胞弹性的区域损伤有关，增强弹性的药物将具有治疗效果。另一种策略是基于对目前有效药物锂和丙戊酸钠治疗相关生化指标的了解；他们的靶点是蛋白激酶C（PKC），这也是本综述的主题。PKC的故事提供了少数几个基于已确定的分子靶点专门为双相情感障碍开发药物的例子之一。事实上，这种发展已经从1990年确定的直接分子靶点发展到2007年用相关靶点调节剂对人类进行的积极的概念验证临床研究。

1.蛋白激酶C（PKC）

PKC是一个结构相关的同工酶亚种家族，在体内分布不均匀。[5,6]至少有12种亚型在结构、亚细胞定位、组织特异性、激活方式和底物特异性方面存在差异。[7]根据活化要求，亚型可分为三类（经典/常规、新型和非典型）。传统的PKC亚型（α，βI，βII，γ）需要钙和二酰甘油（DAG）进行活化，而缺乏C2钙结合域的新型PKC亚型态（δ，ε，η，θ，μ）只需要DAG进行活化。非典型PKC亚型（ζ，λ/Ⅰ）缺乏C2和DAG-结合C1结构域，因此对钙或DAG无反应，但对磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸等脂质介质有反应。[8]这种亚型与药物开发有关，因为直接靶向某些亚型可能会产生治疗效果（例如抗精神病药），而在离散区域靶向同工酶而不是普遍靶向同功酶可能会将不利影响降至最低。治疗用同工酶特异性化合物的开发导致了某些病症管理的进展（见第2节）。

PKC的激活导致其易位，亚细胞定位被认为调节对激活剂和底物的可及性。[7]PKC由G蛋白偶联受体（GPDRs）、受体酪氨酸激酶（RTKs）和非RTKs等多种上游信号通过DAG激活而激活。磷脂酶C（PLC）和磷脂酰肌醇-3激酶（P13 K）途径独立激活了几种PKC亚型。[7]

2.疾病中的PKC信号级联

PKC与多种细胞功能有关，包括细胞周期进展、增殖、分化和凋亡（Mellor和Parker综述[9]). 此外，PKC似乎在调节包括神经元在内的多种细胞类型的生存信号方面发挥着重要作用。20世纪70年代末，PKC首次被认为是一种蛋白水解激活的丝氨酸/苏氨酸激酶[10]十年后，人们发现了其第一个钙依赖的亚型。[11]自那时以来，已鉴定出哺乳动物细胞表达的12种亚型。[12]

PKC亚型及其调节被证明在第一种疾病中起主要作用的是癌症。[12]自那时以来，PKC在包括心血管、[13]肺部[14]免疫和传染病[15]糖尿病[16]以及最近的双相情感障碍。

3.PKC信号与大脑

在大脑中，PKC高度富集，分布不均匀。它在调节神经传递的突触前和突触后方面都有重要作用，在突触前神经末梢中含量特别高。[4]它还具有许多其他功能，包括调节神经元兴奋性、神经递质释放以及基因表达和可塑性的长期变化。关于后者，PKC信号通路调节脑片和培养的神经元突触制剂中的树突棘形态。[17,18]最近的一项研究报告了PKC调节的单个树突状棘中增强长期相关记忆的结构基础。[19]也许它最重要的功能之一是通过多种神经递质受体（包括毒蕈碱M₁和M_三，去甲肾上腺素能α₁，5-羟色胺能5-HT_2安培和代谢性谷氨酸受体），诱导各种膜磷脂水解。[20]

暴露于即使是轻微的、无法控制的压力后，前额叶皮层的PKC活性也会增加。[21]压力暴露会增加额叶前皮质中去甲肾上腺素（去甲肾上腺素）的释放[22]刺激α₁-受体并激活磷脂酰肌醇信号通路。[23]这些动作会严重损害前额叶皮层的功能。因此，暴露于压力、刺激α₁-受体，或在前额叶皮层用佛波酯直接激活PKC。[23,24]相反，在所有这些条件下，抑制PKC可以恢复前额认知功能。[23,24]在单个细胞水平上也观察到PKC激活的有害影响，在认知任务中，PKC的激活显著降低了前额叶皮层神经元的放电，而PKC的抑制则使其恢复。[23]因此，PKC信号过度活跃会显著损害前额叶皮层调节情绪、思维和行为的能力。这些发现可能对双相情感障碍特别重要，许多神经影像学研究强调了该障碍前额叶皮层的结构和功能缺陷（见Arnsten和Manji的综述[25])。

4.双相情感障碍中PKC信号级联：慢性锂和丙戊酸钠作用的联合生化靶点

一些抗人药物的急性体外效应的鉴定促使研究人员制定了相关靶点的标准，以寻求未来的治疗药物。[20,26]标准包括：（i）在蛋白质和功能水平上确证靶标；（ii）观察化学性质不同但具有临床疗效的药物对靶点的作用；（iii）在与临床治疗效果一致的剂量/血浆浓度和时间范围内发生影响；（iv）将目标定位到与所考虑疾病的神经生物学相关的大脑区域；以及（v）已知时，目标与已知病理生理学的相关性。这一严格标准战略的应用导致了许多独立团体[27–31]认识到PKC是开发双相情感障碍治疗药物的一个有希望的直接生化靶点。

符合上述进一步测试标准的抗狂犬病药物是锂和丙戊酸钠。首先，需要注意的是，锂（一种单价阳离子）和丙戊酸（一种8-碳支链脂肪酸）在结构上不同，但具有相似的治疗效果，两者都是抗胺剂。其次，它们的作用发生在被认为是情绪障碍病理生理学关键回路的大脑区域，即边缘和边缘相关区域。第三，影响发生在治疗浓度体内第四，与临床疗效类似，只有在与临床疗效一致的时间段内慢性（而非急性）给药后才会出现生化改变。最后，这些作用是特定于这些因素的。正如下面将要讨论的那样，锂和丙戊酸钠对PKC信号级联产生了惊人的相似作用，这些作用可能与它们的反物质特征最相关。[20]

大量的生化数据支持PKC可能参与双相情感障碍的病理生理学和治疗(表一). 弗里德曼及其同事[35]研究了锂治疗前后双相情感障碍患者血小板中5-羟色胺对PKC活性和PKC易位的影响。他们报告称，在躁狂发作的受试者中，血小板膜结合蛋白激酶C活性与细胞溶质PKC活性的比率升高。此外，在这些受试者中发现5-羟色胺诱导的血小板PKC易位增强。王和弗里德曼[44]测量双相情感障碍患者死后脑组织中PKC同工酶水平、活性和移位。他们报告说，与对照组相比，双相情感障碍患者的PKC活性和脑内移位增加，这种影响伴随着患者大脑皮层中选定PKC同工酶水平的升高。

锂或丙戊酸钠治疗后PKC信号通路发生改变。[20,28,35,37,47,57]关于显示PKC变化的大脑区域，大鼠长期服用锂导致皮层、下丘脑和海马中PKC刺激诱导的佛波酯释放显著降低；这些区域与情绪障碍的病理生理学有关。关于PKC同工酶，长期服用锂导致几种PKCα和ε亚型的活性降低[20]在额叶皮层和海马体。与锂类似，另一种主要抗精神病药物丙戊酸钠也被发现导致PKCα和ε同工酶特异性降低。[28]然而，与锂不同，丙戊酸钠的作用似乎在很大程度上独立于肌醇。[20]这一发现表明，这两种药物通过不同的子通路发挥作用，这可能解释了为什么对锂治疗无效的患者可能会对丙戊酸钠治疗产生反应，或者根据躁狂综合征的特征（例如，躁狂与混合发作）在疗效上存在一些差异。PKC底物的研究也提供了有关双相情感障碍中PKC的信息。肉豆蔻酰化的富含丙氨酸的蛋白激酶C底物（MARCKS）是PKC的关键底物，是一种与细胞骨架结构相关的信号传导和神经可塑性事件有关的蛋白质；[42,45]它受慢性锂治疗的调节。据报道丙戊酸钠也能改变PKC底物。[28,58]

PKC在双相情感障碍中作用的其他支持性证据是，兴奋剂（如安非他明）能够在易感人群中触发躁狂发作，并在啮齿动物中诱发躁狂样行为[21]激活PKC和GAP-43（43 kDa的生长相关蛋白）磷酸化（与神经递质释放有关）[33,36,59,60] [图1]. PKC抑制剂他莫昔芬显著降低了安非他明诱导的大旷野过度活动，而不影响自发活动，并且安非他命诱导的去旷野中心的次数正常化增加（代表冒险行为）；三苯氧胺还减弱了苯丙胺诱导的GAP-43磷酸化[21]同样，除了苯丙胺外，动物体内可卡因的数据经常被用来推断PKC与双相情感障碍的关系。例如，越来越多的享乐主义动机和滥用药物的倾向是躁狂行为的众所周知的方面。这种行为的模型是报酬消费和条件位置偏好（CPP）。[61,62]在A10区域用H7抑制PKC阻断可卡因CPP的形成[43]并在床上注射PKC抑制剂NPC-15437阻断安非他明CPP。[63]

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图1

蛋白激酶C（PKC）在狂躁行为的病理生理学和治疗中的作用。陆军部=多巴胺；间隙43=43 kDa的生长相关蛋白；不适用=去甲肾上腺素（去甲肾上腺素）；↑ 表示增加。

虽然认知障碍不是躁狂的主要组成部分之一，但患有这种障碍的人的认知肯定会受到干扰。最近，Birnbaum及其同事[23]已经证明，啮齿动物体内PKC的过度激活会显著损害前额叶皮层的认知功能，暴露于应激激活的PKC会导致前额叶功能障碍，PKC的抑制（包括间接使用情绪稳定剂）会保护认知功能。

可以看出，PKC在动物体内的药理激活导致了躁狂症中出现的许多行为改变，如过度活动、冒险行为和增加享乐动机。它的抑制作用以类似于急性躁狂症中情绪稳定剂的方式减弱这些相同的行为变化(图1).

最后，PKC信号通路在双相情感障碍的病理生理学中的潜在作用已通过最近激动人心的双相易感基因的鉴定得到进一步加强，该基因是PKC的上游调节因子。最近两项独立的全基因组关联研究确定二酰甘油激酶eta（DGKH）是双相情感障碍的风险基因。[64,65]DGKH是DAG的主要调节因子，激活所有已知的PKC经典和新型亚型。

5.PKC抑制剂：治疗急性躁狂症的新疗法？

如第4节所述，PKC信号通路似乎是两种结构不同的反物质——锂和丙戊酸钠——的反物质作用的相关和重要靶点。这些抗人药物对PKC信号传导的影响实际上有任何治疗意义吗？如第4节所述，PKC信号通路满足大多数治疗相关性标准。因此，显然有必要探索直接PKC抑制剂在治疗急性躁狂症中的潜在疗效。

到目前为止，进一步开发PKC靶点治疗潜力的一个限制是，只有一种相对选择性的PKC抑制剂可供人类使用，它可以跨越血脑屏障，即三苯氧胺。三苯氧胺是一种合成抗雌激素，广泛用于治疗乳腺癌[66]是抗癌治疗方案中毒性最小的。它还被批准作为乳腺癌高危女性的化学预防剂。除了雌激素受体拮抗作用外[66]最近发现，三苯氧胺在治疗相关浓度下具有有效和选择性的PKC抑制作用。[67,68]此外，三苯氧胺是一种脑渗透剂，很容易穿过血脑屏障，即使在比癌症常规使用的剂量高10倍（高达200mg/天）的情况下，也能很好地耐受。[69]

基于令人鼓舞的临床前数据（第4节），我们和其他人开始了三苯氧胺治疗急性躁狂症的概念验证研究。

5.1临床研究

在第一项使用三苯氧胺治疗急性双相躁狂症患者的研究中[54]研究对象为7名受试者（5名男性和2名女性）。受试者为18-65岁的住院或门诊患者，根据DSM-IV的结构化临床访谈，他们被诊断为双相情感障碍-躁狂发作[70]此外，参与者需要有一个年轻躁狂评定量表（YMRS）[71]基线检查时得分≥14分，如果他们符合任何其他当前精神疾病的诊断标准，并且需要身体健康，则被排除在外。五名患者单独服用他莫昔芬，两名患者在当前治疗中添加他莫昔酚。在所有患者中，三苯氧胺开始剂量为10毫克，每天两次，并分次滴定至最大剂量80毫克/天。受试者平均接受他莫昔芬治疗8.4±4.2天，平均每日剂量为57.1 mg。由对治疗情况视而不见的工作人员每3-7天进行一次评估。与基线相比，三苯氧胺使YMRS评定的躁狂症状显著降低，平均降低10.29分（p=0.03）。此外，71%的患者符合反应标准（YMRS评分较基线下降50%）。汉密尔顿抑郁评定量表（HAMD）得分没有显示出随时间的持续变化。总的来说，研究药物耐受性良好，一名受试者出现潮红。

第二项研究只涉及女性。[53]该试验包括一项为期28天的三组双盲研究，涉及13名女性，其中他莫昔芬（n=5）与其他两组（醋酸甲羟孕酮组（n=4）和安慰剂组（n=4）进行比较；所有受试者都接受了联合治疗，包括锂（治疗浓度）、丙戊酸钠或其组合。受试者随机接受固定剂量的他莫昔芬40 mg/天。与安慰剂组相比，他莫昔芬治疗的患者在躁狂症症状和精神病阳性症状方面表现出更大的改善。该研究的一些局限性包括没有提及受试者在开始研究之前服用锂或丙戊酸钠的时间，以及在研究期间是否使用了其他伴随药物（例如抗精神病药物或苯二氮卓类药物）。此外，在研究期间，丙戊酸钠的剂量和浓度均未规定。所看到的改进可能归因于这些其他因素。

最近，我们完成了一项双盲、安慰剂对照试验，对双相躁狂症患者进行他莫昔芬单药治疗，发现该药物早在第5天和整个试验的3周内就具有显著的抗躁狂症作用。[55]研究特征如下：受试者为身体健康的男性和女性，年龄18-65岁，目前诊断为双相情感障碍的住院患者，通过轴I DSM-IV障碍结构化临床访谈-患者版（SCID-P）诊断出的当前发作躁狂或伴有或不伴有精神病特征。受试者被要求在筛选和随机化（基线）时的YMRS得分≥14分，并且在筛选和随机访问期间YMRS总得分的改善不超过20%。受试者必须在疾病期间的某个时间点接受过至少一次抗精神病药物试验（即锂、丙戊酸钠、卡马西平或抗精神病药[典型的、非典型的]）。除苯二氮卓类药物外，所有精神药物在进入双盲研究阶段前至少2天停用。受试者接受了灵活剂量的他莫昔芬（20–140毫克/天）或安慰剂，最大剂量为140毫克/日或匹配的安慰剂。据报道，我们研究的高剂量药物耐受性良好。[69]图2说明了研究设计和研究中使用的剂量增加。三苯氧胺的剂量增加20 mg/天，直到达到以下终点之一：（i）反应标准（定义为YMRS评分比基线降低50%）；（ii）无法忍受的不利影响；或（iii）三苯氧胺的最大允许剂量已达到140毫克/天。在双盲期的前10天，允许同时使用苯二氮卓-劳拉西泮（最多2 mg/天）；此后，不允许使用其他精神药物。在前7天每天对受试者进行评分，之后每周（第14天和第21天）[图2].

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图2

蛋白激酶C抑制剂（他莫昔芬）治疗急性躁狂症的疗效：初步研究设计和剂量递增。

16名受试者被随机分配。八名受试者接受他莫昔芬治疗，八名接受安慰剂治疗。男性14例，女性2例，平均年龄35.4±7.8岁。百分之五十六的患者一生中被诊断有任何药物滥用或依赖。根据使用SCID-P的DSM-IV标准，69%的患者有躁狂指数发作，50%的患者有精神病。平均患病时间约为16年，目前的躁狂发作平均持续34天。大多数受试者在患病期间曾接受过大量的抗精神病药物或情绪稳定剂治疗。

他莫昔芬治疗的患者平均剂量为110毫克/天。YMRS的线性混合模型显示了时间和药物之间的显著交互作用（p=0.01）。第21天，安慰剂和他莫昔芬之间存在显著差异（d=1.08，95%CI 0.45，1.71）。早在第5天，他莫昔芬组就显示出与基线相比的显著改善(图3). 服用安慰剂3周后，YMRS评分的平均变化为4.7±4.1，服用他莫昔芬后的YMRS得分平均变化为−18.3±4.3。在研究终点，八分之五（63%）的他莫昔芬治疗患者的YMRS评分改善≥50%，而八分之一（13%）的患者与安慰剂的改善相似。在同一项研究中，三苯氧胺的缓解率（YMRS≤7）为25%，安慰剂为0%。使用劳拉西泮不会改变这些结果。

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图3

蛋白激酶C抑制剂（他莫昔芬）治疗急性躁狂症的疗效：一项初步研究（摘自Zarate等人[55]). 他莫昔芬与安慰剂：校正后*p<0.05。他莫昔芬治疗周与基线：校正后*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。YMRS公司=青年躁狂评定量表。

三苯氧胺似乎对YMRS中情绪升高、运动活动或能量增加、睡眠减少、言语增加、性趣和外表增加等子项有积极影响。抑郁和精神病症状评分未发现任何有益影响；这可能是因为他莫昔芬只具有特定的抗疟作用，或者需要大量具有这些特征的患者样本来识别对其他症状领域的特定作用。

总的来说，三苯氧胺在3周试验期间耐受性良好。没有患者因不良事件而停止治疗，与安慰剂组相比，三苯氧胺组唯一在统计学上更频繁发生的治疗紧急事件是食欲减退（p=0.03）。

这项双盲、安慰剂对照的试点试验支持了我们之前的单盲研究[54]证明相对选择性PKC抑制剂他莫昔芬对双相情感障碍患者具有显著的抗精神病特性。我们的他莫昔芬单药安慰剂对照试验[55]证实了我们的假设，即直接抑制PKC将导致躁狂症状的改善。作用的开始相当迅速（在5天内），这意味着更直接的靶向PKC抑制可能与短时间内开始抗人药物作用有关。目前的数据表明，锂对PKC的影响远大于上游，这可能是锂作用开始的延迟期延长的原因。

最近的一项对照研究还发现，三苯氧胺对急性躁狂症有效，并扩展了先前研究的结果。[56]在本试验中，66名年龄在18-60岁、被诊断患有DSM-IV双相I型障碍、目前处于躁狂或混合状态、有或无精神病特征、基线YMRS评分>20的患者被随机分为三苯氧胺（高达80 mg/天）或安慰剂治疗3周。根据临床指示，在研究期间允许同时口服劳拉西泮，最多每24小时服用5毫克。此外，在最初的12天之后，尽可能避免使用该药物，也没有在预定评级的12小时内使用该药物。在研究期间，还允许护理人员、个性化的食物偏好和丰富的娱乐活动。意向治疗分析显示，他莫昔芬的疗效优于安慰剂。对所有66名受试者的可用测量值进行的意向性治疗分析表明，三苯氧胺治疗后，YMRS和临床全球印象-躁狂症的平均得分分别下降5.84分和0.73分，而安慰剂组的平均得分则分别增加1.50分和0.10分。在所有YMRS项目中，他莫西芬均优于安慰剂。阳性和阴性综合征量表（PANSS）总分和阳性分量表得分也有显著改善。17项HAMD和蒙哥马利-奥斯伯格抑郁量表（MADRS）评分无显著改善。三苯氧胺组的有效率为48%（14/29），安慰剂组为5%（1/21）。他莫昔芬组的缓解率（YMRS评分≤12）为28%，安慰剂组为0%。未报告严重不良事件，总体而言，他莫昔芬耐受性良好。

值得注意的是，虽然三苯氧胺治疗躁狂症的研究结果令人鼓舞，但这些结果只是初步的，需要在涉及更多选择性PKC抑制剂的对照研究中得到证实。这些未来的对照研究将为PKC与双相情感障碍的相关性提供额外的信心。

关于三苯氧胺对PKC作用的选择性，正如本节前面所讨论的，必须再次强调三苯氧酚也是一种抗雌激素。三苯氧胺的一些抗疟作用可能归因于雌激素受体拮抗。[53,72]同样，脑渗透选择性PKC抑制剂的对照试验将有助于澄清这个问题。

最后，食欲减退的负面影响和抑郁的可能性值得进一步讨论。在我们的对照研究中[55]我们发现，与安慰剂相比，他莫昔芬更容易降低食欲。这种特性的基础尚不清楚，但有人认为是由于下丘脑中丙二酰辅酶A的积累和下丘脑腹内侧核中脂肪酸合成酶表达的抑制。[73]据报道，癌症患者服用三苯氧胺会导致抑郁。[74,75]这是长期接受他莫昔芬治疗的患者中常见的一种情况，还是因癌症引起的极度痛苦和失调调整的结果，这是正在进行的研究的主题。[76]对躁狂症的短期研究（≤4周）未发现抑郁症的明显恶化。[53–55,77]这种结果是否在慢性治疗中更常见，尤其是在有情绪障碍或有情绪障碍风险的患者中，尚不清楚。

重要的是要强调，我们研究的主要目的是确定PKC靶点与双相情感障碍药物治疗发展的相关性，而不是开发用于临床的他莫昔芬本身。三苯氧胺对双相情感障碍病程的影响，以及长期使用时的不良反应责任（如抗雌激素作用），在该药物用于该适应症之前，首先需要进行研究。迄今为止在临床前和临床基础上产生的证据支持对PKC抑制剂的进一步研究。在选择PKC抑制剂时需要考虑的问题是选择性、脑外显率、短期和长期耐受性和安全性。选择性PKC抑制剂目前处于I–III阶段，用于治疗各种疾病（例如糖尿病并发症）[参见Gould等人[77]）和可能的双相情感障碍测试对象（参见表二). 要确定其耐受性、毒性、选择性和血脑屏障外显率，仍需进行大量研究。

表二

蛋白激酶C（PKC）抑制剂的分类和示例

PKC类	例子	同工酶受影响	给药途径	开发阶段	评论
吲哚咔唑类	酶促素	PKCβ	口腔	第一阶段至第三阶段
	米大龙蛋白（PKC-412）	PKCα，β，γ，δ，ε，η	口腔	第一阶段–第二阶段
	UCN-01号	传统>新型PKC亚型	静脉注射	第一阶段–第二阶段
生物制剂	苔藓抑制素	传统>新颖	口腔	第一阶段–第二阶段	作为短期PKC激活剂和长期抑制剂
	姜黄素	PKC亚型	静脉注射的	第一阶段至第三阶段
反义寡核苷酸	抑肽酶（ISIS-3521）	主要靶向PKCα	口腔	第一阶段至第三阶段
其他	他莫昔芬	PKCα，δ，ε	口腔	第二阶段，目前已上市	双相躁狂症的阳性对照研究；也是一种抗雌激素

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现在有令人信服的数据支持这样一种观点，即靶向细胞内信号级联在双相情感障碍的治疗中可能具有相当大的效用。然而，在中枢神经系统中使用普遍存在的激酶调节剂仍然引起了对特异性、耐受性和安全性的关注。事实上，开发这种药物可行吗？至少有50种靶向激酶的药物正在临床开发中，用于治疗各种医疗疾病，还有更多的药物正在临床前水平上进行研究。[78]然而，锂是一种以信号级联分子为靶点的情绪稳定剂，近60年来一直是治疗双相情感障碍的主要药物，为中枢神经系统信号系统的安全有效调节剂提供了一个关键示例。三苯氧胺是中枢神经系统信号分子的另一种（非特异性）调节剂，具有可接受的疗效和安全性。虽然这两种药物都调节参与不同脑功能的信号通路，可能还有其他中枢神经系统疾病，但它们的临床效果相对有限。因此，开发针对中枢神经系统的其他疗法是完全可能的，尽管具有挑战性。目前正在探索的一些策略可能对开发具有足够特异性和耐受性的中枢神经系统激酶靶向药物非常有用。[79,80]

6.结论

三苯氧胺是一种相对选择性的PKC抑制剂，其临床研究结果显然需要谨慎解读，但也受到相当热烈的欢迎。我们的假设是，PKC抑制会给双相情感障碍患者带来抗精神病作用，这一假设在我们的对照单药研究以及其他研究中得到了证实。这些发现表明，PKC抑制可能与锂和丙戊酸钠的反畸形作用有关。未来研究检测更具选择性的PKC抑制剂时，需要利用现有技术（如脑成像、遗传学），以确定结果的替代指标，并增加我们对疾病病理生理学的了解。

最后，关于急性躁狂药物试验设计的未来，对照研究[55,56]本文回顾表明，在单个地点进行较小规模的概念验证研究是可行的。这些关于急性躁狂症的研究是在学术网站上对耐药患者进行的，今后应考虑类似的研究，这些研究可能是我们在确定双相情感障碍新药物靶点方面的知识库的主要贡献者。一篇关于躁狂症临床试验及其对研究设计和药物开发的影响的社论对此进行了扩展。[81]

致谢

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