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美国国家科学院院刊。2009年12月8日；106(49): 20842–20846.
2009年11月19日在线发布。 数字对象标识：10.1073/pnas.0911267106
预防性维修识别码：项目经理2791563
PMID：19926846

Atg9a控制dsDNA驱动的STING动态易位和先天免疫反应

Tatsuya Saitoh公司，a、，b中，1 藤田直男，c、，1 Takuya Hayashi先生，c（c） Keigo Takahara公司，a、，b 佐藤隆志，a、，b 汉娜·李，a、，b中，d日 松下小治，c（c） Kageyama顺，c（c） 大本弘子，c（c） 野田毅，c（c） 山本直树，e（电子） 塔罗·卡瓦伊，a、，b 石井（Ken Ishii），a、，（f） 竹内修（Osamu Takeuchi），a、，b 吉森田松（Tamotsu Yoshimori），c（c）和石佐·阿基拉（Shizuo Akira）a、，b中，2
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摘要

微生物核酸对于诱导先天免疫反应至关重要，先天免疫反应是宿主抵抗微生物感染的防御机制。最近的研究表明，双链DNA（dsDNA）通过诱导I型干扰素（IFN）和干扰素诱导基因诱导强大的先天免疫反应。然而，dsDNA触发信号的调节机制尚未完全理解。在这里，我们表明，dsDNA触发的先天性免疫应答需要必要信号转导子、IFN基因刺激因子（STING）和TANK-binding激酶1（TBK1）的移位和组装。检测到dsDNA后，STING从内质网（ER）移动到高尔基体，最后到达细胞质点状结构与TBK1组装。在STING的C端增加一个ER抑制信号会抑制其诱导抗病毒反应的能力。我们还发现，在dsDNA刺激后，STING与自噬蛋白、微管相关蛋白1轻链3（LC3）和自噬相关基因9a（Atg9a）共定位。Atg9a的缺失，而不是另一个自噬相关基因（Atg7）的缺失，大大增强了dsDNA对STING和TBK1的组装，导致先天免疫反应的异常激活。因此，Atg9a在dsDNA刺激后起着先天免疫调节器的作用，也是一种重要的自噬蛋白。这些结果表明，动态膜交通介导STING的顺序移位和组装，这两个过程都是最大限度激活dsDNA触发的先天性免疫反应所必需的。

关键词：自噬相关基因、双链DNA、干扰素、膜交通

先天免疫是在认识到病原体相关的分子模式后启动的，并作为宿主抵抗感染性因子的第一道防线发挥作用(1——三). 越来越多的证据表明，模式识别受体，如Toll样受体和RIG样解旋酶，检测微生物核酸并介导先天免疫反应(1——三). 然而，负责双链DNA（dsDNA）诱导先天免疫反应的系统，尽管进行了广泛分析，但仍不清楚。来自细菌和DNA病毒的微生物dsDNA以及合成的dsDNA可诱导产生I型干扰素（IFN）和其他促炎细胞因子，如白细胞介素IL-1β和IL-6(1——9). 众所周知，吞噬细胞中积累的未消化宿主基因组DNA也可以诱导免疫反应的异常激活(10，11). 这些发现清楚地表明，分析dsDNA诱导的免疫反应对于理解抗菌反应和自身免疫疾病发生的机制非常重要。虽然黑色素瘤（AIM）2中缺失的是激活炎症小体所需的细胞质dsDNA传感器，一种负责产生IL-1β的含有caspase-1的复合物，但负责通过dsDNA产生I型干扰素和干扰素诱导基因的传感器尚未确定(10——11). 我们和其他人已经证明，IFN调节因子（IRF）-3（I型IFN和IFN诱导基因的转录因子）和TANK-binding激酶（TBK）1（IRF3激酶）在dsDNA启动的先天性免疫反应中都起着关键作用(1——7). 干扰素基因刺激物（STING），也称为MPYS/MITA/ERIS，最近被证明是一种多跨膜蛋白，是dsDNA诱导的I型干扰素产生的介体，尽管STING调节dsDNA诱发的先天性免疫反应的机制尚不清楚(12——15). 在这里，我们试图通过可视化STING易位来证明dsDNA触发先天性免疫反应的机制。

结果

dsDNA刺激后STING与TBK1组装。

我们首先检测了dsDNA刺激前后STING和TBK1的定位。尽管先前的研究表明STING在先天免疫反应中的重要性，但该蛋白在内质网或线粒体中的亚细胞定位一直存在争议(12——15). 因此，我们决定重新检查STING在未刺激细胞中的定位。我们避免使用质粒瞬时转染方法来检测STING的定位，因为质粒本身是dsDNA，并且已经证明可以诱导免疫反应。我们的结果表明，STING定位于未刺激MEF中的内质网，而不是线粒体(图1A类和图S1A类). 在dsDNA刺激后，STING迅速从内质网转移到高尔基体，最后在胞质点状结构中与TBK1组装，其中p62/Sequestosome 1作为聚集标记形成点状结构(图1 B类和C类和图S1B类) (16). STING不定位于内体、溶酶体或过氧化物酶体(图S1C–F类). 即使在缺乏TBK1和IκB激酶（IKK）的MEFs中-我，STING在dsDNA刺激后形成点状突起，表明STING的易位与下游调控因子的激活无关(图S2). STING的易位是由dsDNA特异性驱动的，如poly（dA-dT）、poly（dG-dC）和细菌DNA，因为在用ssDNA、dsRNA、LPS或IFNβ刺激后STING的定位不会改变(图S3A类). 我们还发现TBK1形成点状突起也是由dsDNA特异诱导的，但不是由dsRNA诱导的(图S3B类). 这些结果表明，STING和TBK1在胞质点状结构中的组装是由dsDNA刺激特异性驱动的。

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双标记DNA触发STING和TBK1的组装。用poly（dA-dT）（1μg/mL）转染稳定表达STING-Myc的野生型MEF，转染时间为指定的时间段。共聚焦激光扫描显微镜观察STING和指示蛋白的定位。（比例尺，20μm）

STING对dsDNA的易位促使我们研究是否需要这种易位来介导信号通路。众所周知，在C末端具有ER抑制信号肽的蛋白质定位于ER(17). 我们发现在STING的C端添加“KDEL”信号肽而不是“KKMP”信号肽会降低其诱导IFN刺激反应元件（ISRE）依赖性转录的能力(图2A类). 与此结果一致的是，转染野生型STING的293细胞培养上清液，而不是转染STING-KDEL的细胞培养上清，抑制单纯疱疹病毒（HSV-1）的复制(图2B类). 这些结果表明，STING的易位对于下游事件的激活是必要的。

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内质网STING的易位有助于诱导抗病毒反应。(A类)用不同数量的STING表达载体以及pISRE-Luc和pRL-TK转染293细胞的裂解物进行荧光素酶分析。ISRE，干扰素刺激反应元件。胸腺嘧啶激酶。萤火虫荧光素酶活性标准化为肾小球荧光素酶活性，以测量ISRE依赖的转录活性。结果显示为平均值±SD(n个= 3). (B类)在未经处理或用所示培养上清液处理的Vero细胞感染24 h后，测量用所示表达载体转染293细胞24 h培养上清中的抗-HSV1活性。HSV1的产生[以50%组织培养感染剂量（TCID50）计]。

刺激dsDNA后，STING用自噬相关蛋白进行结肠化。

接下来，我们试图分析dsDNA诱导的STING的细胞质点状结构。如所示图S1B类p62通过自噬选择性降解，在dsDNA刺激后与STING共定位，表明自噬对反应的调节，自噬是一种向溶酶体输送细胞质成分的整体降解系统(16，18——21). 自噬相关蛋白是自噬所需的膜交通系统的基本组成部分，对降解长寿命蛋白质、不溶性蛋白质聚集体和入侵微生物至关重要(18——21). 我们检测了STING与自噬相关蛋白（Atg）、ULK1（Atg1的同源物）、Atg5、微管相关蛋白1轻链（LC）3（酵母Atg8的同源物(18——21). 其中，LC3和Atg9a在检测到dsDNA后均与STING共定位(图3 A类和B类和图S4A–C). 这些结果出乎意料，因为据报道，这里测试的自噬相关蛋白定位于隔离膜和自噬体(18——21). 令人惊讶的是，随后的电子显微镜表征显示，由dsDNA刺激诱导的STING阳性点状突起没有自噬体的形态学特征，也没有双膜结合结构，而是未知的膜结合室(图3C类和图S5). 然而，在未刺激的MEF中，几乎未观察到STING阳性斑点，STING定位于内质网(图3C类和图S5). Atg7介导的泛素样结合是自噬体形成的关键步骤，对dsDNA诱导的先天性免疫反应的调节并不重要，因为在dsDNA刺激后，Atg7敲除的MEF中通常会产生细胞因子和STING移位(图S6A类和B类). dsDNA刺激的Atg16L1敲除MEF中IFN-β的生成也正常(图S6B类). 这些结果清楚地表明，dsDNA刺激驱动STING阳性独特点状结构的形成，并表明一些自噬相关蛋白独立于自噬调节dsDNA诱导的先天免疫反应。

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STING与Atg9a共定位，在dsDNA刺激后在独特的膜结合区组装。(A类和B类)稳定表达STING Myc的野生型MEFs用poly（dA-dT）（1μg/mL）转染指定的时间。共聚焦激光扫描显微镜观察STING和指示蛋白的定位。（比例尺，20μm）(C类)用poly（dA-dT）转染稳定表达STING-GFP的野生型原代MEF 8 h，然后固定。对细胞进行荧光耦合电子显微镜检查。黄色箭头表示STING阳性膜结合隔室。

自噬需要Atg9a。

Atg9a是哺乳动物中唯一被鉴定为Atg蛋白的多跨膜蛋白(18——22). 虽然Atg9a蛋白的精确分子功能尚不清楚，但Atg9a被认为是介导膜转运以产生自噬体(18——22). 据报道，Atg9a定位于高尔基体和晚期内吞体，并且Atg9a不稳定地位于一个位点，而是在饥饿条件下在这些细胞器之间动态循环(22). 由于Atg9a在感应到dsDNA后与STING共定位，我们生成了Atg9a突变小鼠，并检测了Atg9 a在调节dsDNA诱导的先天免疫反应以及自噬体形成中的作用(图S7A类和B类). 所有Atg9a基因敲除小鼠在分娩后1天内死亡，表明Atg9a-对新生儿饥饿期间的生存至关重要(图S7天). 这种表型与在Atg5-、Atg7-和Atg16L1-缺陷小鼠中观察到的表型相似(18——23). 虽然Atg9a对Atg12与Atg5的结合不是必需的，但它对LC3与PE的有效结合是必需的，PE是形成自噬体的一个基本过程(图S8A类) (18——21). 一直以来，在以营养为目标的条件下，在Atg9a基因敲除的MEF中几乎没有观察到LC3点和自噬体的形成(图S8B类和天). Atg9a的丢失导致长寿命蛋白质的大量降解减少，p62大量积累(图S8电子和F类). 虽然Atg9a基因敲除MEFs表达缺失第6外显子到第11外显子的Atg9amRNA的缺失形式(图S7C类)，这种突变mRNA的表达似乎不会影响Atg9a-敲除MEF中自噬的诱导，因为Atg9a敲除MEFs与Atg9a-GFP蛋白的互补可以恢复诱导自噬能力(图S8C类). 这些结果表明Atg9a是自噬的必要条件。

Atg9a调节dsDNA诱导的先天免疫反应。

我们研究了Atg9a在调节STING定位中的作用。虽然dsDNA诱导的STING从内质网到高尔基体的易位在Atg9a-基因敲除MEF中正常发生，但STING由高尔基体到点状结构的易位以及STING和TBK1的组装在Atg9-基因敲脱MEF中显著增强(图4). 始终，dsDNA诱导的IRF3磷酸化在Atg9a-敲除MEF中增强(图5A类). 我们的数据表明，在dsDNA刺激的Atg9a-敲除MEF中，Ifn-β、Il-6和Cxcl10的转录以及Ifn-β的产生均增强(图5 B类和C类). Atg9a-GFP的逆转录病毒转导使Atg9a敲除MEF中IFN-β的生成增强正常化(图S9). 这些结果表明，Atg9a通过调节STING和TBK1的组装来限制dsDNA诱导的先天性免疫反应。

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Atg9a控制dsDNA刺激后STING和TBK1的组装。附件9a+/+和Atg9aΔ/Δ用poly（dA-dT）（1μg/mL）转染稳定表达STING-Myc的初级MEF，转染指定时间。将细胞固定，用抗Myc和抗TBK1抗体进行免疫染色，然后用共焦激光扫描显微镜进行观察。（比例尺，20μm）

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Atg9a缺失增强dsDNA诱导的固有免疫反应。(A类)Atg9a裂解产物的免疫印迹+/+和Atg9aΔ/Δ用poly（dA-dT）转染原代MEF达指定时间。用指示的抗体对膜进行探测。(B类)Atg9a中指示RNA的定量RT-PCR+/+和Atg9aΔ/Δ用poly（dA-dT）转染原代MEF 8 h。结果显示为平均值±SD(n个= 3). (C类)Atg9a生产干扰素-β+/+和Atg9aΔ/Δ用poly（dA-dT）转染原代MEF 24 h。结果显示为平均值±SD(n个= 3).

讨论

越来越多的证据表明自噬相关蛋白在生理和病理条件中的关键作用(18——21，23——27). 这项研究强调了Atg9a在调节dsDNA诱导的先天免疫反应中的独特作用。尽管所有自噬相关蛋白都是诱导自噬所必需的，但每个自噬相关性蛋白都是膜交通的独特调节器，并且是自噬体形成的不同步骤所必需的(18——21). 因此，除了自噬外，每种自噬相关蛋白的不同功能可能也有助于某些类型的细胞反应。事实上，Atg9a选择性参与dsDNA诱导的先天性免疫反应表明，每个自噬相关蛋白在免疫中并不总是发挥相同的作用，而是具有不同的调节免疫系统的功能。

最近的研究表明，本研究中使用的多聚（dA-dT），即B型dsDNA，在人类细胞和永生化小鼠细胞中诱导RNA聚合酶III依赖的先天免疫反应(28，29). 然而，也有报道称，在原代小鼠细胞中，B型dsDNA独立于RNA聚合酶III-IFN-β启动子刺激器（IPS）-1信号轴诱导先天性免疫反应(28——30). 在Atg9a基因敲除的MEF中，增强的B型dsDNA诱导的先天免疫反应可能与RNA聚合酶III的功能无关，因为我们在实验中使用了初级MEF。我们证实STING的易位是由B型dsDNA在原代和永生化小鼠MEF以及人类细胞中诱导的(图1和​和4，4、和图S3C类). 这些结果表明，永生化和物种差异与B型dsDNA驱动的STING易位无关。仍需进一步研究以确定负责STING易位的dsDNA传感器，并了解dsDNA诱导信号转导的确切分子机制。

材料和方法

试剂。

抗磷蛋白Ser396-IRF3和抗Myc抗体购自Cell Signaling Technology。抗IRF3抗体购自Santa Cruz Biotechnology。重组小鼠干扰素-β和小鼠干扰物-βELISA试剂盒购自PBL干扰素来源。小鼠CXCL10和IL-6的ELISA试剂盒购自R&D Systems。Poly（dA-dT）购自Sigma。Lipofectamine 2000从Invitrogen购买。

质粒。

pcDNA3.1（+）购自Invitrogen。pISRE-luc是从Stratagene购买的。pRL-TK从Promega购买。表达结构pMRX-ires-puro和pMRX-ires-bsr（由S.Yamoka博士善意捐赠）是pMX的衍生物（由T.Kitamura博士善意捐赠(31).

将编码小鼠Sting的互补DNA插入pcDNA3、pMRX-ires-bsr和pMRX-GFP-ires-bsr中，分别生成pcDNA3-Sting、pMRX-Sting-ires-bsr以及pMRX-Sting-GFP-ires-bsr。将编码Cyb5跨膜结构域的互补DNA插入pMRX-GFP-MCS-ires-bsr，生成pMRX-GFP-ER-ires-bsr。将编码GFP和Atg9a的互补DNA插入pMRX-ires-puro，生成pMRX-Atg9a-GFP-ires-puro。

Atg9a-缺乏小鼠的产生。

通过PCR从野生型ES细胞提取的基因组DNA中分离出Atg9a基因的片段。通过将外显子6、7、8、9、10和11替换为新粘菌素耐药基因盒（neo）构建靶向载体，并将由PGK启动子驱动的单纯疱疹病毒胸苷激酶插入基因组片段以实现阴性选择。将靶向载体转染ES细胞后，选择G418和更昔洛韦双重耐药集落，并通过PCR和Southern印迹进行筛选。将同源重组体微注射到C57BL/6雌性小鼠中，将杂合子F1后代杂交获得Atg9a缺陷小鼠。所用Atg9a缺陷小鼠的背景为129Sv×C57BL/6。

小鼠被饲养在我们的动物设施中，并按照大阪大学的指导方针进行治疗。

小鼠、细胞和病毒。

之前已经描述过Atg16L1缺陷小鼠15.Atg7缺陷小鼠由M.Komatsu博士和K.Tanaka博士慷慨捐赠。用于产生重组逆转录病毒的Plat-E细胞由T.Kitamura博士（日本东京大学）捐赠。如前所述进行逆转录病毒感染(31). 细胞（293和HeLa）购自ATCC。单纯疱疹病毒1号由川口博士（日本东京东京大学）慷慨捐赠。

小鼠胚胎成纤维细胞的制备。

如前所述制备小鼠胚胎成纤维细胞(23).

逆转录聚合酶链反应。

根据制造商的说明，使用RNEasy Mini试剂盒（Qiagen）分离总RNA。根据制造商的说明，使用ReverTra Ace（丰田）进行逆转录。

对于定量PCR，cDNA片段根据制造商的说明通过RealTime PCR Master Mix（丰田）进行扩增。通过7500实时PCR系统（Applied Biosystems）检测TaqMan探针对每个细胞因子的荧光。为了确定细胞因子mRNA对dsDNA刺激的相对诱导，将每个基因的mRNA表达水平归一化为18S RNA的表达水平。实验至少重复两次。结果是可重复的。

免疫印迹法。

如前所述进行免疫印迹(23). 实验至少重复了三次。结果是可重复的。

ELISA法。

根据制造商的说明，用ELISA测定细胞因子产生水平。实验至少重复了三次。结果是可重复的。

荧光显微镜。

如前所述进行免疫细胞化学分析(23，32). 样品在荧光激光扫描共聚焦显微镜FV1000（Olympus）下进行检查。实验至少重复了两次。结果是可重复的。

电子显微镜分析。

如前所述进行电子显微镜分析(23). 实验至少重复了两次。结果是可重复的。

SI数字的材料和方法在SI文本.

补充材料

支持信息：

致谢。

我们感谢K.Tanaka、M.Komatsu、N.Mizushima、T.Kitamura和Y.Kawaguchi博士提供了宝贵的材料；宿主防御实验室成员进行讨论；M.Kumagai、N.Kitagaki、R.Abe和Y.Fujiwara负责技术援助，E.Kamada负责秘书援助。这项工作得到了日本文部科学省的部分资助；日本卫生、劳动和福利部；和日本21世纪卓越中心计划，以及国家卫生研究院拨款AI070167（发给S.A）。

注：。

当我们的手稿提交时，石川等人(33)报道了dsDNA刺激后STING从内质网转位到EXOC2-阳性区。

脚注

作者声明没有利益冲突。

本文包含在线支持信息，网址为www.pnas.org/cgi/content/full/0911267106/DC补充.

工具书类

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文章来自美国国家科学院院刊由以下人员提供美国国家科学院