bapineuzumab治疗轻中度阿尔茨海默病的2期多剂量递增试验

摘要

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性痴呆症，其特征是脑神经元丢失、细胞外β-淀粉样蛋白（aβ）斑块沉积和神经元内神经原纤维缠结。¹对产生过量Aβ的转基因小鼠的研究表明，针对AβN端的抗体可以减少脑组织和脑血管中的淀粉样沉积。^2,3这些抗体还阻断了Aβ低聚物的突触毒性作用，并改善了淀粉样前体蛋白（APP）转基因小鼠的认知能力。^4,5

利用全长Aβ主动免疫对人类进行Aβ免疫治疗的以往研究₄₂多肽提示临床益处。^6,7然而，6%的患者出现脑膜脑炎，⁸可能是由于对aβ肽的促炎性T细胞反应。⁹

消除促炎性T细胞反应的一种潜在方法是被动注入抗Aβ抗体。Bapineuzumab是一种针对AβN末端的抗体，是一种正在测试的抗AD的被动Aβ免疫疗法。Bapineuzhumab被假设与大脑中的Aβ结合并促进其清除，产生有益的临床效果。使用bapineuzumab进行的第一阶段研究确定了24天的半衰期（未公布的数据），导致每13周进行第二阶段给药。当前的多剂量递增研究最初是为了在个体剂量队列中评估巴普奈珠单抗的安全性而设计和实施的。尽管研究设计保持不变，但方案进行了修改，以评估疗效作为主要目标，部分基于第一阶段研究的初步结果。人们认识到，本研究中的小样本队列将提供足够的能力来检测非常大的治疗差异；然而，如果成功，为AD患者提供有效治疗的紧迫性要求将疗效作为首要结果。

方法

这项二期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、多次递增剂量研究于2005年4月至2008年3月在美国30个地点进行。

结果

主体处置。

按4个剂量队列中的治疗组汇总患者的处置情况(图1). 在317名筛查患者中，234名患者被随机分组（124名巴诺珠单抗vs 110名安慰剂）。所有随机化患者均接受了至少一剂bapineuzumab或安慰剂，并纳入安全人群。在这些随机分组的患者中，122名巴诺珠单抗和107名安慰剂患者被纳入mITT人群。接受78周评估的患者比例相似（74%的巴诺珠单抗vs 79%的安慰剂；图1). bapineuzumab组的80名患者（65%）和安慰剂组的78名患者（71%）完成治疗。bapineuzumab组完全携带者少于非携带者（42/72[58%]），而36/47[77%]）。bapineuzumab组的两名完成者没有APOE公司基因分型。

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图1患者处置

人口统计和基线特征。

年按治疗组总结的人口统计学特征表1，无显著差异。

表1患者人口统计学和基线特征（mITT人群）

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功效。

0.5、1.0和2.0 mg/kg剂量组的预先指定分析。

在预先指定的分析中，任何剂量组的主要结果指标均未显示出显著差异，且没有明显的剂量趋势(表2). 0.5、1.0和2.0 mg/kg剂量组的ADAS-Cog模型治疗差异（δ）为1.2（95%置信区间[CI]−4.3、6.7）、0.0（95%置信限−3.6、3.6）和0.5（95%置信度−3.9、5.0），DAD模型治疗差异为−4.6（95%CI−14.9、5.7）、−0.8（95%CI-9.1、7.4）和5.7（95%可信区间−2.8、14.1）。

表2ADAS-Cog/12和DAD:78周mITT人群与基线相比的变化（RM线性模型，按队列预先指定分析）

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在第78周观察到治疗差异。

在第78周，在0.15、0.5和2.0 mg/kg队列中观察到的治疗差异为阳性(表2)用于ADAS-Cog和DAD。模型数据和观察数据之间的明显差异部分解释为一些队列和治疗组中明显的非线性下降。考虑到在测试剂量范围内治疗效果的可能性，以及检测个体队列内治疗差异的能力有限，探索性分析合并了所有剂量组，没有假设随着时间的推移呈线性下降。

按整体治疗组进行探索性分析。

mITT人群的治疗差异（δ）显示了ADAS-Cog的趋势（δ=2.3[95%CI−0.3，4.9]，第页= 0.078;图2)和NTB（δ=0.13[95%CI−0.01，0.28]，第页=0.068），但不包括其他结果（如DAD、，图2). 在完成试验的人群中，观察到了治疗差异(图2)ADAS-Cog（δ=4.3[95%CI 1.5，7.2]，第页=0.003），NTB（δ=0.16[95%置信区间0.00，0.32]，第页=0.045）和DAD（δ=6.1[95%CI 0.3，12.0]，第页=0.041），但不在CDR-SB上（δ=0.7[95%CI−0.3，1.6]，第页=0.159），MMSE仅显示出趋势（δ=1.5[95%CI−0.2，3.3]，第页= 0.087).

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图2在改良意向治疗（mITT）和完整人群中的4个联合剂量队列中，根据阿尔茨海默病评估量表-认知亚量表（ADAS-Cog）和痴呆症残疾评估（DAD）估计的与基线检查时相比的平均变化

误差条代表一个标准误差。基线的积极变化代表改进。这个第页值不会针对多次比较进行调整。（A） ADAS-Cog，mITT；（B） ADAS-Cog，补偿器；（C） DAD，mITT；（D） DAD，完成器。

探索性分析APOE公司ε4载体状态。

对于79人APOE公司ε4非携带者（47个bapineuzumab vs 32个安慰剂），在ADAS-Cog上观察到治疗差异（δ=5.0[95%CI 0.6，9.3]，第页=0.026），NTB（δ=0.35[95%置信区间0.10，0.59]，第页=0.006），MMSE（δ=2.7[95%置信区间0.1，5.4]，第页=0.043）和CDR-SB（δ=1.5[95%CI 0.1，3.0]，第页=0.040），但不在DAD上（δ=6.9[95%CI−2.2，16.0]，第页= 0.137). 完整的分析（36个bapineuzumab vs 21个安慰剂）显示，所有测量值的治疗差异都较大。

对于146APOE公司ε4个携带者（72个bapineuzumab vs 74个安慰剂），在包括ADAS-Cog在内的任何终点均未观察到治疗差异（δ=0.9[95%CI−2.3，4.1]，第页=0.588）和DAD（δ=−1.2[95%CI−7.8，5.4]，第页= 0.726). 尽管在携带者的完整分析中存在较大差异（42个bapineuzumab vs 57个安慰剂）[ADAS-Cog（δ=2.6[95%CI−0.9，6.1]，第页=0.141）和DAD（δ=5.0[95%CI−2.3，12.3]，第页=0.182）]，未观察到趋势。

脑脊液生物标记物。

在一个小的亚组研究（20个bapineuzumab和15个安慰剂）中评估了从基线检查到第52周脑脊液生物标记物的变化。bapineuzumab治疗的患者和安慰剂治疗的患者在Aβ方面没有差异_X-42型或total-tau。磷-τ₁₈₁减少趋势更大（δ=−9.1 pg/mL[95%CI−18.5，0.3]，第页=0.056）。

MRI体积分析。

在mITT人群中进行的探索性MRI分析显示，在大脑或心室容积变化方面没有治疗差异。APOE公司ε4非携带者显示，与安慰剂组相比，bapineuzumab组的脑容量减少10.7 mL（95%可信区间3.4，18.0；第页= 0.004). 心室容积无差异。APOE公司ε4载体对脑容量无治疗差异；然而，与安慰剂组相比，bapineuzumab组的心室扩大更大（2.6 mL；95%CI 0.2，5.0；第页= 0.037).

安全。

大多数患者在18个月的疗程中出现了AE（94%的巴匹那单抗vs 90%的安慰剂）。bapineuzumab的不良事件发生率较高（每个患者7.5次vs 5.7次），但超过90%的不良事件为轻度至中度。在超过5%的bapineuzumab患者中，不良事件发生率是安慰剂的两倍，包括VE（9.7%vs 0%）、背痛（12.1%vs 5.5%）、焦虑（11.3%vs 3.6%）、偏执（6.5%vs 0.9%）、呕吐（9.7%vs 3.6%vs）、高血压（8.1%vs 3.6%）、体重减轻（6.5%vs 1.8%）、皮肤撕裂伤（5.6%vs 2.7%）、步态障碍（5.6%vs 1.8%）、，肌肉痉挛（5.6%对0.9%）。除VE外，AE与剂量无关。在<5%的巴匹纽珠单抗治疗患者中报告的其他潜在重要AE，但比安慰剂更频繁，包括深静脉血栓形成（3.2%对0%）、晕厥（4.8%对1.8%）、癫痫发作（3.2%对0.9%）、肺栓塞（0.8%对0%）和白内障（4.0%对0.9%）。就上述不良事件而言，只有呕吐和步态障碍与VE暂时相关。37名（30%）使用巴普奈珠单抗治疗的患者和22名（20%）服用安慰剂的患者出现严重不良事件。高剂量bapineuzumab组的VE在很大程度上解释了这种差异。bapineuzumab治疗的受试者中有三例死亡（其中一例为AD进展、梗阻性肾衰竭和胸主动脉夹层后肺炎）。据报道，在78周的治疗期后，一名使用bapineuzumab治疗的受试者发生了第四例死亡（AD进展）。各研究人员或SMC均未认为死亡与治疗或VE相关。死亡与APOE公司ε4或剂量。安慰剂组无死亡报告。

血管性水肿。

在接受巴匹纽珠单抗治疗的12/124名患者（9.7%）和接受安慰剂治疗的0/110名患者（0%）的MRI上检测到VE。其中10例是在方案规定的MRI扫描中发现的，11/12例发生在首次或第二次服用研究药物后。价值工程(图3)出现在液体衰减反转恢复MRI序列中，白质、软脑膜或脑沟的信号强度高，经常与邻近皮层的脑回肿胀和皮层T2高信号有关。6例报告无临床症状。在有症状的患者中，MRI检测到VE后1个月内报告的最常见AE是头痛、意识模糊、呕吐和步态障碍。一名患者需要地塞米松治疗。停止给药后，这些症状通常在几周内消失，而MRI检查结果在几个月后消失。

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图3血管源性水肿（VE）患者的系列MRI扫描（液体衰减反转恢复）

这个69岁的女人APOE公司ε4纯合子，接受bapineuzumab 1.0 mg/kg IV治疗。尽管MRI上显示VE的多个区域，但她仍然没有症状。首次输液后7周，MRI上显示出VE，19周后，VE消失。患者再次服用0.5 mg/kg巴匹那单抗IV，随访2年以上，VE无复发。

VE随着bapineuzumab剂量的增加而增加；VE率0.15 mg/kg为3.2%，0.5 mg/kg为0%，1.0 mg/kg为10.0%，2.0 mg/kg为26.7%。12例VE中有11例发生在剂量≥1.0 mg/kg时。12例中有10例发生在APOE公司ε4载流子，在APOE公司ε4载体（13.5%；10/74）比非载体（4.3%；2/47）。VE增加APOE公司ε4基因剂量，等位基因0拷贝的患者VE率为4.3%（2/47），1拷贝的患者为7.1%（4/56），2拷贝的患者则为33.3%（6/18）。12名患者中有6名开始服用0.15 mg/kg，滴定至最初指定剂量的50%。迄今为止，这些患者未发现VE复发。

讨论

本临床试验探讨了巴诺珠单抗治疗AD的长期安全性和有效性。在18个月的研究中，相对较低的停药率表明，连续剂量的巴诺珠单抗静脉注射是可行的，且总体耐受性良好。预先指定的剂量内队列分析没有显示出显著的治疗差异。结合所有剂量队列的探索性分析显示，mITT人群的ADAS-Cog和NTB呈良好趋势，而完整分析显示这些终点和DAD存在差异。

我们还通过以下方面发现了可能的差异APOE公司ε4载体状态。在非携带者中，在一些临床措施上观察到有利于巴普奈珠单抗的潜在治疗差异。在APOE公司ε4载波。这些发现可能有很多原因：首先，完成研究的受试者疗效更好，非携带者完成研究的比例更高；第二，更高级的Aβ病理学APOE公司ε4载体²³可能影响了临床反应；最后，在这些探索性分析中观察到的差异可能是偶然的。

VE主要在高剂量和APOE公司ε4携带者建议在未来的研究中评估携带者的剂量范围。VE的病因尚不清楚，但可能与血管淀粉样蛋白负荷有关。淀粉样蛋白在脑血管中的沉积在APOE公司ε4载波而非载波。²³脑淀粉样血管病可自发发生VE^24,25以及改变血管通透性的药物，例如，一些后部可逆性脑病综合征病例。^26,27VE可能是由于与脑血管中Aβ清除相关的血管通透性短暂增加，或与淀粉样蛋白清除相关的其他机制所致。²⁸停用巴匹纽珠单抗后，VE在MRI上消失，通过仔细监测和剂量调整，通常是可以控制的。除VE外，未发现重大安全问题。bapineuzumab组的死亡被认为与治疗无关，并且在18个月的该规模AD研究的预期范围内。^29–31

观察到的脑容量减少APOE公司ε4非携带者与安慰剂组相比，与观察到的临床差异相平行，可能表明脑萎缩减缓。在携带者中，未观察到与治疗相关的脑容量差异。心室容积增加的原因和意义尚不明确。脑脊液磷-金减少的趋势₁₈₁是神经纤维病理学的潜在指标，³²可能表明，bapineuzumab对tau病理学的下游影响类似于其他研究中抗Aβ免疫治疗的影响，^7,33,34但需要复制。

该试验有几个局限性。连续招募小剂量队列以评估安全性，以及队列内治疗组和安慰剂组的可变下降率限制了证明疗效和评估剂量反应的统计能力。预先指定的线性模型，由于假设不同的斜率可能有利于疾病的改变，与一些观察数据缺乏一致性。VE及其与APOE公司ε4的状态和剂量是不可预测的，并且在一些患者中的治疗暴露是有限的。探索性分析试图通过1）合并剂量队列以增加样本量来规避其中一些限制；2） 放松线性疾病进展的假设；3） 评估潜在的治疗差异APOE公司ε4状态；和4）在补足语中分别评价结果。探索性疗效分析没有预先指定或控制多次比较。因此，必须谨慎解释这些结果，并需要在更明确的试验中进行复制。

这项有限的第2阶段试验并没有证明其对主要结果的疗效，但探索性分析发现，完成者和APOE公司ε4非载波。这些初步研究结果支持在第3阶段继续评估bapineuzumab治疗AD的疗效，并考虑到可能的治疗差异APOE公司ε4载体状态。

确认

作者感谢以下个人的帮助：Erika Jones和Robert Schilling（研究管理）；克里斯汀·莫里斯（药物警戒）；Rezi Zawadski和Jenny Wei（统计分析）；John Baer和Kay Jing（临床研究总结）；和Shona Clegg（MRI体积分析和图3).

披露

本研究由Elan Pharmaceuticals（JANSSEN Alzheimer Immunotherapy于2009年9月从Elan收购了Alzheizer免疫治疗项目）和惠氏研究（Wyeth Research于2009年10月被辉瑞收购）赞助。Salloway博士在Elan Pharmaceuticals、Sanofi-Aventis、Pfizer Inc和Bristol-Myers Squibb的科学咨询委员会任职。他为卫材公司提供科学咨询。；担任《神经精神病学与临床神经科学杂志》副主编；获得《额叶和神经精神疾病》（美国精神病学出版社，2001年）、《肢体和皮层下疾病的神经精神病》（美国精神病出版社，1997年）和《血管性痴呆》（人类出版社，2004年）的出版版税；从Eisai Inc.、辉瑞公司、诺华公司、Forest Laboratories Inc.、Elan Pharmaceuticals和Athena Diagnostics，Inc.获得酬金。；与默克塞罗诺和Medivation公司进行公司任命。；接受Elan Pharmaceuticals、惠氏、百时美施贵宝和Eisai Inc.的研究支持。；获得了Myriad Genetics，Inc.、GlaxoSmithKline、Neurochem-Alzhemed、Cephalon，Inc.、Forest Laboratories Inc.和Voyager的研究支持；获得阿尔茨海默病神经成像倡议、显性遗传阿尔茨海默氏病网络[NIA 1U01AG032438-01]的研究支持；获得《衰老大脑：DTI，皮层下缺血与行为》[NIA 1 R03 AG023916-01A1]的研究支持；并获得诺曼和罗莎莉·费恩家庭基金会的研究支持。Sperling博士在SAB Link Pharmaceuticals的科学咨询委员会任职；担任阿尔茨海默病及相关疾病编辑；获得了辉瑞公司（Forest Pharmaceuticals）的大奖；担任Elan Pharmaceuticals、Wyeth、Link、Merck Serono和Eisai Pharmacueticals的顾问；斯珀林博士的丈夫曾担任GE Healthcare的顾问；Sperling博士获得了Elan Pharmaceuticals、惠氏、Neurochem、辉瑞、诺华、Bristol-Myers-Squibb的研究支持；获得NIA的研究支持[R01AG027435（PI），P50-AG005134马萨诸塞州阿尔茨海默病研究中心（项目负责人）]；接受阿尔茨海默病神经成像倡议和显性遗传阿尔茨海默氏病网络的研究支持；接受富达基金会和老年痴呆症协会的研究支持。吉尔曼博士是葛兰素史克、中国研究、阿达马斯制药和经度资本基金的科学顾问委员会成员；获得葛兰素史克公司资助的从安娜堡到中国上海的旅行资金；担任《实验神经学》、《疾病神经生物学》、《MedLink神经学》和《当代神经学系列》的编辑兼总编辑；获得《当代神经病学丛书》（牛津大学出版社，1982年至今）、《MedLink神经病学》（MedLink Corporation，1992年至今），《实验神经病学（Elsevier，2003年至今）》，《疾病神经生物学》（Elseviler，2005年至今）的版税；获得NIH-NIA[P50 AG08671，PI]、密歇根州阿尔茨海默病研究中心[AG08671]（项目主管、PI和联合调查者）、NIH[U01-AG16976（PI）]和NIHNINDS[P01 NS15655（PI）]]的研究支持。福克斯博士曾在阿尔茨海默氏症研究论坛、通用电气医疗保健、埃兰制药、惠氏和卫材公司的科学咨询委员会任职。；担任《阿尔茨海默病及相关疾病》、《神经退行性疾病》和《生物医学中枢：阿尔茨海默氏病研究与治疗》编辑委员会成员；持有可能产生收入的QA Box专利；获得GE Healthcare对其研究团队的演讲酬金；获得《柳叶刀神经病学》评审奖；他的研究团队获得了礼来、雅培实验室、Eisai、Elan Pharmaceuticals、惠氏、GE Healthcare、赛诺菲安提斯和伦德贝克的咨询酬金；获得了葛兰素史克、Elan Pharmaceuticals、惠氏、伦德贝克、赛诺菲-安迪斯、IXICO和辉瑞公司的研究支持，用于合同图像分析研究；获得MRC[G0801306（PI），G0601846（PI{“类型”：“entrez-notide”，“属性”：{“文本”：“AG024904”，“term_id”：“7683568”，“term_text”：“AG024904“}}AG024904号（联合研究员（分包））]，阿尔茨海默病研究信托[ART/RF/2007/1（PI）]；并获得EPSRC的研究支持/{“类型”：“entrez-protein”，“属性”：{“文本”：“S48844”，“term_id”：“629878”，“term_text”：“pir||S48844“}}S48844系列/01（PI）]。Blennow博士曾在AdLyfe公司、拜耳先灵制药公司、百时美施贵宝公司、Merz制药有限公司的科学咨询委员会任职；获得辉瑞公司（Pfizer Inc AB）的演讲酬金；与惠氏研究、阿斯利康、百时美施贵宝和礼来公司进行公司任命；获得瑞典辉瑞公司（2007年）和Innogenetics（正在进行中）的研究支持；接受瑞典研究委员会[14002（2007-2009）（主要研究者）]和LUA/ALF项目/Västra Götalandsregionen[ALFGBG-11019，（主要研究人员）]、瑞典脑力项目和瑞典工作生活和社会研究理事会、瑞典阿尔茨海默病基金会、Stiftelsen för Gamla Tjänarinor、，以及古斯塔夫五世国王和维多利亚女王基金会。Raskind博士在Hoechst-Roussel、Schering-Plough、Elan Pharmaceuticals的科学咨询委员会任职；任职于布里斯托尔·迈尔斯施贵宝、帕克·戴维斯（杨森）和森林实验室有限公司的演讲者办公室。；担任《老年精神病学和神经病学杂志》编辑委员会成员；接受Elan Pharmaceuticals（现场调查员）的研究支持；Eli Lilly（现场调查员）；获得ADRC的研究支持[P50 AG005136（PI）；COMRP{“类型”：“entrez-protein”，“属性”：{“文本”：“PRO54292”，“term_id”：“1357638397”，“term_text”：“PRO54292“}}产品54292（PI）；和创伤后应激障碍WB1XWH-08-2-（PI）]；担任强生公司的专家证人。萨巴赫博士担任美国科学科学咨询委员会主席；担任《临床神经病学新闻》和《阿尔茨海默病杂志》的编辑；从《老年痴呆症的答案：降低风险并保持大脑健康》（Wiley 2008）中获得版税；从礼来、惠氏、葛兰素史克和伊兰制药的顾问委员会获得酬金；担任Elan Pharmaceuticals的顾问；曾在Eisai Inc.、辉瑞公司、诺华公司和Forest Laboratories Inc.的演讲者办公室任职，但不再活跃；获得Elan Pharmaceuticals、惠氏、诺华、Medivation、Avid、Abbott、Baxter、葛兰素史克、百时美施贵宝、礼来的研究支持；获得NIAADCC P30的研究支持[NIA P3-AG 019610]；获得了阿尔茨海默病合作研究ADNI的研究支持；收到Amerisciences的特许权使用费；支付商业产品Cognivite的版税。Honig博士曾在Forest Laboratories Inc.的科学咨询委员会任职。；担任神经病学档案/AMA期刊副编辑；曾担任拜耳医疗和大日本药业的顾问，以及Elan Pharmaceuticals的顾问；担任Eisai Inc.、Pfizer Inc.、Johnson&Johnson、Ortho McNeil Pharmaceuticals和Novartis Pharmacueticals的发言人办公室；曾在Forest Laboratories Inc.演讲者办公室任职。；担任纽约城市学院的顾问；获得Avid Pharmaceuticals、Bayer Healthcare、Bristol-Myers Squibb、Elan Pharmaceoticals，Eli Lilly、Forest Laboratories Inc.、GlaxoSmithKline、Myriad Genetics，Inc.、Novartis、Wyeth的研究支持；获得NIH/NIA[R43AG033474（分包PI）、P50AG08702（核心负责人）、R01AG14763（联合调查员）、R011AG007370（联合调查人员）、R01-AG026114（联合调查人）、R01AG017761、联合调查员]、NIH/NHLBI[R01HL091099（联合调查者）]的研究资助；获得NIH/NIA[P01AG07232（高级研究员）]、NIH/NINDS[R01NS042859（联合研究员）]的研究资助；接受阿尔茨海默病协会（PI）和亨利·帕纳西基金会（研究员）的研究支持。杜迪博士在Medivation和Sonexa的医学和科学咨询委员会任职；出席了Zapaq、Comantis、Athenagen、Astellas、Neurochem、Myriad Genetics，Inc和Elan Corporation/Wyeth的特别顾问委员会会议；曾在赛诺菲-赛纳拉波和奥诺的指导委员会任职；任职于Debiopharm的数据安全监控委员会，任职于葛兰素史克的数据安全监测委员会；担任辉瑞公司学者遴选委员会成员；已收到差旅费，以参加上述咨询委员会会议和与上市公司举行的咨询会议；担任《阿尔茨海默病和相关疾病》、《痴呆症和老年认知障碍》以及《生物医学中心：阿尔茨海默氏病研究与治疗》的编辑委员会成员；从《老年痴呆症》（Alzheimer's Dementia）的出版中获得版税（Carma publishing，2008）；获得Eisai Inc.、Lundbeck、Pfizer Inc.和Forest Laboratories Inc.的演讲酬金。；曾担任雅培、安进、阿斯利康、百时美施贵宝、Eisai Inc.、Epix、Forest Laboratories Inc.、Fujisawa、葛兰素史克、杨森、礼来、默克塞罗诺、默茨、诺华、奥塞拉、辉瑞、赛吉斯、赛诺菲-赛纳宝、武田、特瓦和旅行者的顾问；担任Astellas、Dainippon、Noven、Schering-Plough、Suven、Varinel和Transition的顾问；获得了Eisai Inc.、EisaiInc./Teva Forest Laboratories Inc.、GlaxoSmithKline、Myriad Genetics，Inc.、Sanofi-Synthenilabo的研究支持；接受Elan Corporation/Wyeth和辉瑞公司的研究支持；获得NIDDK IR21DK062098（联合调查机构）的研究支持；NIH/NCRR[P20 RR020626（联合调查员）；接受NIH的研究支持[UO1AGO24904（站点PI）；AF10483（站点PI；获得阿尔茨海默病协会（PI）Zenith奖；持有Medivation和Sonexa的股票期权；在专利异议案件中担任代表Eisai Inc.的律师事务所的顾问，在专利异议案中担任代表Forest Laboratories Inc.的律师。van Dyck博士的妻子（Amy Arnsten，PhD）持有或已经申请了以下专利：[胍法新用于治疗行为障碍，氯氟西定用于治疗行为疾病，白藜芦醇及其类似物及其在治疗双相情感障碍和其他认知障碍中的应用]申请号10/672626（许可给Marinus Pharmaceuticals，本许可已终止）；van Dyck博士的妻子（Amy Arnsten博士）因《刺激药物的神经药理学：对AD/HD的影响》（牛津大学出版社，纽约州纽约市，2000年）获得版税；van Dyck博士与Bristol-Meyers Squibb进行了公司任命，并与Forest Laboratories Inc.进行了公司委任。；van Dyck博士的妻子（Amy Arnsten，博士）与Shire Pharmaceuticals有一个公司任命；van Dyck博士获得Medivation公司的研究支持[Connection（DIM14）HIC 805003830（PI）]；雅培实验室[HIC 711003285（PI）]、礼来公司[HIC 803003585（PI；获得了葛兰素史克[HIC 608001709，711003271（PI）]、Myriad Genetics，Inc.[HIC 618001710（PI，Eisai Inc.[HIC 25925（PI）]、Merck Serono[HIC 23387（PI；van Dyck博士获得了NIH/NIA的研究支持[1-R01-AG030457-01A1（PI），5-U01-AG10483（PI代表耶鲁网站），1-UO1-AG024904（PI代表雅鲁网站）]，NIH/NIMH[1 R01 MH58620-01A2（PI）]；获得NIH/NIA的研究支持[5-U01-AG10483（耶鲁校区PI）]；van Dyck博士的妻子Amy Arnsten博士获得了NIA的研究支持[AG06036-13（PI）]；NIMH[P50MH068789（联合首席研究员）]；NINDS[国家研究服务奖5 T32 NS007224-19（PI）]。国家酒精滥用和酒精中毒研究所[1RL1AA017536-01；U54RR024350-01（PI）]；NIA[PO1 AG030004-01（PI）]；van Dyck博士获得了阿尔茨海默病协会的研究支持[研究者发起的研究拨款-07-60026（PI）]；获得美国卫生援助基金会拨款[A2004-216（PI）]、阿尔茨海默病协会拨款[研究者发起的研究拨款-01-2891（PI）][国家精神分裂症和情感障碍研究联盟（NARSAD）[独立研究者奖（PI）；van Dyck博士的妻子Amy Arnsten博士获得了耶鲁大学Kavli神经科学研究所（PI）和NARSAD杰出研究员奖的研究支持；van Dyck博士的妻子Amy Arnsten博士收到Shire Pharmaceuticals支付的许可费。Mulnard博士得到了Myriad Genetics，Inc.、Elan Corporation Pharmaceuticals[（AAB-001，ELN115727（PI）]、Elan Corporation[NTB，ELN-AIP-901（PI）]、NIH/NIA[5-U01-AG10483（UC Irvine Site的PI）、1-UO1-AG024904（UC Irvine Site的PI）]的研究支持。Barakos博士担任Synarc的神经放射学顾问，Synac是一家由Elan Pharmaceuticals签约的成像合同研究组织；担任Elan Pharmaceuticals非临床研究活动的顾问。Gregg博士在接受稿件时受雇于Elan Pharmaceuticals，持有Elan Phramaceutical的股票和股票期权。格雷格博士目前受雇于JANSSEN Alzheimer Immunotherapy Research&Development，LLC。刘博士在接受稿件时受雇于Elan Pharmaceuticals，并持有Elan Phramaceutical的股票期权。刘博士现受雇于JANSSEN Alzheimer Immunotherapy Research&Development，LLC。提交手稿时，利伯堡博士受雇于Elan Pharmaceuticals，并拥有Elan Phramaceutical的股票和股票期权。Schenk博士担任实验神经学客座编辑；持有与bapineuzumab、Elan Pharmaceuticals相关的专利（无收入）；担任Elan Pharmaceuticals首席科学官；持有Elan Pharmaceuticals的股票和股票期权。Schenk博士是Elan Pharmaceuticals和JANSSEN Alzheimer Immunotherapy Research&Development，LLC的员工。惠氏于2009年10月被辉瑞公司收购。格兰德曼博士受雇于Elan Pharmaceuticals和JANSSEN Alzheimer Immunotherapy Research&Development，LLC，并拥有Elan Phramaceutical的股票和股票期权。

补充材料

笔记

向Stephen Salloway博士（地址：美国RI 02906，普罗维登斯，黑石大道345号，布朗大学沃伦·阿尔伯特医学院巴特勒医院）发送信函和转载请求偏航时的gro.reltuB

编辑，第2052页

补充数据位于网址：www.neurology.org

电子出版物将于2009年11月18日在 网址：www.neurology.org.

*Bapineuzumab研究201的研究人员名单见Neurology®网站附录e-1网址：www.neurology.org.

研究经费：本研究由Elan Pharmaceuticals（JANSSEN Alzheimer Immunotherapy于2009年9月从Elan收购了Alzheizer免疫治疗项目）和惠氏研究（Wyeth Research于2009年10月被辉瑞收购）赞助。

披露：文章末尾提供了作者的信息披露。

收到日期：2009年3月20日。2009年8月3日最终接受。

参考文献