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心理医学。作者手稿；PMC 2010年3月1日提供。
以最终编辑形式发布为：
《心理医学》，2009年3月；39(3): 413–423.
2008年6月4日在线发布。 数字对象标识：10.1017/S0033291708003723
预防性维修识别码：788760英镑
NIHMSID公司：尼姆斯155865
PMID：18533059

C-反应蛋白和白细胞介素-6与抑郁症认知症状的关系：白厅II研究的12年随访

大卫·吉梅诺，博士，1 米卡·基维马基，博士，1,2 埃里克·布鲁纳，博士，1 马尔科·埃洛维尼奥，博士，2,三 罗伯托·德沃利，博士，1 安德鲁·斯特普托、DPhil、，4 库马里，博士，1 戈登·德奥·洛、DSc、，5 安·拉姆利，博士，5 迈克尔·G·土拨鼠MBBS、MPH、博士，1和简·E·费里，博士1
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

背景

由于缺乏纵向研究，很难确定低度慢性炎症标记物（如C反应蛋白和白细胞介素-6）循环浓度与抑郁症认知症状之间的关联方向。本研究旨在评估C-反应蛋白和白细胞介素-6是否预测抑郁症的认知症状，或者这些症状是否预测炎症标记物。

方法

英国白领公务员的前瞻性职业队列研究：白厅II。1991-3年基线检查时和2002-2004年随访时（平均11.8年）测定了血清C反应蛋白、白细胞介素-6和抑郁症认知症状。抑郁症状用一般健康问卷中描述抑郁认知症状的4个项目进行测量。根据分析，参与者人数在3339至3070人之间（平均年龄50岁，30%为女性）。

结果

基线C反应蛋白（β=0.046，p=0.004）和白细胞介素-6（β=0.04，p=0.005）可预测随访时抑郁的认知症状，而基线抑郁症状不能预测随访时的炎症标记物。在对社会人口统计学、行为和生物风险因素、健康状况和药物使用进行充分调整后，基线C反应蛋白（β=0.038，p=0.036）和白细胞介素-6（β=0.041，p=0.018）在随访时仍然可以预测抑郁症的认知症状。

结论

这些发现表明，至少在抑郁症的认知症状方面，炎症先于抑郁症。

背景

越来越多的证据表明，炎症标记物浓度升高与抑郁症有关。在全身炎症的大量血清学标志物中，C反应蛋白（CRP）和调节CRP合成的白细胞介素-6（IL-6）(库什纳·加贝，1999年)已经进行了最彻底的调查。(达内什等。, 2004)实验和流行病学研究都发现，抑郁症患者的血浆炎症标记物水平较高。(丹蒂诺等。, 1999;Pennix公司等。, 2003;蒂梅耶等。, 2003;福特，埃林格，2004;柳科宁等。, 2006;西拉诺夫斯基等。, 2007;Kelley Dantzer，2007年;兰吉特等。, 2007;布雷默等。, 2008)然而，实验研究是基于小样本的临床研究，而之前的流行病学研究，尽管有大样本和彻底的协变量评估，却是横断的。一般来说，这些研究检查了抑郁和炎症之间的短期联系，而对长期联系的检查则很少。此外，此前没有任何研究直接评估了该协会的方向，这仍然存在争议。(郭等。, 2005;弗雷瑟·史密斯，莱斯佩兰斯，2006年)

炎症和抑郁之间存在双向关系的可能机制。首先，炎症可能导致抑郁。炎症与动脉粥样硬化改变有关(罗斯，1999)这可能会影响额叶皮层下回路，导致抑郁症。(梅斯等。1995年a;梅斯等。1995年b)此外，炎症是免疫系统对感染的适应性反应的一部分，它会触发一系列代谢和行为调整。(亚菲等。, 2004)动物研究描述了全身炎症反应对抑郁症常见症状的影响，如运动和探索活动减少、对社交活动缺乏兴趣、食物和水摄入量减少。(Kelley Dantzer，2007年)其次，抑郁可能导致炎症。负面情绪和压力经历会增加促炎细胞因子（如IL-6）的产生。(Kiecolt-Glaser公司等。, 2002;步伐等。, 2006)抑郁症还通过降低免疫系统对负责停止炎症反应的糖皮质激素的敏感性来促进和维持炎症。(卡尼牌手表等。, 2002;Raison公司等。, 2006)

白厅二期英国公务员研究的后续数据，这是一项正在进行的大规模职业队列研究(土拨鼠等。, 1991)使我们能够前瞻性地检查炎症是否预示抑郁的认知症状，或者这些症状是否预示炎症。这项研究的一个优势是对CRP、IL-6和抑郁症认知症状进行了长期随访，如一般健康问卷的分量表所示。(斯坦斯菲尔德，土拨鼠，1992年)

方法

设计/设置和参与者

白厅II研究在第一阶段（1985-88年）招募了6895名男性和3413名女性，应答率为73%。真正的回复率可能会更高，因为大约4%的受邀者没有资格。参与者均为来自伦敦20个公务员部门的办公室工作人员，年龄35至55岁。(土拨鼠等。, 1991)自招聘以来，又进行了七个数据收集阶段。偶数阶段仅为问卷调查，而奇数阶段包括临床检查。(Marmot，Brunner，2005年)获得了所有参与者的知情同意。伦敦大学学院医学院人类研究伦理委员会批准了该协议。

我们的研究包括对抑郁症认知症状项目有反应的参与者，以及在第3阶段（1991-1993年）或第7阶段（2002-2004年）测量炎症的参与者。平均随访时间为11.8年（9.6至13.8年）。由于之前没有测量炎症，因此将第3阶段作为基线。基线时有抑郁和炎症症状数据的参与者人数为7474人（CRP）和7420人（IL-6）。在基线检查和随访时，我们排除了CRP值较高（>10mg/L）的患者和过去两周内报告感冒或“流感”的患者，因为这些情况通常与不代表个人的短期大反应有关。(迈尔斯等。, 2004)这使得5978名参与者基线时有CRP，5907名参与者有IL-6数据。其中，3339（CRP）和3298（IL-6）也在基线检查和随访时测量了认知症状。这些参与者被用来确定基线时炎症和随访时抑郁症状之间的预测相关性。基线时有抑郁症状数据、两个阶段CRP和IL-6测量值的参与者人数分别为3353人和3070人。这些参与者被用来检查基线时抑郁症状和随访时炎症之间的关系。与有随访数据的参与者相比，失访参与者基线时的CRP水平（1.60 mg/L vs.1.28 mg/L；p<0.001）和IL-6水平（1.90 pg/mL vs.1.71 pg/mL；p<0.001）较高，认知症状得分较高（1.09分vs.0.97；p=0.008）。

炎症标记物

在第3阶段和第7阶段的上午8点到下午1点之间收集空腹血清，并在-70°C下保存，直至分析。同时分析两个阶段的样品。使用BN ProSpec浊度计中的高灵敏度免疫比浊法测量CRP（英国米尔顿凯恩斯Dade Behring）。IL-6采用高灵敏度ELISA检测（英国牛津研发系统公司）。低于检测限的数值（CRP为0.154 mg/L，IL-6为0.08 pg/mL）等于检测限的一半。为了测量短期生物变化和实验室误差，在第3阶段从150名参与者中重复采集CRP样本和241名参与者的IL-6样本（样本之间的平均消逝时间为32[SD=10.5]天），在第7阶段从533名参与者中再次采集CRP和329名参与者的样本（平均消亡时间为24[SD=11.0]天）。在第3和第7阶段，CRP的组内和组间变异系数分别为4.7%和8.3%，IL-6的组内变异系数为7.5%和8.9%。采用Pearson r相关系数评估样本之间的可靠性：CRP在第3阶段的r=0.77，在第7阶段的r=0.72，IL-6的r=0.61和r=0.63。

抑郁症的认知症状

一般健康问卷（GHQ）(戈德堡，1972年;Hillier Goldberg，1979年)用于检测非精神病患者中的轻微精神疾病。(拉苏尔等。, 2007;帕特尔等。, 2008;沃森等。, 2008)为了检查抑郁症的症状，从GHQ-30中得出了一个四项量表（Cronbachα=0.88）。这已经在白厅II研究中得到验证(斯坦斯菲尔德，土拨鼠，1992年)基于主成分因子分析(尼科尔森等。, 2005)并与GHQ-28中的七项严重抑郁量表进行比较(斯坦斯菲尔德等。, 2003)这些项目要求与通常的状态相比，参与者最近是否：一直认为自己是一个没有价值的人；觉得生活完全没有希望；觉得生活不值得过；而且，有时你会发现你什么都做不了，因为神经太差了。这些项目仅评估抑郁的认知症状。这是唯一可用的测量方法，因为GHQ不包括抑郁症的其他方面（例如，抑郁情绪或神经营养症状）。项目按四分制评分（0=“一点也不”，1=“不比平时多”，2=“比平时多了”，3=“比平常多了”），范围为0-12。在一个月内重复GHQ的286名基线参与者的子样本中，重新测试的可靠性为r=0.78。(斯坦斯菲尔德等。, 2003)

协变量

除非另有说明，否则炎症和/或抑郁的常见相关性作为协变量纳入分析，并从第3阶段获得。(伍德沃德等。, 1999;伍德沃德等。, 2003;埃洛瓦尼奥等。, 2006)

社会人口学数据包括年龄（五年类别）、性别、观察员指定种族（白人、南亚人、黑人和其他类别），以及根据参与者最后已知的公务员就业等级划分为高（行政人员）、中（行政人员、专业人员和技术人员）的成年人社会经济地位低（文书和办公室支持人员）。(Marmot，Brunner，2005年).

健康相关行为分类如下：饮酒量超过建议限值（女性>14单位，男性>21单位）；(皇家医学院等。, 1995)根据面包、牛奶类型、水果和蔬菜的食用量，决定饮食的好坏(库马里等。, 2004)基于能量利用的剧烈/中度或无/轻度休闲体育活动(库马里等。, 2004)和吸烟（从不吸烟、以前吸烟和现在吸烟）。根据标准指南评估生物测量值：血压（mmHg）、总高密度脂蛋白（总：HDL）胆固醇比、体重指数（BMI，kg/m）2)和腰臀比。(布伦纳等。, 1999)

健康状况评估为：如之前报告的，任何冠心病（CHD）达到并包括第3期；(库珀，旱獭，2003)基于自我报告和糖耐量试验的2型糖尿病；(库马里等。, 2004)和自我报告的呼吸道疾病。药物使用包括冠心病、糖尿病和中枢神经系统药物、抗抑郁药、非冠心病相关镇痛药和女性性激素（激素替代疗法和避孕药）。

统计分析

考虑到CRP和IL-6的偏态分布，采用自然对数转换其值。为了便于模型之间的比较，计算了标准化认知症状评分和炎症水平的一个标准差增加的线性回归系数。模型总是根据年龄、性别和种族进行调整，因为它们会影响炎症标记物的分布。(韦纳等。, 2000)

为了探讨炎症与抑郁症认知症状之间的关联方向，拟合了两个线性模型。首先，对随访时基线炎症对认知症状的影响进行建模，调整基线时的认知症状。其次，对随访时基线认知症状对炎症的影响进行建模，并对基线炎症进行调整。分析不局限于在两个阶段都有炎症和认知症状完整数据的参与者。为了确保样本差异不会导致结果差异，所有分析都使用相同的样本重复模型。这对关联模式几乎没有影响，因此使用每次分析的所有可用数据显示结果。

在线性回归模型中，通过依次包括以下各组因素，探讨了协变量对炎症和抑郁症状之间关系的贡献：社会经济因素、行为和生物风险因素、健康状况和药物使用。最后，重复分析，同时调整所有上述协变量。使用STATA/SE v.9.2®[StataCorp，2005]进行分析。

结果

表1以抑郁认知症状和基线时CRP或IL-6的数据展示参与者的特征。基线检查时，在CRP和IL-6的单独样本中观察到类似的协变量模式（数据未显示）。女性抑郁症的炎症标记物和认知症状水平均高于男性。女性年龄较大，来自少数民族的参与者比例稍高，并且更有可能来自较低的就业等级。除锻炼外，女性的健康相关行为更为突出。与男性相比，女性BMI较高，但腰围臀围比较小，血压和总HDL胆固醇较低。然而，女性冠心病的患病率较高，总体而言，女性服用的药物较多。

表1

基线时（1991-1993年）按性别划分的样本特征（n=5978）。

百分比或平均值（标准偏差）
基线特征男性（n=4175）女性（n=1803）p值
主要变量
 C反应蛋白（mg/L）†0.77 (3.0)0.91 (3.2)<0.001
 白细胞介素-6（pg/mL）†1.39 (1.7)1.65 (1.9)<0.001
 抑郁症认知症状评分0.95 (1.7)1.17 (1.9)<0.001
社会人口学
 年龄（岁）49.3 (6.1)50.4 (6.1)<0.001
 种族（白人）92.2%85.8%<0.001
 就业等级（低）6.4%40.2%<0.001
健康相关行为
 饮食（差）37.8%32.2%<0.001
 运动（无/轻度）31.0%50.4%<0.001
 吸烟（当前）19.8%16.7%<0.001
 酒精消费（高消费）17.8%9.5%<0.001
生物因素
 腰臀比0.90 (0.06)0.77 (0.07)<0.001
 体重指数（kg/m2)25.0 (3.1)25.5 (4.5)<0.001
 收缩压（mmHg）121.8 (13.4)117.7 (14.0)<0.001
 舒张压（mmHg）80.8 (9.1)76.7 (9.1)<0.001
 总计：高密度脂蛋白胆固醇5.2（1.6）4.1 (1.3)<0.001
健康状况
 冠心病7.4%10.8%<0.001
 呼吸道疾病6.4%5.8%0.338
 糖尿病3.0%2.9%0.809
药物使用
 冠心病8.0%9.6%0.037
 糖尿病0.6%0.5%0.779
 中枢神经系统2.5%3.8%0.003
 止痛药（不适用于冠心病）1.7%3.6%<0.001
 女性性激素-18.4%-
 抗抑郁药1.3%2.3%0.007
*样本包括抑郁的基线认知症状和C-反应蛋白或白细胞介素-6的数据。
†几何平均值和标准偏差。

炎症标记物与抑郁症第3期和第7期认知症状之间的交叉关联如图所示表2在基线水平的横断面分析中，CRP（β=-0.067，p=0.011）与女性抑郁症的认知症状呈负相关，但与男性无关（性别互动p=0.025）。在随访的横断面分析中，女性CRP与抑郁症状之间的负相关较弱（β=-0.046，p=0.126），男性同样没有发现相关。在女性中，IL-6无相关性，而在男性中则呈阳性相关性（β=0.066，p<0.001）。然而，随访时的性互动并不显著。

表2

跨部门关系*基线（1991-1993年）和随访（2003-2004年）时，C-反应蛋白（CRP）和白细胞介素-6（IL-6）水平与抑郁症认知症状的关系。

抑郁症的认知症状
基线后续行动
炎症标记物n个β（SE）p值性别互动的p值n个β（东南）p值性别互动的p值
CRP公司
 男人和女人5978-0.013(0.014)0.3490.0254625-0.013(0.016)0.4130.211
 男人41750.011(0.016)0.50132390.0007(0.019)0.911
 女人1803-0.067(0.026)0.0111336-0.046(0.030)0.126
白介素-6
 男人和女人5907-0.004(0.014)0.7940.06942770.054(0.016)0.0010.280
 男人41040.019(0.017)0.26130740.066(0.018)<0.001
 女人1803-0.043(0.025)0.08212030.030(0.031)0.323
*根据年龄、性别和种族进行调整。β=线性回归标准化系数，表示炎症标记物水平每一标准偏差的抑郁标准化认知症状的变化。

表3介绍了CRP和IL-6作为抑郁症认知症状预测因子的纵向分析。在男性中，这些相关性在CRP（β=0.058，p=0.002）和IL-6（β=0.0054，p=0.006）方面均具有统计学意义。对女性来说，这种影响稍弱，但没有统计证据表明存在性别互动。表4结果表明，基线时抑郁的认知症状不能预测CRP（β=-0.013，p=0.341）或IL-6（β=0.008，p=0.609）。

表3

纵向关系*基线（1991-1993年）C反应蛋白（CRP）和白细胞介素-6（IL-6）水平与随访（2003-2004年）抑郁症认知症状的关系。

随访时出现抑郁症状†
基线时的炎症标记物n个β（东南）p值性别互动的p值
CRP公司
 男人和女人33390.046(0.016)0.0040.319
 男人23880.058(0.019)0.002
 女人9510.020(0.030)0.522
白介素-6
 男人和女人32980.046(0.016)0.0050.610
 男人23470.054(0.020)0.006
 女人9510.032（0.028）0.259
*根据年龄、性别和种族进行调整。
†基线时抑郁认知症状的额外调整。β=线性回归标准化系数，表示炎症标记物水平每一标准偏差的抑郁标准化认知症状的变化。

表4

纵向关系*基线（1991-1993年）抑郁认知症状与C-反应蛋白（CRP）和白细胞介素-6（IL-6）水平的随访（2003-2004年）。

随访时的炎症标记物
CRP公司†白介素-6‡
基线时的抑郁症状n个β（东南）p值性别互动的p值n个β（东南）p值性别互动的p值
 男人和女人3353-0.013(0.014)0.3410.73130700.008(0.015)0.6090.229
 男人2395-0.016(0.017)0.3322207-0.005(0.019)0.781
 女人958-0.004(0.023)0.8548630.033(0.027)0.255
*根据年龄、性别和种族进行调整。
†基线时C反应蛋白水平的额外调整。
‡基线时IL-6水平的额外调整。β=线性回归标准化系数，表示抑郁认知症状中炎症标记物水平每一标准偏差的变化。

由于纵向结果总体上不因性别而异，因此这五组协变量对基线炎症和随访时抑郁认知症状之间的相关性的贡献是男女合并的(表5)。对于CRP和IL6，社会经济地位的调整使抑郁症状的相关性减弱最大。对于CRP，在健康状况调整和健康状况药物治疗方面观察到了额外的衰减。然而，在基线炎症和随访时抑郁的认知症状之间的关联中，没有一个协变量单独或联合占到一小部分以上（CRP为19%，IL-6为11%，所有协变量合并）。在随访时，协变量调整并没有显著改变抑郁和炎症基线症状之间的非显著关系（数据未显示）。

表5

基线（1991-1993年）C反应蛋白（CRP）和白细胞介素-6（IL-6）与随访（2003-2004年）抑郁症认知症状的纵向关系。

随访时的抑郁症状
基线时的CRP对于基线时的IL-6
调整†n个β（SE）p值n个β（东南）p值
年龄、性别和种族（模型A）33390.046(0.016)0.00432980.046(0.016)0.005
A+社会经济地位33390.042(0.016)0.00932980.041(0.016)0.012
A+健康相关行为33320.043(0.016)0.00732910.042(0.016)0.011
A+生物因素32640.047(0.018)0.00832260.047(0.017)0.006
A+健康状况33200.044(0.016)0.00632790.045(0.016)0.005
A+药物使用33280.042(0.016)0.00832870.046（0.016）0.005
完全调整32290.038(0.018)0.03631910.041(0.016)0.018
†基线时抑郁认知症状的额外调整。健康相关行为包括饮食、运动、吸烟和饮酒；生物因素包括：腰臀比、体重指数、收缩压和舒张压以及总的：高密度脂蛋白胆固醇；健康状况包括：冠心病、呼吸系统疾病和糖尿病；药物使用包括冠心病、糖尿病、中枢神经系统、止痛药（非冠心病）、女性性激素和抗抑郁药。β=线性回归标准化系数，表示炎症标记物水平每一标准偏差标准化抑郁症状的变化。

讨论

本研究显然是首次研究两种炎症标记物（CRP和IL-6）与抑郁症，特别是抑郁症的认知症状之间的关联方向。在12年的时间里，在一个英国公务员的大样本中，我们发现基线时较高的炎症水平与后续随访时两性的抑郁症认知症状有关。这种关联与人口统计学特征、行为和生物风险因素、健康状况的存在、药物使用以及炎症和抑郁认知症状的基线测量无关。虽然这种影响在男性中似乎比女性更强，但正式的互动测试并没有证实这种性别差异。基线时抑郁的认知症状不能预测随访时的CRP或IL-6。因此，我们的研究结果表明，相关性的方向主要是从炎症标记物到抑郁症的认知症状

炎症是抑郁症状的预测因素

我们的发现与早期的横断面研究一致，这些研究表明炎症和抑郁之间存在相关性。(丹蒂诺等。, 1999;Pennix公司等。, 2003;蒂梅耶等。, 2003;福特，埃林格，2004;柳科宁等。, 2006;西拉诺夫斯基等。, 2007;Kelley Dantzer，2007年;兰吉特等。, 2007;布雷默等。, 2008)抑郁症的认知症状可以被视为临床诊断抑郁症早期的指标。(福格尔等。, 2006)因此，我们的研究结果表明，炎症在抑郁症的进展中起着启动和促进作用，而不是在抑郁症发展的后期起作用。然而，随访时炎症基线水平和抑郁认知症状之间的回归系数较小，这表明炎症对认知症状的影响相当小。

在我们的数据中，CRP和IL6与抑郁症状之间的关联并没有一组全面的协变量来解释，这表明本研究未涵盖的其他机制可能是这种关联的基础。与之前的许多研究不同，我们能够解释成人社会经济环境的影响。尽管这些情况不太可能是真正的调解人，但它们先于行为和生物因素，因此可以被视为其他压力状态的标志。(布伦纳等。, 1999)因此，社会经济因素的调整可能已经控制了一些我们没有直接测量的暴露的影响。此外，由于我们控制了广泛的协变量以及炎症和抑郁认知症状的基线测量，我们的模型不太可能因不完全调整而产生偏差。

所有这些协变量的同时调整对炎症对抑郁症认知症状的影响的减弱程度，CRP略高于IL-6。这种轻微的差异效应与白细胞介素（包括IL-6）通过对促进抑郁的中枢神经系统的直接作用而在功能上参与抑郁发展的可能性相一致(Kelley Dantzer，2007年)CRP只是炎症过程的一般标志物。(丹泽尔等。, 2006)此外，有人假设炎症细胞因子可能通过下丘脑-垂体-肾上腺轴与抑郁症有关。(Wichers，Maes，2002年)支持这一假设的是，已经发现免疫系统的慢性激活会产生细胞因子诱导的抑郁(Kelley Dantzer，2007年)，至少对于已经有健康状况的人来说。(丹泽尔等。, 2006)

令人担忧的一个原因是，我们观察到的关联可能仅仅是基线时已有疾病的混淆结果。除了对三种健康状况（冠心病、呼吸系统疾病和糖尿病）进行调整外，还对各种药物和生物风险因素、当前健康状况不佳和临床前疾病的指标进行了调整。正如预期的那样，这种调整使观察到的关联有所减弱。然而，在对所有协变量进行同步调整后，仍然存在稳健的独立关联。另一个令人担忧的原因是，在我们的两个测量阶段之间可能会出现新的共病条件，从而导致混淆。研究发现，CRP和IL-6可以预测许多健康状况，如心血管疾病和糖尿病。(普拉丹等。, 2001;达内什等。, 2004)然而，在随访和基线检查时同时控制相关协变量并没有改变主要发现（结果如下：CRP抑郁症状相关性的β=0.035，IL-6抑郁症状相关的β=0.055和β=0.037，p=0.034；在完全调整的模型中，这种额外的调整仅将CRP的衰减百分比从19%增加到24%，IL-6的衰减百分比则从11%增加到20%）。对更大范围的协变量进行调整可能解释了更大比例的关联，但添加额外的协变量可能会增加统计测试的自由度，从而降低检测关联的能力，并可能导致I型错误的膨胀。

最近，丹麦人等。(2007)发现儿童虐待可以独立于成人情况预测成人CRP水平升高。白厅II号研究没有儿童虐待的衡量标准，但在这些数据中，作为早期生活环境标志的父亲的社会阶层与成人纤维蛋白原水平呈负相关。(布伦纳等。, 1996)重复我们的分析并对父亲的社会阶层进行额外调整，对我们的发现几乎没有影响（CRP的β=0.035，p=0.058，n=3178，IL-6的β=0.028，p=0.026，n=3140）。然而，父亲的社会阶层捕捉童年逆境的能力可能有限。儿童期对炎症和抑郁之间关系的影响值得进一步研究。

抑郁症状是炎症的预测因素

我们的结果似乎不支持抑郁的认知症状会促进轻度炎症的说法。这一发现与其他结果的研究一致。例如，在一项为期7年的随访研究中，男性未来发生心绞痛的风险增加归因于焦虑和睡眠障碍，而不是抑郁的认知症状。(尼科尔森等。, 2005)此外，在另一项为期3年的研究中，抑郁症的躯体症状与颈动脉内膜中层厚度有关，颈动脉内膜中层厚度是衡量亚临床动脉粥样硬化的一个指标(曼奇尼等。, 2004)而认知症状则没有。(斯图尔特等。, 2007)我们专门检查了抑郁症的认知症状，因此，不可能确定观察到的关系（以及缺乏关系）是否特定于认知症状。为了澄清这个问题，需要将我们的研究扩展到与炎症相关的抑郁症的其他方面。在我们的研究中，基线认知症状和后续炎症之间缺乏预测相关性的另一种可能的解释是，使用的抑郁测量范围较窄，随访时间较长。如果有更广泛的抑郁测量方法，包括神经营养症状，这可能更容易与炎症相关，那么在横断面分析中可能观察到了相关性，纵向表现的相关性可能更大。

方法考虑

在本研究中，参与者是中年白领，大多数是白人，因此研究结果对其他种族和职业的适用性可能有限。尽管如此，考虑到富裕社会白领工人的比例增加(国家统计局，2005年)我们的样本在很大程度上具有代表性，尽管由于健康工人效应，观察到的关联可能小于总体人群。(李，宋，1999)

由于分析需要基线和随访时的炎症和抑郁数据，根据分析结果，20%至55%的参与者因数据缺失而被排除在外。这可能使我们的结果偏向于低估炎症和抑郁之间的关系，因为与有完整数据的参与者相比，随访失败的参与者基线时CRP和IL-6水平更高，抑郁症状得分更高。未来的研究应该证实我们的发现具有普遍性。

在白厅II研究中，仅在第3阶段和第7阶段同时收集了抑郁症、CPR和IL-6的数据。因此，需要进行进一步的纵向研究，以确定关联的长期稳定性以及随着时间的推移可能采取的轨迹。两次以上、间隔更短的重复数据将有助于减少所讨论的一些限制。

使用的抑郁量表只测量了抑郁的特定方面，即认知症状；它不是临床公认的精神障碍的衡量标准；并且，并不表明抑郁症的长期性。然而，该量表是可靠的，它是由白厅II研究中的一份经验证的问卷析因得出的(斯坦斯菲尔德，土拨鼠，1992年)它由一个经验证的重度抑郁症分量表的七个项目中的四个组成，并已在以前的出版物中使用。(斯坦斯菲尔德等。, 2003;尼科尔森等。, 2005)我们没有发现高水平炎症和抑郁症状之间存在一致的横截面关系。我们测量的抑郁症认知症状与炎症的关系可能与抑郁症的测量结果不同，抑郁症包括神经营养症状，而神经营养症状可能更容易与炎症相关。这一问题需要进一步研究。

测量误差、检测限引起的地面效应和天花板效应也可能影响我们的发现。炎症标记物循环水平的日变化已被描述。(Sothern公司等。, 1995)然而，鉴于炎症标记物和抑郁症认知症状的合理可靠性，测量误差的影响应被视为较小。地板效应也可以忽略不计，因为只有少数参与者低于检测限。上限效应主要影响CRP水平，其上限设定为10 mg/L，但IL-6的上限未定义(迈尔斯等。, 2004)报告最近感冒或流感或CRP水平高的参与者被排除在外，因为高值被认为是指由于当前疾病引起的急性炎症和免疫激活，可能掩盖了与心理社会因素甚至慢性病风险相关的相对较小的升高。这些急性的、通常是大的反应与慢性健康状况的影响在性质上不同，例如我们调整的那些，并且是短期反应，不代表个人。持续的免疫相关疾病是高CRP水平的另一种解释，但这些参与者不太可能继续参与这项研究。

关于CRP和IL-6数据的偏度，如果数据正态分布的假设不能完全满足，大多数参数统计程序基本上不受影响。此外，中心极限定理确保了对于足够大的样本，平均值将是正态分布的，并且足以产生有效的结果，即使是从高度倾斜的分布中也是如此。(锡安金曼，1994年)用CRP和IL-6对三分位数进行重复分析，而不是用对数转换的连续测量，基本上重复了这些发现（上三分位数与下三分位数的回归系数为β=0.08；95%CI:0.001-0.159；CRP和β=0.102的回归系数分别为0.052和0.10；95%CI:0.02-0.17，IL-6的回归系数均为0.012）。

结论

总之，一项大规模前瞻性英国职业队列研究12年来的结果表明，炎症可以预测抑郁症的认知症状，但抑郁症的认知征兆不能预测炎症。广泛的协变量调整对观察到的关系有适度的衰减效应。我们的研究结果与抑郁症认知症状产生的炎症机制一致，但不支持从这些症状到炎症的途径。

鸣谢

白厅II研究得到了医学研究委员会的资助；经济和社会研究理事会；英国心脏基金会；健康与安全执行官；卫生部；美国国立卫生院国家心肺与血液研究所（HL36310）；美国国立卫生院国家老龄研究所（AG13196）；卫生保健政策研究机构（HS06516）；John D和Catherine T MacArthur基金会成功中年发展、社会经济地位和健康研究网络。Marmot教授由MRC研究教授提供支持。费里博士得到了MRC的支持（批准号：G8802774）。Kivimäki教授得到芬兰科学院的支持（赠款105195和117604）。斯特普托教授由英国心脏基金会资助。

作者感谢所有参与的公务员部门及其福利、人员和机构官员；职业健康与安全局；公务员工会理事会；所有参与白厅II研究的公务员；以及白厅二号研究小组的所有成员。

脚注

贡献者：吉梅诺博士撰写了初稿，并与费里博士一起完成了修订。Kivimäki教授和Eric Brunner博士帮助构思了这项研究，并与Elovainio博士一起在分析中提出了建议。吉梅诺博士做了所有的分析。在Lowe教授和Rumley博士的实验室中分析了CRP和IL-6。所有作者都参与了手稿的修订。Gimeno医生是担保人。Marmot教授指导白厅II研究。

利益冲突声明：作者均未与与本手稿主题相关的商业实体存在财务关系。

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