反应性星形胶质细胞增生症和胶质瘢痕形成的分子解剖

摘要

介绍

星形胶质细胞(图1A)是复杂的、高度分化的细胞，以连续的方式瓦解整个中枢神经系统（CNS），对健康CNS的正常功能作出许多重要贡献，包括调节血流、向神经元提供能量代谢产物、参与突触功能和可塑性，维持细胞外离子平衡、液体平衡和递质^1-4此外，星形胶质细胞通过一种通常称为反应性星形胶质细胞增生的过程，对各种形式的中枢神经系统损伤（如感染、创伤、缺血和神经退行性疾病）作出反应，这包括其分子表达和形态的改变(图1B)严重时会形成疤痕(图1C)^5-9尽管长期以来人们认识到星形胶质细胞在中枢神经系统损伤后有可能发生这些变化，尽管反应性星形胶质细胞普遍存在于中枢神经系统病理的所有部位，反应性星形胶质细胞的功能和作用令人惊讶地鲜为人知，它们在特定疾病过程中的作用在很大程度上尚不确定。

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图1

健康组织中星形胶质细胞的显微照片以及不同类型和不同严重程度的组织损伤后不同级别的反应性星形胶质细胞增生和胶质瘢痕形成的显微照片

（A-C）野生型小鼠胶质纤维蛋白（GFAP）的免疫组织化学染色。请注意，GFAP染色显示了星形胶质细胞的主要干突起和一般外观，但并没有显示所有的细枝和分支。（A）未经治疗的小鼠健康大脑皮层中出现“正常”星形胶质细胞。注意星形胶质细胞突起的区域没有重叠。（B）脑内注射细菌抗原、脂多糖（LPS）后，小鼠大脑皮层出现中度反应性星形胶质细胞增生症。注意，中度反应性星形胶质细胞突起的区域也没有重叠。（C）大脑皮层严重创伤和炎症（Infam.）区域附近的严重反应性星形胶质细胞增生和胶质瘢痕形成。注意严重反应性和瘢痕形成性星形胶质细胞过程的广泛重叠和交叉。比例尺=8μm。

反应性星形胶质细胞增生症最广为人知的可能是瘢痕形成。星形胶质细胞形成抑制轴突再生的疤痕的能力已经被认识了100多年，并导致了一个全面的负面内涵，长期以来一直主导着有关反应性星形胶质细胞增生症后果的概念。然而，越来越多的信息表明，反应性星形胶质细胞发挥了许多重要的有益作用，星形胶质细胞对中枢神经系统损伤具有广泛的潜在反应，通常是微妙的反应，而疤痕形成只是其中之一，就其严重性而言，处于极端。本文总结了反应性星形胶质细胞增生症的功能和机制的分子解剖的最新进展，重点介绍了利用转基因小鼠模型进行的缺失实验，该模型允许细胞消融或分子缺失结合不同类型的损伤或疾病范式体内本文首先介绍了星形胶质细胞增生症的定义和模型，其中包括对反应性星形胶质细胞产生的分子以及调节星形胶质细胞增殖症的触发机制和信号通路的综述。它总结了星形胶质细胞增生症的功能、功能障碍对疾病机制的潜在影响以及新治疗靶点的确定。由于篇幅有限，无法对所有主题进行详尽审查，并将讨论限制在最新进展的跨部门范围内。

反应性星形胶质细胞增生症的定义

什么是星形胶质细胞增生症？反应性星形胶质细胞和非反应性星形胶质细胞的区别是什么？星形胶质细胞增生症是一个全过程还是一个渐进过程？这是好事还是坏事？它的分子触发因素或功能后果是什么？星形胶质细胞增生症是疤痕形成的同义词吗？也许大多数见多识广的神经生物学家很难回答这些问题。尽管越来越多的人认识到星形胶质细胞在正常的中枢神经系统功能中起着中心作用，反应性星形胶质细胞是损伤和疾病的主要反应者，但反应性星形神经胶质瘤的概念似乎普遍难以理解，没有普遍同意的定义或模型。因此，通过提出一个工作模型来开始对反应性星形胶质细胞增生的功能和机制的最新研究进行回顾是有用的，该模型以与当前可用信息简约的方式定义了星形胶质细胞增生的各个方面，同时认识到随着新信息的积累，任何此类模型都需要更新。

本文提出了一个“反应性星形胶质细胞增生症”的定义和模型，该模型综合了四个相互依赖的关键特征：（i）反应性星形神经胶质细胞增生是星形胶质细胞发生的一系列变化，这些变化是对各种形式和严重的中枢神经系统损伤和疾病（包括细微的扰动）的反应；（ii）反应性星形胶质细胞所经历的变化随着损伤的性质和严重程度而变化，沿着分子表达、进行性细胞肥大以及严重情况下的增殖和瘢痕形成的渐进性变化的渐变连续体(图1,​,2),2)（iii）星形胶质细胞增生症的变化是由特定的信号事件以特定的方式调节的，这些信号事件有可能改变这些变化的性质和程度；（iv）反应性星形胶质细胞增生症期间发生的变化有可能通过功能的获得和丧失来改变星形胶质细胞的活动，这些功能对周围的神经细胞和非神经细胞都会产生有益和有害的影响。

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图2

不同程度的反应性星形胶质细胞增生症的示意图

（A）轻度至中度反应性星形胶质细胞增生症包括分子表达和功能活动的变化以及不同程度的细胞肥大。这种变化发生在轻度创伤后，或远离较严重创伤的部位，或中度代谢或分子损伤或轻度感染或炎症激活后。这些变化随着损伤程度的不同而不同，涉及相邻星形胶质细胞过程的很少解剖重叠，并且如果触发损伤被消除或解决，则显示出结构解决的潜力。（B）严重的反应性星形胶质细胞增生症伴随持续的疤痕形成，通常发生在细胞和组织明显损伤和炎症区域的边缘。胶质瘢痕形成包括新增殖的星形胶质细胞（图中为红色核）和其他细胞类型（图中有灰色核），如纤维脑膜细胞和其他胶质细胞。在成熟的胶质瘢痕中，星形胶质细胞不再占据离散的结构域，而是具有重叠的突起。成熟的胶质瘢痕往往会持续很长一段时间，不仅会阻碍轴突再生，还会阻碍炎症细胞的生长，从而保护健康组织免受附近严重炎症的影响。

根据这个定义和模型，反应性星形胶质细胞增生症不是一种全或单反应，也不是一个单一的统一过程，也不是疤痕形成的普遍同义词。相反，反应性星形胶质细胞增生症是基因表达和细胞变化的渐进性变化的精细分级连续体(图1,​,2)2)它们受到复杂的细胞间和细胞内信号的微妙调节，如下所述。反应性星形胶质细胞增生症的轻度和中度表现为，如果触发机制得到解决，即细胞恢复到与健康组织相似的外观，则有可能得到解决(图2A). 各种分子变化解决或持续的程度尚不清楚。在此背景下，值得注意的是，在健康组织中，单个星形胶质细胞精细分支突起的广泛网络占据了相邻的非重叠区域¹⁰在轻度至中度反应性星形胶质细胞增生症中，尽管细胞体和突起肥大，但反应性星形细胞的单个非重叠结构域似乎得以保留¹¹(图1B,​，2A）。2安培). 反应性星形胶质细胞增生症在其对明显组织损伤和炎症反应的极端激活水平下，会形成疤痕，其中包含新增殖的细胞，星形胶质细胞的过程以健康组织中未见的方式重叠^12-14(图1C,​，2B）。2B型). 值得一提的是，星形胶质细胞与其他类型的细胞相互作用，特别是纤维脑膜和其他胶质细胞（如NG2阳性胶质细胞），在中枢神经系统形成复杂的胶质瘢痕^14,15(图2B). 与疤痕形成相关的结构变化是长期持续的，并且在触发的侮辱可能已经解决后持续很长时间(图1C,​，2B）。2B型). 如下所述，当考虑反应性星形胶质细胞增生症对中枢神经系统功能的功能和影响时，沿反应性星形细胞对不同类型损伤的反应连续体的显著潜在差异可能很重要。换句话说，不同类型的反应性星形胶质细胞增生症将产生不同的后果。

反应性星形胶质细胞的广泛分子库

现在可以获得关于星形胶质细胞在不同刺激条件下可以产生的许多不同分子的详细信息目录，这使得能够发展关于反应性星形胶质细胞增生的潜在功能或影响的假设。此信息可从几十年的在体外在原代星形胶质细胞培养物中观察分子表达生化测量的研究以及最近使用基因阵列和蛋白质组分析的研究^5,16-20这些研究表明，星形胶质细胞有潜力在不同的刺激条件下产生多种不同类别的细胞间效应分子，或改变参与细胞活动各个方面的分子的表达，包括细胞结构、能量代谢、，细胞内信号与膜转运蛋白和泵(表1). 星形胶质细胞发生反应时，其分子表达的这种变化有可能对周围神经细胞产生显著影响，这些研究为功能分析提供了急需的信息。关于大批量生长的星形胶质细胞生化分析的警告在体外是遗漏或掩盖细胞异质性的可能性。越来越多的证据表明来自不同中枢神经系统区域的星形胶质细胞具有异质性²⁰甚至从单个区域获得的所谓原代星形胶质细胞培养物也由异质细胞群组成，这些异质细胞群在同一培养物中的单个细胞之间表现出分子表型和功能特征的异质性²¹本课题尚未得到很好的研究，需要进行单细胞评估，以探讨星形胶质细胞的异质性以及不同类型的星形胶质细胞在反应性星形胶质细胞增生症中发挥不同作用的可能性。

反应性星形胶质细胞增生症的触发因素和信号机制

许多不同类型的分子可以通过各种不同的机制产生，能够触发反应性星形胶质细胞增生症的各个方面，总结如下表2反应性星形胶质细胞增生症的分子介质可由CNS组织中的任何细胞类型释放，包括神经元、小胶质细胞、少突胶质细胞谱系细胞、内皮细胞、白细胞和其他星形胶质细胞，以应对从轻微细胞扰动到严重组织损伤和细胞死亡的CNS损伤。虽然我们还处于早期阶段，对特定形式的中枢神经系统损伤或疾病与反应性星形胶质细胞增生症的特定方面之间的信号通路进行解剖，但现在有相当多的证据，如表3，不同的特异性信号机制以反映反应性星形胶质细胞增生的分级反应的方式触发反应性星形胶质细胞的不同分子、形态和功能变化(图1,​,2).2). 值得强调的是，反应性星形胶质细胞对不同信号的反应可能会有所不同，这种反应与环境有关，并可能对神经功能的各个方面产生影响，从血流调节到能量供应，再到突触功能和可塑性(表3). 此外，在某些情况下，不同的特定信号机制有可能诱导反应性星形胶质细胞产生不同的，有时甚至相反的作用，例如通过刺激可能是促炎或抗炎的分子的产生，或可能增加或减少氧化应激的分子的生成(表3). 这些看似矛盾的效应不必被视为相互矛盾，相反，反应性星形胶质细胞在应对不同挑战时，或在应对侮辱的不同阶段，随着反应时间的推移，可以发挥不同的作用。

反应性星形胶质细胞增生症的功能和机制剖析

转基因操作和其他分子技术为检验反应性星形胶质细胞增生症的功能和影响提供了强有力的工具体内使用特定中枢神经系统损伤的实验模型。能够针对星形胶质细胞进行基因操作的技术（方框1），结合能够消融特定细胞类型或击倒或击倒特定分子的技术⁷使反应性星形胶质细胞生物学的分子解剖成为可能体内.

反应性星形胶质细胞增生症和胶质瘢痕形成的“大局观”功能

我们对反应性星形胶质细胞增生症和瘢痕形成的功能和影响及其对神经功能的影响的了解尚处于早期阶段。100多年来，人们一直强调神经胶质瘢痕形成是轴突再生的抑制剂，这导致了人们对反应性星形胶质细胞增生本身的普遍负面看法。有鉴于此，重要的是要强调，许多新的证据指向反应性星形胶质细胞增生和瘢痕形成的许多重要有益功能，特别是在神经保护和修复以及中枢神经系统炎症的调节方面。

作为潜在疾病机制的反应性星形胶质细胞增生症的功能障碍或影响

上述研究提供了令人信服的证据，证明反应性星形胶质细胞增生症是对所有中枢神经系统损伤反应的普遍、复杂和必要的部分。此外，越来越多的人认识到，功能失调或反应性星形胶质细胞增生症的影响可能通过星形胶质细胞或反应性胶质细胞的基本功能丧失，或通过获得有害影响，促成或成为中枢神经系统疾病机制的主要来源。

识别新的治疗靶点

反应性星形胶质细胞的分子解剖开始确定其功能可能在特定疾病背景下增强或阻断的分子作为潜在的治疗策略。例如，从蜘蛛毒液中分离出的parawexin 1分子增强星形胶质细胞谷氨酸转运体EAAT2的功能，已被证明通过增强谷氨酸的摄取，从而降低谷氨酸兴奋性毒性的可能性，从而保护视网膜神经元免受缺血变性的影响⁷⁶通过高通量小分子筛选发现，某些β-内酰胺类抗生素可以通过刺激星形胶质细胞谷氨酸转运体的表达，从而降低兴奋性毒性，从而充分增强星形胶质细胞介导的谷氨酸摄取，从而在中风和ALS模型中提供神经保护⁷⁷通过调节与反应性星形胶质细胞增生症相关的功能和效应来改善预后的其他潜在靶点可能包括在不同形式的脑水肿期间调节AQP4通道³⁹，NF-κB的衰减^42,52或STAT3的增强¹⁴在特定环境下减少炎症的信号机制。与反应性星形胶质细胞功能相关的其他潜在分子靶标总结如下表1–三了解反应性星形胶质细胞增生症的分子机制有可能为各种中枢神经系统疾病确定新的治疗靶点和策略。例如，β-内酰胺抗生素头孢曲松（Ceftriaxone）于2009年5月开始了第3阶段临床试验，以确定其在降低ALS兴奋毒性和神经变性方面的疗效。

结束语

利用分子解剖技术进行的研究提供了令人信服的证据，表明反应性星形胶质细胞增生症不是一种单一的全或单反应，而是一个复杂的多层面过程，可能涉及一系列精细的变化，从基因表达和形态的细微和可逆改变到明显的和与疤痕形成相关的长期变化。越来越多的证据表明，反应性星形胶质细胞对中枢神经系统损伤的反应是通过复杂和组合的细胞间和细胞内信号机制以上下文相关的方式控制的，这些信号机制介导许多重要的有益功能，但在某些情况下也可能导致有害影响。反应性星形胶质细胞增生症和瘢痕形成的大图功能已被确定，包括保护神经细胞、组织和功能，并限制炎症和感染的传播。越来越多的证据表明，反应性星形胶质细胞增生和瘢痕形成过程中的功能障碍有可能通过丧失正常功能或获得有害影响而导致或成为中枢神经系统疾病机制的主要原因。未来的方向包括通过（i）基因突变或多态性，（ii）自身免疫事件，或（iii）同时暴露于组合激活剂，确定可能改变或干扰反应性星形胶质瘤过程的特定因素。反应性星形胶质细胞增生症和瘢痕形成是不适应反应，完全阻断反应性星形神经胶质细胞增生本身是有益的，这种简单但广为接受的观点已经站不住脚了。治疗策略需要针对反应性星形胶质细胞增生症的特定方面，这些方面可能因特定目的而增强或减弱。在这方面，对反应性星形胶质细胞增生症的特定方面进行分子解剖是一种强有力的手段，可以确定新的潜在治疗靶点，这些靶点可能对广泛的神经疾病感兴趣。

致谢

脚注

参考文献