Nat Rev免疫学。作者手稿；PMC 2009年11月30日提供。
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NIHMSID公司：美国国立卫生研究院156930
基质细胞对免疫系统稳态和功能的贡献
美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所免疫学实验室淋巴细胞生物学科，邮编：20892。
*现住址：澳大利亚维多利亚州帕克维尔市墨尔本大学微生物与免疫学系，邮编3010。
- 补充资料
补充信息S1（图：脾脏中的基质细胞群使用多色免疫荧光显微镜生成的小鼠脾脏图像显示增强型绿色荧光蛋白（eGFP）的组织+T和B细胞区、边缘区（MZ）和红髓中的基质细胞和网状纤维。插页：1T细胞区成纤维网状细胞（FRC）（绿色）形成一个导管网络（箭头所示），其中包含由细胞外基质（ECM；ER-TR7，红色）和网状纤维（胶原4，白色）组成的核心，纤维网状细胞被FRC包围（箭头所指）。CD11c公司+树突状细胞（DC，蓝色）位于T细胞区的FRC基质网络上，当T细胞迁移过去时，它们可以在那里与T细胞相互作用。2B细胞区滤泡树突状细胞（FDCs）（绿色）在B细胞滤泡中心形成密集的细胞网络，缺乏胶原蛋白和ER-TR7的表达。B细胞滤泡中存在少量DC。三脾MZ中的边缘网状细胞（MRC，绿色）形成一层，将白髓和红髓分开。MRC包裹由胶原蛋白4（白色）和ER-TR7（红色）组成的网状纤维。许多CD11c+DC（蓝色）分布在MZ中。4。红髓（绿色）中的基质细胞也形成网状纤维和ECM成分网络（胶原4，白色；ER-TR7，红色）。许多DC（蓝色）定位于红髓基质网。CA，中央小动脉。比例尺：大面板，200μM；插图1、2和4，10μM；插图3，20μM。
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补充信息S2（表：次级淋巴器官MALT、粘膜相关淋巴组织中的基质细胞亚群；TLT，第三淋巴组织；SCS，包膜下窦；MZ，边缘带；α-SMA、α-平滑肌肌动蛋白；LTβR，淋巴毒素β受体；肿瘤坏死因子受体1/2；血管细胞黏附分子1；细胞间黏附分子1；PDGFRα/β，血小板衍生生长因子受体α/β；MHC-I，主要组织相容性复合体I类；血管内皮生长因子；IL-7、IL-7；CR-1（2），补体受体1（2）；MAdCAM-1，粘膜血管寻址素细胞粘附分子1；BAFF，B细胞激活因子；TRANCE，肿瘤坏死因子相关激活诱导的细胞因子；IL-6、IL-6；淋巴管内皮透明质酸受体1；细胞间黏附分子2；血管内皮生长因子受体3；JAM-A，结合粘附分子-A；Prox1，Prospero相关同源盒1；S1P，1-磷酸鞘氨醇；PNAd，外围节点地址in；血管内皮生长因子受体2；内皮细胞粘附分子。
GUID:0E468377-5A3D-4F4A-B0B3-2DD5D2C1C3C0
S表1参考。
GUID:C7C1BB19-DF48-4608-8C4F-7F6590ED9D36
摘要
免疫系统的一个决定性特征是其许多组成细胞通过次级淋巴组织（主要是脾和淋巴结）不断运动，在那里发生了关键的相互作用，这些相互作用是稳态调节、外周耐受和有效发展适应性免疫的基础。最近才认识到的是非造血基质元素在免疫细胞迁移、激活和存活的多个方面所起的作用。在这篇综述中，我们总结了我们目前对淋巴室基质细胞的理解，检查了它们可能的异质性，讨论了这些细胞如何促进免疫稳态和有效启动适应性免疫，并强调了一些病原体对这些元素的靶向如何影响宿主反应。
免疫系统功能涉及不同细胞群之间高度动态的相互作用，这些细胞群专门用于保护身体免受有害侵略者的侵害。在过去的一个世纪里，许多研究记录了原发性肝癌细胞免疫成分的位置和组织【G】和次级淋巴组织【G】最近，活体多光子激光扫描显微镜的使用【G】为研究人员提供了对淋巴组织和非淋巴组织中发生的动态事件的内部观察1然而，很少有此类研究探讨了这些活动如何受到周围组织环境的影响，尤其是非造血基质细胞和支持淋巴器官和外周组织薄壁组织的其他细胞。
在这篇综述中，我们讨论了我们目前对基质细胞在次级淋巴器官（SLO）中的许多作用的理解，以及各种基质亚群的特化。这些细胞通过提供趋化因子和细胞因子，作为细胞贩运的支架，通过抗原提呈和粘附及抑制分子的表达，促进免疫，从而导致耐受或主动免疫。淋巴基质细胞的表型和位置及其产生的信号可以提供区域控制，以培养或引导对病原体的最适当反应。含有与SLO中基质网络惊人相似的基质网络的第三淋巴组织的诱导进一步表明了这些网络对免疫反应的重要性(方框1). 我们还讨论了几种病原体在感染期间靶向淋巴系统基质细胞的证据，并考虑了这种靶向对病原体持久性和免疫抑制的影响。
方框1第三淋巴组织的基质成分
第三淋巴组织（TLT）可在器官和外周组织的炎症部位形成。它们是由急性炎症引起的，例如呼吸道流感病毒感染后肺部的炎症124。其他病毒和细菌感染也会在小鼠和人类中诱导TLT（参见125). 慢性炎症状态，如伴随自身免疫反应的炎症状态，包括关节炎、糖尿病和多发性硬化，也会诱导TLT的形成125驱动TLT形成的信号仍然存在争议126,127然而，许多研究使用了化学因子或细胞因子的转基因表达来驱动TLT的形成125这表明，对这些途径的解剖可能得益于更加关注更相关的感染或自身免疫诱导的炎症模型。
TLT发展了次级淋巴器官（SLO）的许多结构特征，这一点尤其令人感兴趣。这些包括外围节点地址in（PNAd）+高内皮小静脉、淋巴管内皮透明质酸受体1（LYVE1）+淋巴管，有组织的B细胞和T细胞区，以及表达CCL21和CXCL13的基质细胞。TLT结构可以排列松散，组成SLO的元素较少，也可以形成大而高度组织化的组织，与显著的局部炎症以及淋巴毒素和趋化因子的大量表达相对应。尽管对TLT中基质细胞的结构和功能知之甚少，ER-TR7+存在表达CCL21和CD35的成纤维细胞+或CD21+表达CXCL13的基质细胞124,128尚不清楚这些基质网络是否会形成导管，并像在SLO中一样为这些组织中的淋巴细胞运动提供牵引力。了解TLT中的基质网络如何影响免疫细胞的运输、存活和分化为致病性效应细胞，对于确定炎症疾病期间调节这些结构的方法以及设计有益于患者的治疗干预措施具有重要意义。
次级淋巴器官组织引物
SLO形成一个结构和功能异质组织网络，设计为过滤和监测系统，以捕获病原体及其抗原，并以适当的方式将后者呈现给免疫系统的细胞。在这些组织中，对淋巴结和脾脏的研究最为广泛，尽管派尔氏结的结构【G】和其他粘膜相关淋巴组织（MALT）有许多重要的相似之处。SLO的复杂微结构由内皮细胞和间充质基质细胞网络支持2.
脾脏的结构
脾脏是人体血液的主要过滤器之一，它也使器官处于最佳位置，以捕获抗原，并使先天免疫系统和适应性免疫系统的细胞对血源性病原体迅速作出反应。脾脏被纤维囊包围，小梁从纤维囊中伸入组织，为器官及其血管系统提供支持三血管从脾门进入脾，并分支进入中央小动脉，中央小动脉被称为白髓的有组织的淋巴小室包围(). 中央小动脉的分支终止于边缘区（MZ），形成脾白髓和红髓之间的界面。在小鼠中，脾脏白髓由围绕中央小动脉的T细胞区，以及相关的B细胞滤泡和周围的MZ组成。在人类脾脏中，MZ较大，并被滤泡周区包围，将白髓和红髓分开4淋巴细胞和其他免疫细胞主要在MZ进入脾脏。许多淋巴细胞通过脾静脉离开红髓5而其余的细胞在T细胞区与MZ相邻的区域进入白髓，称为MZ桥接通道6,7淋巴细胞从何处流出白髓尚不清楚，尽管它们可能通过在白髓中央小动脉周围形成的传出淋巴管网络流出，并通过小梁和脾门排出8相反，活化的T细胞可能通过MZ桥接通道离开白髓9然后通过血窦进入红髓。
脾脏的组织结构脾脏组织示意图（左侧面板）。白髓由T细胞区（也称为动脉周淋巴鞘（PALS））组成，其中包含围绕中央小动脉的成纤维网状细胞网络（FRC），以及包含滤泡树突状细胞中心网络（FDC）的B细胞滤泡。白髓周围的边缘区（MZ）包含边缘网状细胞（MRC），尤其是在B细胞滤泡的边缘。进入脾脏的血液和白细胞通过中央小动脉的分支进入边缘窦和红髓。在红髓索中，由网状成纤维细胞和纤维组成的致密网络构成开放的血液网络，其特征是缺乏典型的内皮细胞衬里。大量巨噬细胞吞噬红髓中死亡或受损的红细胞（未显示）。免疫细胞在T细胞区毗邻MZ的区域进入白髓，称为MZ桥接通道。使用多色免疫荧光显微镜生成的小鼠脾脏切片图像显示了白髓、红髓和MZ（中央面板）的组织。CD3的分布+T细胞（白色），B220+B细胞（蓝色），CD169+MZ巨噬细胞（青色），CD11c+树突状细胞（DC）（绿色）和ER-TR7+显示基质细胞（红色）。单色免疫荧光染色显示脾脏不同区域间质细胞的不同组织结构（右图）。白髓中形成基质细胞和网状纤维网络，包括T细胞区的成纤维网状细胞（FRCs），B细胞滤泡中的滤泡树突状细胞（FDCs）（ER-TR7−)MZ中的边缘网状细胞（MRCs）。红髓中存在致密的基质细胞和网状纤维网络。比例尺代表130μM。
脾脏中的T细胞区同时含有CD4+和CD8+T细胞和树突状细胞亚群（DC）。这些细胞由称为纤维母细胞网状细胞（FRC）的基质细胞网络支撑。在B细胞滤泡中，B细胞由滤泡树突状细胞（FDC）网络和其他基质细胞向滤泡外围扩散的网络支撑（参见和补充信息S1（图）). MZ的基质细胞，尤其是B细胞滤泡周围的基质细胞似乎有几个独特的特征，因此被认为是基质细胞的一个新的亚群，称为边缘网状细胞（MRC）10周围的MZ包含MZ巨噬细胞（MZM）、表达受体CD169的MZ亲金属巨噬细胞（MMM）、DC亚群和基质细胞密集网络中的MZ B细胞。从血液进入脾脏的抗原、颗粒和病原体被MZ吞噬细胞吸收。MZ B细胞和DC随后可以迁移到白髓中，在那里它们分别向B细胞和T细胞传递或呈现抗原三,11.
淋巴结的结构
淋巴结是包裹的淋巴器官，通过一系列非造血血管（淋巴管）接收细胞外液滤液（淋巴），排出人体组织和器官。淋巴结被膜的正下方是被膜下窦（SCS），传入淋巴管排空，从组织中传递分子、抗原、微生物和细胞，如淋巴细胞和抗原呈递细胞（APC）(). 巨噬细胞排列在SCS上并捕获抗原和微粒，这些抗原和微粒通过淋巴进入淋巴结12类似于脾MZ中的巨噬细胞。淋巴细胞主要通过特殊的高内皮微静脉从血液中进入【G】（HEV）在大脑皮层13HEV通常排列在B和T细胞区之间的区域，称为皮层脊14和脾脏一样，T细胞区含有CD4+和CD8+T细胞和DC亚群，锚定在FRC和网状纤维网络上。同样，B细胞滤泡包含FDC网络和更外围的基质细胞网络，它们与T细胞区和SCS交界。与脾脏相似，在B细胞滤泡和SCS之间发现的基质细胞具有独特的特性，将它们区分为MRC10.
淋巴结的组织结构淋巴结组织示意图（左侧面板）。传入淋巴管进入淋巴结并将淋巴输送至包膜下窦（SCS），后者在淋巴结周围形成通道。淋巴窦从SCS经皮质至髓质，通过器官对侧肺门的传出淋巴管流出淋巴结。含有滤泡树突状细胞（FDC）网络的B细胞滤泡排列在淋巴结皮层中，由一层边缘网状细胞（MRC）将其与SCS隔开。副皮质中的T细胞区包含许多成纤维网状细胞（FRC），由皮质嵴隔开，皮质嵴是富含T细胞、树突状细胞（DC）、血管和FRC的区域。血管进出肺门侧的淋巴结，像树枝一样蜿蜒穿过淋巴结。皮质旁和皮质嵴中的特殊高内皮小静脉（HEV）允许血液中的白细胞进入。使用多色免疫荧光显微镜生成的小鼠腘淋巴结图像显示了CD3的分布+T细胞（白色），B220+B细胞（蓝色），CD11c+DC（绿色），LYVE1+（淋巴管内皮受体1）淋巴管（青色），PNAd+（HEV中的外围节点地址）（黄色）和ER-TR7+基质细胞（红色）（中央面板）。ER-TR7单色免疫荧光染色显示淋巴结中基质细胞的组织（右图）。比例尺代表200μM。
淋巴结中的血管内皮细胞和淋巴管内皮细胞是SLO中其他丰富的非造血细胞。在淋巴结中，HEV中的特殊血管内皮细胞具有独特的形态15并表达对淋巴细胞进入淋巴结至关重要的分子，如外周淋巴结寻址蛋白（PNAd；也称为CD62L配体）和趋化因子CCL21。淋巴内皮细胞表达CD44同源淋巴管内皮透明质酸受体1（LYVE1），以及各种粘附分子和CCL21，它们参与细胞进入淋巴管16淋巴细胞进入皮质和髓质淋巴窦还需要1型鞘氨醇磷酸受体（S1P1）及其配体S1P17由非造血细胞（可能是淋巴内皮细胞）产生并分泌到淋巴中18需要进一步研究以确定淋巴细胞通过S1P1进入淋巴管的控制是否仅通过T细胞内在信号传导发生19或者内皮细胞中的信号控制基质屏障20或两者兼而有之。
SLO基质亚群的组织和表型
脾脏和淋巴结中的非造血细胞类型根据位置、功能和表型可分为至少六个亚群(，请参阅补充信息S2（表）). 在这里，我们重点关注构成SLO实质的基质细胞亚群，包括FRC、FDC、MRC、脾红髓成纤维细胞和淋巴结髓质成纤维细胞，而不是参与SLO血液和淋巴流的血管内皮细胞和淋巴内皮细胞（综述于16,21). 在本节中，我们描述了异质基质细胞群体的一些已知表型及其在SLO中的拓扑结构。在随后的章节中，我们将描述淋巴基质细胞的功能，尤其是FRC。
表1
次级淋巴器官的基质亚群本表的完整版本，包括参考，可在线获取。黏膜相关淋巴组织；TLT，第三淋巴组织；SCS，包膜下窦；MZ，边缘带；α-SMA、α-平滑肌肌动蛋白；LTβR，淋巴毒素β受体；肿瘤坏死因子受体1/2；ICAM1，细胞间黏附分子1；血管细胞粘附分子1；MAdCAM1，粘膜血管寻址素细胞粘附分子1；血管内皮生长因子；IL-7、IL-7；BAFF、B细胞活化因子；TRANCE，肿瘤坏死因子相关激活诱导的细胞因子；血小板衍生生长因子受体α/β；IL-6、IL-6；淋巴管内皮透明质酸受体1；JAM-A，结合粘附分子-A；S1P，1-磷酸鞘氨醇；PNAd，外围节点地址in；内皮细胞粘附分子。
| 组织和位置 | 选定的标记 | 功能 |
|---|
|
|---|
成纤维细胞
网状细胞
（财务报告委员会） | 淋巴结、脾脏、，
佩尔斑，MALT，
TLT公司。
T细胞区。 | ER-TR7、足蛋白（gp38）、层粘连蛋白、结蛋白、，
纤维蛋白、纤维连接蛋白、α-SMA、LTβR、TNFR1/2、，
VCAM1、ICAM1、胶原蛋白I、II、IV、整合素α1、α4、，
β1、MHC-I、VEGF、CXCL16、CCL21、CCL19、IL-7。 | 结构支撑；网状纤维的生产；形成
管网；趋化因子的产生与表达；基底
淋巴细胞迁移；APC粘附；T细胞稳态；
抗原呈递。 |
滤泡树枝状
单元格（FDC） | 淋巴结、脾脏、，
佩尔斑，MALT，
TLT公司。
B细胞区。 | CD35、CD21、CD16、CD23、CD32、FDC-M2
（补体C4）、VCAM1、ICAM1、MAdCAM1、，
层粘连蛋白、结蛋白、CXCL13、CXCL12、BAFF。 | 抗原捕获；免疫复合物的呈现；
趋化因子的产生和表达；B细胞内稳态。 |
边缘网状
细胞（MRC） | 淋巴结、脾脏、，
佩尔斑，马耳他。
SCS（LN）和MZ
（脾脏）。 | ER-TR7、VCAM1、ICAM1、MAdCAM1、TRANCE
（RANKL）、层粘连蛋白、结蛋白、足蛋白（gp38）、1BL-
11，CXCL13。 | 结构支撑；趋化因子产生；导管功能。 |
红色纸浆
成纤维细胞 | 脾脏。 | ER-TR7、结蛋白、层粘连蛋白、整合素α3、α4、α5、β1、，
PDGFRα/β、ICAM1、IL-6、CXCL12。 | 构建脾索并引导血液流动；协助拆卸
红细胞死亡；控制脾血流量，
巨噬细胞和浆细胞的吸引和滞留。 |
LN髓质
成纤维细胞 | 淋巴结 | ER-TR7、结蛋白、层粘连蛋白、III型胶原、CXCL12（？）。 | 巨噬细胞和浆细胞的吸引和滞留？ |
淋巴
内皮细胞
（LEC） | 淋巴结，脾
（？）、派尔氏贴片、，
马耳他，TLT。 | CD31、LYVE1、VCAM1、ICAM1/2、ER-TR7、，
足蛋白（gp38）、层粘连蛋白、VE-卡德林、克劳丁-5、，
JAM-A，Prox1，Toll样受体，CCL21，S1P。 | 淋巴、抗原和细胞的运输；便于进入
白细胞进入淋巴管，产生趋化因子&
演示。 |
血管的
内皮细胞
（VEC） | 淋巴结、脾脏、，
佩尔斑，MALT，
TLT公司。 | PNAd（LN）、CD31、CD34、VE-Cadherin、层粘连蛋白、，
JAM-A/B/C、ZO-1/2、ESAM1、第5条、CCL21
（老鼠）。 | 血液运输；包括淋巴细胞在内的细胞进入
血液进入组织。 |
成纤维网状细胞
100多年来，人们在包括淋巴结在内的组织中观察到网状网络（引自22)，尽管这些网络的蜂窝组件在20世纪60年代才开始表征13,23,24最初认为FRC在淋巴器官中的作用主要是结构性的，可能在免疫反应期间协助淋巴结的扩张和收缩，并促进抗原或抗体的运输。随后，安德森和肖25提出细胞因子从传入淋巴向HEV的转运涉及FRC形成的导管。然后直接在淋巴结中显示26和脾脏27，预示着对淋巴基质功能的新认识。
脾和淋巴结T细胞区中的FRC分别围绕中央小动脉和HEV，形成一个充满淋巴细胞的致密网络25我们现在从使用双光子显微镜的实时成像研究中得知，这些区域的淋巴细胞处于持续的动态运动中，淋巴细胞沿着FRC链移动，FRC链是细胞迁移的引导路径28FRC产生并包裹富含胶原蛋白的网状纤维，形成一个封闭的导管结构，与淋巴组织的薄壁组织相分离(图3). 趋化因子和抗原等小分子可以从淋巴结进入淋巴结的导管网络，并迅速输送到T细胞区和HEV26高分子量的分子无法进入导管腔，而是被SCS巨噬细胞捕获并积聚在皮质窦内，或继续围绕SCS并通过传出淋巴管排出。对大分子和颗粒的这种功能性排斥可以限制FRC导管传递的信号类型，并防止病原体滥用。在脾脏中，T细胞区FRCs也收集导管结构中的血源性分子27有趣的是，由于70 kD右旋糖酐进入脾导管，脾中的分子排斥作用明显不同27，但不包括在淋巴结导管中26这就增加了对系统进行调整以允许通过不同SLO的T细胞区中的管道网络传递不同信号的可能性。
T细胞区的网状纤维富含胶原蛋白，周围的FRC产生组织转谷氨酰胺酶和其他参与这些纤维形成的分子(，请参阅补充信息S2（表）). FRC与不同组织中的许多成纤维细胞相似，表达一种由抗体ER-TR7识别的抗原29根据足蛋白（gp38）的表达，FRC可以与其他（非内皮）淋巴基质细胞相区分30FRCs也很容易通过它们产生趋化因子CCL21和CCL19来鉴定31，对划定T细胞区至关重要，并在促进表达CCR7的淋巴细胞和DC的迁移中发挥重要作用32人和啮齿动物T细胞区的FRC表达细胞外基质（ECM）成分（如ER-TR7、纤维蛋白和常见的基底膜成分层粘连蛋白和纤维粘连蛋白），以及在一些成纤维细胞中发现的细胞内分子（如结蛋白和α-平滑肌肌动蛋白）。这些可能在FRC网络的形成、收缩能力和化学因子等分子的呈现中发挥作用。FRC还表达整合素亚单位和粘附配体细胞间粘附分子1（ICAM1）和血管细胞粘附分子1。然而，到目前为止还没有确定真正的FRC特异性标记物，对细胞因子和膜受体（如模式识别受体）的表达知之甚少。
滤泡树突状细胞
滤泡树突状细胞聚集在脾脏、淋巴结和包括派尔氏结在内的其他淋巴组织中B细胞滤泡的中心。它们形成一个密集的网络，在其中B细胞搜索抗原并在激活后接收分化信号。FDC表达Fc受体（CD16、CD23和CD32）、补体受体（CD21和CD35）和补体成分，如C4(). 这有助于捕获和呈现未经处理的抗原，特别是以免疫复合物的形式。FDC还表达高水平的VCAM1和粘膜血管寻址素细胞粘附分子1（MAdCAM1），以及淋巴组织中所有基质细胞亚群共有的分子，如结蛋白和层粘连蛋白。重要的是，FDC产生趋化因子CXCL13，该趋化因子引导表达受体CXCR5的B细胞在稳定状态下进入卵泡33在免疫应答过程中，生发中心反应推动形成长寿浆细胞和记忆B细胞，其免疫球蛋白基因经历了体细胞超突变和类别转换重组。B细胞、FDC和滤泡T辅助细胞之间的相互作用【G】以高度动态的方式发生在生发中心34,35在GC“光区”中，B细胞与表达CXCL13的FDC相互作用，而与表达CXCL12的基质细胞相互作用发生在生发中心的“暗区”。尚不清楚这些CXCL12+细胞是FDC的一个子集，或代表基质细胞的一个独特子集。尽管基质趋化因子信号可能会在不同的时间使B细胞在两个生发中心隔室中保持不同的激活状态，但B细胞似乎很容易在两个生殖中心隔室之间移动36因此，B细胞在亮区和暗区之间运动的时间以及B细胞的激活和分化可能由B细胞区基质细胞控制。
边缘网状细胞
非造血细胞网络在淋巴结SCS下方、脾脏MZ（尤其是B细胞滤泡边缘）和MALT中形成一层。这些基质细胞具有不同于T和B细胞区基质细胞（分别为FRC和FDC）的表型。MRC表达许多与基质细胞其他亚群相同的标记物，如ER-TR7、结蛋白、层粘连蛋白、VCAM1、MAdCAM1和抗体1BL-11识别的分子10,37(). 然而，MRC在肿瘤坏死因子家族成员TRANCE（RANKL）的表达中似乎是独特的10这些细胞可能是器官发生过程中SLO结构的整体组织者（Katakai，JI）。有趣的是，B细胞滤泡边缘的许多MRC表达CXCL13，类似于位于中央的FDC10,38这些基质细胞还形成一个功能性导管网络，可以将抗原从淋巴结SCS传递到B细胞滤泡39脾MZ中的基质细胞和MMM可能在向B细胞滤泡传递抗原中发挥作用，类似于淋巴结中所描述的作用39,40因此，MRC可能是淋巴基质细胞的一个特殊亚群，在捕获和传递抗原方面发挥重要作用。
脾红髓成纤维细胞和淋巴结髓质成纤维细胞
脾红髓中的索在血液过滤中起着至关重要的作用。它们由高度紧密的成纤维细胞和网状纤维网络组成，通过产生细胞因子，包括白细胞介素-6（IL-6），有助于免疫防御41。红髓索中的巨噬细胞除了吞噬红血细胞和回收铁外，还具有许多抗菌功能，这可能由基质网络支持。红髓基质细胞表达几种整合素链()可能有助于红髓中不同细胞的定位42例如，脾红髓中存在寿命短的浆细胞，CXCR4和整合素淋巴细胞功能相关抗原1（LFA1）水平较高，CXCR5和CCR7水平较低。红髓成纤维细胞表达ICAM1（结合LFA1）和趋化因子CXCL12（结合受体CXCR4）41,43这些分子有助于引导浆细胞进入红髓，在那里它们向循环中分泌大量免疫球蛋白。在疟疾、内毒素或IL-1等感染引起的急性应激期间，脾红髓成纤维细胞激活并融合，形成所谓的屏障细胞44,45红髓索和窦中成纤维细胞的这些变化可能会在应激期间改变或限制血液流动和过滤。白髓周围边缘窦中成纤维细胞功能的改变也可能在某些时候控制细胞的进出。
在淋巴结的髓质索中，由成纤维细胞和网状纤维组成的致密网络形成了一个框架，在髓质窦中也形成了松散的网络46,47在淋巴结髓质中可以发现许多巨噬细胞和浆细胞，以及树突状细胞、淋巴细胞和肥大细胞46鉴于这种独特的环境，髓质网状细胞很可能在免疫中发挥特殊作用。的确，因为CXCL12的表达主要局限于淋巴结的髓质43，这一区域的网状细胞可能在指导浆细胞定位方面与红髓成纤维细胞发挥类似的作用，但显然，关于这一基质细胞群还有很多需要了解的地方。
基质细胞在SLO淋巴细胞迁移中的作用
免疫系统面临的一个基本挑战是抗原特异性识别的复杂性以及单个细胞在庞大的淋巴组织网络中定位同源抗原的需要。细胞进入SLO的研究涉及淋巴结HEV，这涉及白细胞和特殊血管内皮细胞之间的一系列分子相互作用（综述于48,49). 通过MZ的边缘窦进入脾脏，MZ表达MadCAM1，尽管具体步骤未知49从组织进入淋巴结的细胞通过淋巴管进入淋巴结，主要由APC和活化的T细胞组成。从组织进入淋巴管需要迁移细胞表达CCR750,51，但似乎不需要整合素，因为缺乏所有整合素异二聚体的DC迁移到淋巴结，而CCR7−/−DC没有52。通过任何途径细胞进入SLO，进入后立即与基质微环境直接接触。
SLO中的T细胞贩运
T细胞穿过淋巴结HEV后立即接触FRC网络，或进入脾脏后立即接触MZ和红髓成纤维细胞。T细胞在淋巴组织内的运动是非常动态的，细胞以8-11μM/min的平均速度运动53,54T细胞区中的FRC产生大量CCL21，少量CCL19，与ECM组件一起出现在网络表面31CCL21与受体CCR7结合，为T细胞提供方向性线索，因为CCL21在血小板/血小板老鼠【G】防止T细胞在脾脏白髓中的定位7,55此外，FRCs和CCL21似乎划定了T细胞区的边界，并且已经观察到T细胞一旦到达T细胞-B细胞边界就会转身28这很可能是由于富含CXCL13的B细胞滤泡中缺乏CCL21的表达，以及幼稚T细胞上缺乏CXCL13受体CXCR5。
在脾脏和淋巴结中，幼稚T细胞沿着FRC网络表面爬行，在FRC网络的交叉点处明显随机改变方向，同时沿着与这些基质细胞的过程和细胞体相对应的路径移动7,28(图3). LN中T细胞的运动至少部分依赖于CCL2156-58CCR7配体（如CCL21）占据SLO中T细胞上的受体CCR7，并可能产生持续的信号来驱动T细胞运动59然而，SLO中的T细胞运动似乎并不需要整合素LFA1和极晚期抗原4（VLA4）。这些整合素不会被CCL21在淋巴环境中的共同表达所激活，淋巴环境中没有这些整合蛋白被激活的血管内存在的强大剪切力60研究表明，其他趋化因子也可能在运动中具有Gαi依赖性作用，因为用百日咳毒素阻断趋化因子信号比仅去除CCR7信号更能诱导T细胞运动的减少。然而，在缺乏趋化因子信号的情况下，T细胞保持一定的运动能力，这表明非Gαi依赖信号也可能参与57,61基质细胞衍生的黏附分子、整合素和糖蛋白（如VCAM-1和足蛋白）可能为淋巴细胞提供牵引力和/或调节其通过SLO的迁移方式。脾脏基质细胞唾液酸的表达对淋巴细胞进入白髓至关重要62FRCs表达MHC I类分子以及抑制性分子PD-L163，并且它们可能向沿其表面移动的T细胞传递信号，通过调节反应性或激活状态可能影响耐受性和免疫力。
来自淋巴基质（如CCL21）的趋化因子信号向T细胞提供强大的滞留信号，使T细胞在SLO中停留12小时或更长时间，同时寻找抗原64。为了继续进行全身监测，T细胞必须退出SLO，并且以S1P依赖的方式退出65由于S1P裂解酶的作用，血液和淋巴中的S1P水平明显高于SLO66T细胞在组织间流动时调节S1P1的表达，在血液和淋巴中表达低水平，随着时间的推移上调SLO的表达和反应敏感性67这种周期性表达模式控制T细胞克服SLO中CCL21滞留信号的能力68然后进入淋巴管17; 同样的过程也可能控制脾细胞的运动19.
SLO中的B细胞贩运。
进入脾脏或淋巴结时，CXCR5+B细胞迁移到B细胞滤泡，以响应FDCs产生的CXCL13。退出HEV后，B细胞首先在FRC网络上爬行，向B细胞滤泡移动28一旦到达，B细胞以大约6μM/min的速度迁移53与滤泡中心的FDC密集网络密切相关(图3). 鉴于脾脏和淋巴结中B细胞滤泡外围的基质细胞（可能是MRC）也表达CXCL13，B细胞可能以类似的方式沿着这些细胞移动。FDC捕获并呈现抗原和免疫复合物，并表达对B细胞反应重要的几个辅助分子（例如补体和Fc受体）。B细胞在卵泡不同区域（来自FDC或MRC）接收到的信号是否不同以及是否影响它们的运动尚不清楚。与T细胞一样，原始B细胞需要S1P1才能退出SLO19浆细胞也依赖S1P信号离开脾脏并转运至骨髓69.
SLO基质细胞的附加功能
与抗原提呈细胞的相互作用
SLO非常适合捕获身体周围的抗原，它们包含大量DC和巨噬细胞亚群，这些细胞在淋巴器官的功能和位置上都具有特殊性。令人感兴趣的一个关键问题是这些APC种群和这些SLO的基质元素之间的关系。CD11c的常驻和迁移亚群+树突状细胞存在于淋巴结中，而脾脏则主要含有淋巴器官旁树突状公司70DC在HEV附近的淋巴结和脾脏的MZ桥接通道中积聚，增加了T和B细胞在进入SLO时遇到同源抗原的机会9,71,72驻留的DC在淋巴结内形成稳定的网络，这种网络组织似乎是通过DC粘附T区内的FRCs而建立的28.
CD8α+特别是常驻DC与CCL21丰富的FRC网络紧密相关28,73CD8α−在脾脏MZ，特别是在桥接通道中发现常驻DC的子集74，但相应的子集是否占据LN T细胞区中的离散区域尚未报告。这提出了一个有趣的问题，即SLO的基质细胞成分是否在不同DC亚群的亚区特异性定位中发挥主要作用，进而影响特定类型免疫激活事件的发生地点。淋巴结中迁移DC的两个亚群，即郎格罕细胞和间质DC（皮肤来源的真皮DC）在淋巴结中不对称分布，分别位于深部T细胞区和T细胞区与B细胞区分隔的区域，这一发现为这种可能性提供了一些支持75需要进行新的研究来确定这些区域的FRC在粘附或趋化分子的表达上是否存在差异，而这些粘附或趋化学分子可能会引导这种不同的组织分布。
从组织迁移的DC必须表达CCR7才能轻易进入淋巴管，并且CCL19/21的表达是DC回到脾脏和淋巴结T细胞区所必需的76,77在脾脏中，CD169+MZ巨噬细胞需要CCL21定位于MZ78迁移的DC也可能使用基质网络作为运动的底物，类似于淋巴细胞。FRC局部表达趋化因子CCL19和CCL21可通过共同刺激T细胞活化促进免疫反应79，增加T细胞与APC的相互作用80促进DC成熟81刺激DC的内吞和抗原提呈82引发DC对树枝晶的延伸和探测83激活的DC也会产生趋化因子，如CCL3和CCL4，它们通过直接贩运FRC来帮助招募罕见的抗原特异性T细胞84因此，FRC和DC之间的相互作用及其产生的趋化因子有助于启动免疫反应。
基质细胞还以其他方式促进APC功能。与T细胞区FRC相关的DC会吸收在导管中运输的抗原并将其呈现给T细胞73,85也可以发现巨噬细胞与SLO中的基质细胞密切相关。CD169+淋巴结SCS中的巨噬细胞和脾脏MZ位于MRC网络上。这些吞噬细胞捕获抗原，并将抗原转移到常驻或到达的DC或B细胞11,40,86尽管目前没有证据表明基质细胞像FRC导管与DC一样对这些巨噬细胞的呈递功能起作用。
淋巴基质与免疫反应的控制
病原体感染导致SLO发生显著变化，其中许多变化是由先天性和适应性免疫系统的反应驱动的。在淋巴结中，细胞的出口被阻塞了几天87同样，感染后不久，脾脏白髓中的细胞积聚增加。通过SLO的细胞贩运中的这种协同变化是由于炎症介质的释放，例如I型干扰素，它暂时抑制了细胞的流出88炎症还导致动脉血管直径增加，HEV上CCL21表达增加，导致淋巴结血流量增加和细胞输入增加89,90血管内皮生长因子（VEGF）的表达增加导致血管内皮细胞（包括HEV细胞）的快速增殖和血管的生长91,92此外，VEGF-A对淋巴结淋巴窦的扩张可能有助于从组织中招募APC等细胞93虽然DC和B细胞对这些过程至关重要92,93，最近发现CD45−CD31型−gp38型+淋巴结基质细胞是淋巴结中表达VEGF mRNA的主要细胞类型94SLO的重塑，尤其是炎症淋巴结，其大小急剧增加95，提示基质网络的扩张也可能涉及FRC的增殖。这意味着FRC是免疫反应期间SLO细胞数量和功能调节的关键参与者。
活化的T细胞减少其CCR7的表达，并增加其他趋化因子受体（如CCR5和CXCR3）的表达，使其能够对炎症组织中表达的趋化因子作出反应。伴随这些事件，反应性SLO的FRC下调CCR7配体CCL21和CCL19的表达，而FDC降低CXCR5配体CXCL13的表达96FRCs和FDCs对趋化因子表达的显著降低在抗原驱动免疫反应的峰值时最大，导致幼稚T细胞、B细胞以及DC的贩运发生改变。由于CCL21和CXCL13信号引导SLO中的T和B细胞并影响其运动，因此这些信号的调制反映了基质网络对淋巴环境的另一种控制水平。淋巴趋化因子信号的协调调节可能会影响幼稚T细胞和B细胞接收到的滞留和流出信号的平衡，从而改变它们在激活的SLO中的停留时间。FRCs降低CCL21表达也可以促进效应T细胞的退出。此外，响应CCL21信号的DC在SLO中积累的能力将受损，其中淋巴趋化因子的表达降低。因此，激活的SLO中CCL21表达的减少可以改变无反应T细胞的积累，并通过促进效应细胞获得淋巴基质上有限的生存信号来帮助形成长寿命记忆细胞。FDCs对CXCL13表达的改变可能会影响生发中心的B细胞反应，并限制非激活细胞的进入。这些SLO变化的一个潜在缺点是，在第一次反应进行时，启动对第二种病原体的免疫反应的能力暂时降低96这些变化可能导致在包括麻疹和流感在内的几种人类感染中观察到的免疫抑制。
淋巴基质也可能以其他方式形成免疫反应。例如，最近发现来自肠系膜淋巴结而非外周淋巴结的基质细胞表达维生素A代谢物维甲酸（RA）97在这种基质环境中启动的T细胞具有肠道表型（α4β7和CCR9）。来自肠系膜淋巴结的淋巴基质细胞也比来自外周淋巴结的基质细胞更容易诱导IgA反应98总之，这些数据表明基质可以指导SLO免疫反应的质量和类型。此外，基质的抗原提呈能够促进免疫反应，例如，增加病毒感染后的T细胞反应99相反，在抗原水平已经很高的慢性感染期间，这可能会过度刺激应答淋巴细胞，导致免疫衰竭100与FRC和其他非造血细胞表达的抑制性配体（如PD-L1）结合63这些研究表明，淋巴基质细胞对免疫反应的大小和质量具有重要影响。
淋巴稳态
在年轻成年人中，通过SLO循环的成熟淋巴细胞的数量通过胸腺和骨髓中成熟淋巴细胞的稳定释放保持在一个非常稳定的水平，并通过外围细胞的死亡来平衡。在没有抗原激活的情况下，成熟的小鼠T细胞在胸腺移出后存活至少8周，而在CD4中，如果没有MHC II类分子，则寿命会缩短+CD8的T细胞或MHC I类分子+T细胞（回顾101). 另一个成熟的调节幼稚T细胞寿命的因子是IL-7102淋巴细胞在SLO中的周转速度较慢。在淋巴系统条件下，T细胞多次分裂并部分重新填充SLO101，一个需要IL-7的过程102这种T细胞增殖发生在SLO的T细胞区，在淋巴毒素-α缺乏的小鼠中不存在，这些小鼠缺乏淋巴结，脾脏、CCL21和CXCL13中有组织的T和B细胞区，并且FRC和FDC网络紊乱103.
这些观察结果表明，T细胞在SLO中竞争生存因子，淋巴细胞池的整体大小可能由对这些信号的竞争控制。体外SLO基质细胞的实验表明，它们可以支持静止T细胞的存活104最近，人们发现T细胞区的FRCs可能是淋巴结中IL-7和CCL19的主要来源，这些因素加在一起对T细胞稳态很重要105有趣的是，用荧光报告物表达IL-7的小鼠表明淋巴结SCS附近的细胞可能表达大量IL-7106，增加了MRC也表达IL-7或污染了声称产生这种营养细胞因子的假定FRC制剂的可能性。对这些明显有限的资源的物理竞争，以及通过SLO迁移来获得这些资源的依赖，可能代表了一种严格控制T细胞数量的途径。B细胞还需要一种生存因子，即B细胞激活因子（BAFF），以实现体内平衡，尽管这些细胞在小鼠体内不需要IL-7信号107.FDCs表达BAFF，并通过向表达BAFFR的B细胞提供该信号来控制B细胞的体内平衡108最后，在体外实验表明，正常形成FRC网络可能需要T细胞95这就提出了一种有趣的可能性，即免疫细胞和SLO基质之间的串扰对这两种细胞的健康和/或生存都很重要。
周边公差
大多数表达对自身抗原具有强亲和力的抗原受体的T细胞在胸腺中被删除。然而，缺失机制是不完整的，需要外周耐受机制来阻止自身反应性T细胞的激活和自身免疫。除了调节性T细胞的反式抑制外，淋巴结中自身反应细胞的缺失被认为是重要的，并且涉及DC向T细胞交叉呈递自身抗原，DC可以吸收组织或外周器官中的抗原并迁移到引流淋巴结70然而，DC可能不是唯一参与这种节内耐受诱导的细胞类型，因为最近的报告发现淋巴结中的基质细胞亚群表达自身免疫调节物(艾尔)基因【G】和一系列组织衍生的自身抗原109,110目前尚不清楚这些细胞是否是一种独特的基质亚群，或者几种不同的细胞类型是否具有这种特性，因为在一项使用转基因Aire-GFP小鼠的研究中发现，外围的Aire表达细胞是骨髓和非骨髓衍生的109.CD8型+随后删除与表达自身抗原的基质细胞相互作用的T细胞109,110提示这可能是外周耐受的重要机制。然而，还需要进一步的实验来确定是否需要与树突状细胞的相互作用来启动或完成耐受过程，以及不同类型的细胞（树突状或基质细胞）是否参与耐受CD4+与CD8相比+T细胞。然而，考虑到迁移的幼稚T细胞在淋巴结内移动时必须不断接触的细胞能够组织特异性抗原提呈和潜在耐受这种T细胞的可能性是非常有趣的。
病原体与淋巴基质细胞的相互作用
越来越明显的是，淋巴基质细胞，尤其是FRC，被几种细胞内病原体靶向(). 淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒克隆-13株（LCMV CL-13）直接感染脾脏和淋巴结的T细胞区FRC63红髓、MZ和B细胞滤泡中的病毒感染表明，CL-13也可能感染红髓基质、MRC，可能还感染FDC。FRC的病毒靶向导致导管功能改变，并有助于病毒在这种慢性感染模型中的持续存在。同样，小鼠感染LCMV WE株会导致FRC感染111在LCMV WE模型中，gp38的损失+细胞网络，或可能观察到gp38表达减少111在CL-13感染期间，抑制分子PD-L1的表达阻止了FRC的破坏63感染猴免疫缺陷病毒（SIV）的猕猴在整个衰弱的慢性感染过程中也会逐渐改变稳态趋化因子的表达112.小鼠感染多诺瓦尼利什曼原虫，一种可以感染ER-TR7的寄生虫+淋巴结中的细胞113，也会导致gp38丢失+脾脏中的细胞114以及FDC115.
表2
靶向SLO中基质细胞的病原体淋巴细胞脉络膜脑膜炎病毒；小鼠巨细胞病毒；猴免疫缺陷病毒。
| 病菌 | 基质的作用 | 参考 |
|---|
|
|---|
| LCMV克隆-13（m）* | FRC感染（脾脏和淋巴结） | 58 |
| LCMV WE（米） | FRC感染和gp38+细胞丢失（脾脏） | 107 |
| MCMV（m）-急性和潜伏 | 脾内皮细胞感染。 | 114-116 |
埃博拉、马尔堡和拉萨
（非霍奇金） |
FRC感染（脾和淋巴结） | 112,
113 |
| SIV（nhp） | LN中CCL21和CCL19表达减少 | 108 |
| 大型利什曼原虫（m） | ER-TR7+成纤维细胞感染（淋巴结） | 109 |
杜氏利什曼原虫（m） |
感染后FDC和gp38+FRC减少（脾脏） | 110,
111 |
约氏疟原虫（m） | RP基质细胞功能改变和RP基质寄生（致死
应变17XL） | 43,117 |
| 朊病毒（m） | 与脾脏和肉芽肿中的FDC和基质成纤维细胞相关 | 118 |
病原体以淋巴基质为靶点可能对SLO功能和病原体清除产生重要影响。埃博拉病毒、马尔堡病毒或拉沙病毒对非人类灵长类动物的高致病性感染会导致FRC和内皮细胞的感染，并对应于SLO中细胞的大量凋亡116,117在小鼠急性和潜在感染小鼠巨细胞病毒期间，内皮细胞和基质细胞是脾脏和骨髓中感染的主要靶点，这可能有助于潜伏期和免疫抑制118-120.小鼠感染疟疾寄生虫约氏疟原虫红髓成纤维细胞发生显著变化45,121红髓基质细胞随着内质网的扩张而变得高度代谢活性，并可能具有多重保护作用。红髓成纤维细胞的融合和脾屏障细胞的形成有助于通过限制寄生虫接触大部分脐带来防止疟疾。然而，在致命期间约埃利P17XL感染时，大量脾红髓基质细胞被寄生并导致疾病，这可能反映了17XL菌株的不同嗜性、传染性或复制速率。最后，朊蛋白被发现与脾脏和肉芽肿中的基质成分有关122因此，各种病原体和朊病毒蛋白似乎利用淋巴基质细胞传播和存留，这可能对SLO功能和免疫产生重要影响。此外，很少有患者因脾脏和淋巴结FRC肿瘤而发生侵袭性肿瘤123.
结束语
一个多世纪以来，解剖学家已经认识到SLO中存在非造血因子。在这段时间的大部分时间里，这些细胞被认为主要具有结构作用，形成SLO的骨架，造血成分在其中发挥作用。随着时间的推移，这一观点已经被一个更全面的概念所取代，其中基质成分积极参与与淋巴和髓细胞的功能相互作用，提供生存信号、迁移途径、抗原和炎症刺激的递送渠道，以及有助于建立SLO的B和T细胞区的趋化因子线索。基质网络是SLO的一个动态组成部分，由具有不同但重叠功能的多种细胞类型组成。至少一些基质细胞有助于诱导耐受，而不是主动免疫。基质中的细胞是传染源的靶细胞，既可以作为复制的直接场所，也可以作为功能改变的底物，反过来影响适应性免疫反应。简言之，免疫系统的基质成分是关键的参与者，但我们对其生物学的了解远远少于我们通常认为构成宿主防御基石的造血细胞。如果我们要更好地了解整个免疫系统，那么深入了解基质细胞生物学，从细胞异质性和可塑性到分子组成，再到细胞间通讯机制等等，无疑是实现这一目标的关键因素。对基质细胞生物学和功能的进一步了解可以为疫苗设计或治疗自身免疫性疾病和感染提供具有治疗价值的途径。
在线摘要
免疫系统利用广泛的细胞和分子武器与入侵的病原体作斗争。次要淋巴器官（SLO）是这种防御不可或缺的组成部分。近年来，人们越来越认识到，构成SLO大部分结构的非造血基质细胞在免疫中发挥着许多重要作用。
脾脏和淋巴结具有复杂的微结构。淋巴结在皮层中有T细胞和B细胞区，以及蛇认为是淋巴器官的特殊血管和淋巴管网络。脾脏由中央动脉周围白髓中的T和B细胞区组成，其周围是将淋巴室与红髓分隔开的边缘区。
SLO中存在非造血基质细胞的异质性群体，并占据不同的地形位置。这些细胞包括纤维母细胞网状细胞（FRC）、滤泡树突状细胞（FDC）、边缘网状细胞（MRC）、红髓成纤维细胞、血管内皮细胞（包括淋巴结中的HEV）和淋巴管内皮细胞。
SLO基质细胞（尤其是FRCs和FDCs）产生对T和B淋巴细胞进入SLO及其内部的迁移和运动至关重要的趋化因子（分别为CCL19/21和CXCL13）。
SLO基质细胞亚群与抗原提呈细胞，特别是树突状细胞（DC）相互作用。DC和基质之间的相互作用以及两种细胞类型产生的趋化因子有助于诱导和形成免疫反应。
SLO中的基质细胞亚群还通过产生CCL19和白细胞介素-7（FRCs）或BAFF（FDCs）参与淋巴细胞的稳态。某些SLO基质细胞也通过Aire的表达促进耐受诱导而非主动免疫。
炎症期间SLO基质细胞功能的调节可以通过改变趋化因子的产生和组织的细胞输入或输出来控制免疫反应。
许多病原体通过直接感染这些细胞或间接改变基质细胞功能来靶向SLO基质细胞。这对SLO功能和免疫力有重要影响。
补充材料
补充信息S1（图）
脾脏中的基质细胞群：使用多色免疫荧光显微镜生成的小鼠脾脏图像显示增强型绿色荧光蛋白（eGFP）的组织+T细胞区、B细胞区、边缘区（MZ）和红髓中的基质细胞和网状纤维。插图：1T细胞区成纤维网状细胞（FRC）（绿色）形成一个导管网络（箭头所示），其中包含由细胞外基质（ECM；ER-TR7，红色）和网状纤维（胶原4，白色）组成的核心，纤维网状细胞被FRC包围（箭头所指）。CD11c公司+树突状细胞（DC，蓝色）位于T细胞区的FRC基质网络上，当T细胞迁移过去时，它们可以在那里与T细胞相互作用。2B细胞区滤泡树突状细胞（FDCs）（绿色）在B细胞滤泡中心形成密集的细胞网络，缺乏胶原蛋白和ER-TR7的表达。B细胞滤泡中存在少量DC。三脾MZ中的边缘网状细胞（MRC，绿色）形成一层，将白髓和红髓分开。MRC包裹由胶原蛋白4（白色）和ER-TR7（红色）组成的网状纤维。许多CD11c+DC（蓝色）分布在整个MZ。4。红髓（绿色）中的基质细胞也形成网状纤维和ECM成分网络（胶原4，白色；ER-TR7，红色）。许多DC（蓝色）定位于红髓基质网。CA，中央小动脉。比例尺：大面板，200μM；插图1、2和4，10μM；插图3，20μM。
补充信息S2（表）
次级淋巴器官中的基质细胞亚群：MALT，粘膜相关淋巴组织；TLT，第三淋巴组织；SCS，包膜下窦；MZ，边缘带；α-SMA、α-平滑肌肌动蛋白；LTβR，淋巴毒素β受体；肿瘤坏死因子受体1/2；血管细胞黏附分子1；细胞间黏附分子1；血小板衍生生长因子受体α/β；MHC-I，主要组织相容性复合体I类；血管内皮生长因子；IL-7、IL-7；CR-1（2），补体受体1（2）；MAdCAM-1，粘膜血管寻址素细胞粘附分子1；BAFF，B细胞激活因子；TRANCE，肿瘤坏死因子相关激活诱导的细胞因子；IL-6、IL-6；淋巴管内皮透明质酸受体1；细胞间粘附分子2；血管内皮生长因子受体3；JAM-A，结合粘附分子-A；Prox1，Prospero相关同源框1；S1P，1-磷酸鞘氨醇；PNAd，外围节点地址in；血管内皮生长因子受体2；内皮细胞粘附分子。
致谢
作者感谢I.Ifrim在免疫组织化学方面提供的宝贵帮助，以生成图形中的图像，感谢A.O.Anderson、J.Egen和W.Kastenmüller对手稿的有益评论，感谢R.Ahmed的支持。作者得到了美国国立卫生研究院、国家过敏和传染病研究所的校内研究项目和AI30048（S.N.M.）的资助。
词汇表
| 原发性淋巴组织 | 主要淋巴器官是胸腺和骨髓，它们分别参与成熟T淋巴细胞和B淋巴细胞的发育。 |
| 次级淋巴组织 | 次级淋巴器官，包括脾脏、淋巴结和粘膜相关淋巴组织，通过捕获和呈现抗原以及促进先天免疫系统和适应性免疫系统细胞之间的相互作用，协助诱导免疫反应。 |
| 多光子激光扫描显微镜 | 一种荧光成像技术，利用荧光分子在激发过程中几乎可以同时吸收两个光子，然后再发光这一事实。这项技术利用红外激光减少热损伤和光散射，并允许成像深入组织，允许实时研究细胞相互作用。 |
| 派尔贴片 | 小肠（通常是回肠）中有成群的淋巴结。它们聚集在肠壁上，与肠系膜附着线相对。派尔斑由圆顶区、B细胞滤泡和滤泡间T细胞区组成。高内皮微静脉主要存在于滤泡间区。 |
| 高内皮微静脉 | 小静脉一种特殊的小静脉，出现在除脾脏外的次级淋巴器官中。由于黏附分子和趋化因子在细胞腔表面的组成性表达，HEV允许淋巴细胞持续迁移。 |
| 卵泡辅助T细胞 | 一种CD4+T辅助细胞，对确定B细胞抗体类别转换至关重要，在免疫反应期间定位于B细胞滤泡。 |
| 血小板/血小板老鼠 | 淋巴结T细胞缺乏(plt公司). 导致趋化因子CCL21表达缺失的小鼠突变(CCL21-服务器基因）和CCL19，导致淋巴结构改变和表达CCR7的T细胞和成熟DC的迁移。 |
| 自身免疫调节器(艾尔)基因 | 自身免疫调节器（Aire）基因是一种主要由髓质胸腺上皮细胞在胸腺中表达的转录因子，参与多种组织特异性抗原的转录，这些抗原一旦被处理和呈现，就会促进自我活性T细胞的阴性选择。 |
传记
斯科特·N·米勒
Scott N.Mueller获得了澳大利亚墨尔本大学的博士学位（与F.Carbone一起研究），并在佐治亚州亚特兰大的埃默里大学（与R.Ahmed一起）接受了博士后培训，然后在马里兰州贝塞斯达的国立卫生研究院的国家过敏症和传染病研究所（与R.Germain一起）接受博士后训练。他目前是澳大利亚墨尔本大学微生物和免疫学系澳大利亚研究委员会研究员。他的研究包括分析基质细胞和体内通过成像检查基质细胞网络和宿主-患者相互作用。
罗纳德·N·日尔曼
罗纳德·日尔曼（Ronald Germain）于1976年在美国马萨诸塞州波士顿哈佛大学（Harvard University，Boston，Massachusetts，USA）获得医学博士和博士学位（与B.Benacerraf一起进行研究）。自那以后，他首先在波士顿哈佛医学院的教员中研究了基本T细胞免疫生物学，自1982年以来，在美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院国家过敏症和传染病研究所免疫学实验室，多年来，他和他的同事为我们理解MHC II类结构-功能关系做出了贡献，抗原处理的细胞生物学和T细胞识别的分子基础，特别是自我认知的作用和参与配体识别的信号网络的组织。最近，他的实验室一直致力于免疫系统的实时成像以及生物过程定量建模和模拟新方法的开发。
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