Cytokine-induced depression during IFN-α treatment: the role of IL-6 and sleep quality

Aric A. Prather; Mordechai Rabinovitz; Bruce G. Pollock; Francis E. Lotrich

doi:10.1016/j.bbi.2009.07.001

Brain Behav免疫。作者手稿；PMC 2010年11月1日提供。

以最终编辑形式发布为：

大脑行为免疫。2009年11月；23(8): 1109–1116.

2009年7月15日在线发布。数字对象标识：10.1016/j.bbi.2009.07.001

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NIHMSID公司：美国国立卫生研究院132740

PMID：19615438

干扰素-α治疗期间细胞因子诱导的抑郁：IL-6和睡眠质量的作用

阿里克·普拉瑟医学硕士。，^一莫德凯·拉比诺维茨医学博士。，^b条布鲁斯·波洛克医学博士、博士。，^c、，^d日和弗朗西斯·洛特里奇医学博士、博士。^日期：，^*

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摘要

抑郁症状、睡眠质量差和全身炎症标志物（如白细胞介素（IL）-6）经常相关。干扰素α（IFN-α）治疗会导致一些人出现严重抑郁障碍（MDD），这为阐明MDD与治疗期间睡眠和炎症的关系提供了可能。特别是，描述这些因素之间的时间关系有助于了解它们的因果关系。为此，在IFN-α治疗期间，对95名非抑郁型丙型肝炎患者进行了连续四个月的前瞻性随访。我们发现，较高的治疗前循环IL-6水平可预测MDD（X²(1)=7.7; p<0.05）。时间标记混合效应分析支持IL-6预测下个月PSQI得分的单向关联(F类(47, 11.6) = 78.4; p<0.0005），PSQI得分预测了下个月的抑郁贝克抑郁量表-II（BDI）得分(F类(16,22.6) = 3.4; p<0.005）。此外，在任何给定的治疗月份，IL-6水平预测了下个月的BDI症状(F类(16,97.5) = 7.3; p<0.0005），相反，BDI预测了下个月的IL-6(F类(14,7.4) = 5.2; p<0.05）–为抑郁症状和全身炎症之间的正反馈关系提供了证据。这些数据进一步证明，炎症水平高和睡眠质量差可能是干扰素-α诱导抑郁症的危险因素。此外，这些发现强调了睡眠、抑郁和炎症之间存在的复杂时间关系，并支持需要进一步的前瞻性研究，以阐明干扰素-α治疗期间抑郁的动力学基础。

介绍

严重抑郁障碍（MDD）与几种疾病的发生和进展有关(Eaton等人，1996年;Everson-Rose和Lewis，2005年;Frasure-Smith等人，1993年;Zautra等人，1994年). MDD与疾病之间的一个联系是炎症，炎症在许多慢性疾病的发病机制中起着重要作用，包括心血管疾病、糖尿病和癌症(Antoni等人，2006年;黑色，2003;Papanicolaou等人，1998年;Pradhan等人，2001年;Pradhan和Ridger，2002年;Ridker等人，2000年). 与此相关，MDD患者的全身炎症水平升高(豪伦等人，2009年;Raison等人，2006年;Zorrilla等人，2001年)与非抑郁症患者相比，白细胞介素（IL）-6的循环水平升高就证明了这一点(Frommberger等人，1997年;Maes等人，1995年;Musselman等人，2001年b;派克和欧文，2006年;Sluzewska等人，1996年).

一项新的文献表明，促炎性细胞因子可能导致抑郁症状的发展，包括情绪低落、快感减退、疲劳和睡眠障碍(Dantzer等人，2008年;Raison等人，2006年). IL-6及其受体在大脑中合成(Schobitz等人，1994年)海马和下丘脑密度高(霍普金斯和罗思韦尔，1995年). 健康人接受急性炎症刺激治疗（例如。马流产沙门氏菌内毒素或伤寒疫苗）表现出抑郁症状显著增加、认知功能下降和睡眠电生理改变(Haack等人，2001年;Mullington等人，2000年;Reichenberg等人，2001年;Wright等人，2005年). 此外，越来越多的证据表明，细胞因子拮抗剂可以减轻啮齿动物的这些行为变化，并已证明可以减轻炎症患者的抑郁症状(Cohen等人，2006年;Dantzer等人，2008年;Tyring等人，2006年). 然而，反过来可能是真的，这也是合理的。换句话说，抑郁可能导致炎症细胞因子水平的变化。例如，有实验室证据表明，抑郁症患者的炎症反应与压力相关的增加表现得过大(Miller等人，2005年;佩斯等人，2006年). 此外，抑郁情绪的不安与随后循环IL-6的增加有关(罗勒和米勒，2008年)，增加了负面情绪变化可能导致炎症活动加剧的可能性。

为了前瞻性地探讨人类抑郁和促炎细胞因子之间的双向关系，接受干扰素（IFN）-α治疗的患者提供了一个独特的机会。IFN-α是早期先天免疫系统的一种细胞因子，在应对病毒感染时释放，并诱导其他促炎介质，即IL-1β和IL-6的细胞释放到系统循环中(Dantzer等人，2008年;清水等，1995年). 干扰素-α联合利巴韦林是慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染患者的主要治疗方法。虽然有效，但相当一部分患者（10–40%）在治疗期间出现严重抑郁(Capuron等人，2002年;Capuron和Miller，2004年;Musselman等人，2001a). 一些研究表明，接受干扰素-α治疗的患者外周血IL-6水平升高(Bonaccorso等人，2001年;Wichers等人，2007年). 最近的研究结果表明，接受IFN-α治疗的患者CSF中IL-6的水平可能与血清素代谢产物水平呈负相关，而血清素代谢产物水平又可能与抑郁症症状呈负相关(Raison等人，2009年). 然而，到目前为止，IL-6升高是否先于、继发于抑郁症，或只是与抑郁症同时发生，尚不清楚。

睡眠障碍可能是另一个与MDD和炎症相关的变量(Motivala等人，2005年;Opp等人，2007年). 控制同时存在的抑郁症状，睡眠质量差会增加随后IFN-α诱导的抑郁的风险(Franzen等人，出版中)睡眠质量差与炎症有交叉关系(Bryant等人，2004年;苏亚雷斯，2008). 但是，睡眠和炎症之间因果关系的方向还不明确。在实验环境中，睡眠结构很容易受到细胞因子或细胞因子诱导剂（例如内毒素）的调节(Haack等人，2001年;Spath-Schwalbe等人，1998年;Spath-Schwalbe等人，2000年). 因此，炎症的变化可能会导致睡眠异常，从而增加抑郁症的风险。相反，与未受干扰的睡眠时间相比，完全和部分睡眠剥夺导致循环中IL-6、TNF-α和C-反应蛋白水平增加(Meier-Ewert等人，2004年;Vgontzas等人，1999年;Vgontzas等人，2004年). 例如，Vgontzas及其同事（2004年）研究表明，在正常非抑郁睡眠者中，睡眠减少一周2小时（从8小时/夜减少到6小时/夜）会导致睡眠深度增加（即慢波睡眠增加）、日间嗜睡增加以及IL-6和TNF-α循环水平升高。因此，睡眠障碍可能导致全身炎症加剧。

需要描述全身炎症、睡眠和抑郁之间的时间关系。为此，我们对95名接受干扰素-α治疗的丙型肝炎患者连续四个月的抑郁、整体睡眠质量和循环IL-6水平进行了前瞻性测量。这项设计使我们能够测试抑郁症状是否先于全身炎症加剧，反之亦然，以及炎症活动之前或之后睡眠质量不佳。通过时间滞后分析，我们检查了睡眠质量、抑郁症状和炎症细胞因子IL-6的时间关系，目的是解开这些动态关联。

材料和方法

参与者

95名非抑郁症患者开始服用聚乙二醇干扰素-α2（PEG-IFN-α2a:135μg/周或PEG-IFN-α2b:120或150μg/星期）和口服利巴韦林治疗HCV，并随访4个月。我们之所以使用这个时间框架，是因为干扰素-α治疗期间抑郁症的发病率通常发生在第八周(Dieperik等人，2003年;Reichenberg等人，2005年)或十二(Castera等人，2006年;Hauser等人，2002年;Schaefer等人，2004年). 使用DSM-IV第一轴障碍结构化临床访谈（SCID-I），如果患者在开始IFN-α治疗前6个月内有积极情绪、焦虑、精神病或药物/酒精使用障碍、已知神经疾病或已知活动性炎症障碍（HCV除外），则将其排除在本研究之外。此外，在开始干扰素-α治疗研究之前，参与者没有服用任何已知会影响免疫系统的药物，包括皮质类固醇、抗抑郁药、抗惊厥药和/或抗精神病药（尽管他们可能正在服用非必需的安眠药）。该研究得到匹兹堡大学机构审查委员会的批准。

程序

在开始干扰素-α治疗之前，参与者完成了一系列心理社会问卷，包括睡眠质量和抑郁症状的测量（见下文）。IFN-α治疗开始后，每月对抑郁症状和睡眠质量进行主观测量。此外，如果贝克抑郁量表-II（BDI）>15，则每两个月评估一次分类MDD（通过缩写SCID-I），如果治疗肝病学家或受试者提出要求，则更早评估一次。在治疗过程中出现MDD的参与者，或对致命性产生担忧的参与者，立即建议进行临床干预（通常开始抗抑郁药或停止IFN-α治疗）。用于评估循环IL-6的血样是在这些每月预约时获得的。对于那些因任何原因错过预约的人，可以邮寄BDI评分。因为抗抑郁治疗可能会影响细胞因子水平(Castanon等人，2002年;Szelenyi和Selmeczy，2002年)，这可能会混淆结果，在开始抗抑郁治疗或停止IFN-α治疗后，没有包括细胞因子水平。

定量措施

BDI用于评估每个月访视期间的抑郁症状（但如果参与者无法参加预定的预约，可以通过邮件返回）。使用匹兹堡睡眠质量指数（PSQI；Buysse等人，1989年). PSQI是一种广泛使用且可靠的全球睡眠质量测量方法（Cronbachα=.83）。PSQI全球睡眠质量分数越高，表明整体睡眠质量越差。

用于测定昼间循环IL-6水平的血浆样本在上午10点至下午4点（平均值=12:50 PM+/-2.1小时）在红顶真空管中采集，此时IL-6水平较低但变化最小(Haack等人，2002年). 在这个非常有限的时间窗口中，我们没有发现抽血时间与IL-6之间的相关性（r=0.015；p=0.82）。凝结血液离心后，将血浆储存在−80°C下，直至分批进行分析。使用高灵敏度定量酶免疫分析法测定IL-6水平（法国贝桑松Diaclone）。检测标准范围为1.56–50 pg/ml，检测灵敏度为0.8 pg/ml。简单地说，将标准品、对照品和样品添加到涂有IL-6单克隆抗体的96-well微孔板中，然后清洗。添加生物素化IL-6抗体，并用链亲和素结合的辣根过氧化物酶（HRP）进行培养。HRP后续底物的产物在450nm处测量。所有样品均重复运行，平均组内和组间变异系数分别低于5%和10%。

统计分析

所有统计数据均采用SPSS 16.0。基于前相关模型的重复测量混合效应分析(Kenward，1987年)用于比较主观症状或IL-6水平随时间的变化（即评估与时间的相互作用）。我们使用Kaplan-Meier和Mantel-Cox对数秩比较来评估分类MDD随时间的发生率。对于这些生存率分析，使用中值对IL-6或BDI的基线测量进行二分。对于MDD发病率的多变量检查，随后使用Cox回归分析。

我们采用了分层多级模型(Raudenbush和Bryk，2002年)确定受试者抑郁症状、睡眠质量和IL-6水平的时滞相关性。在这方面，多层次模型用于进行时滞分析，其中结果可以通过早期发生的变量进行预测（例如，第2个月的IL-6水平预测第3个月的BDI得分）。(Abela等人，2007年;维达尔等人，2006年)这些时滞分析的一个优点是能够共同改变预测时测量的结果（例如，在第3个月检查BDI时，控制第2个月的BDI得分）。对于这些模型，我们首先检查了重复的协方差结构，选择了提供最小-2Log似然（以及通常最小的AIC和BIC）的分析，注意到一阶前相关性和/或一阶异质自回归协方差提供了最佳拟合。因此，使用具有事前相关协方差的模型，我们检查了IL-6和BDI、BDI和睡眠、IL-6和睡眠之间的时间关系，然后将这三者放在一起。

由于年龄和体重与IL-6水平相关，除非另有说明，否则在所有分析中都将其作为固定效应协变量。在所有分析中，均采用平方根变换对IL-6的原始分数分布进行归一化。

结果

样本的人口统计学特征以及与循环IL-6基线水平的相关性显示于表1基线IL-6水平在年龄较大和体重较重的患者中较高；然而，基础治疗前IL-6水平与性别、种族和尼古丁使用无关。此外，治疗前IL-6水平与治疗前BDI或PSQI评分无关。基线IL-6水平也与初始病毒载量（r=0.02；p=0.85）、γ-谷氨酰转肽酶水平（r=0.24；p=0.08）、丙氨酸氨基转移酶水平（r=0.02:p=0.89）或白蛋白（r=0.17，p=0.18）无关。相反，基线IL-6与基线C反应蛋白相关（r=0.30，p<0.001），表明IL-6升高可能与全身炎症有关。

表1

人口统计学、治疗前特征以及与循环IL-6的关系。

IL-6水平（pg/mL）–平方根转换（平均值+/−S.D）。
性别	男性（67%）0.95+/-0.89	女性（33%）1.12+/-0.65	r<0.01；p=0.36
比赛	白种人（87%）1.02+/-0.85	非裔美国人（13%）0.93+/-0.64	r<0.01；p=0.73
尼古丁的使用	是（53%）0.88+/-0.99	否（47%）1.09+/-0.67	r=0.01；p=0.91

	平均值+/-S.D。	IL-6平方回归
BDI公司	7.2 +/− 6.9	B=−0.009+/-0.013	r=0.08；p=0.49
PSQI公司	6.1 +/− 3.7	B=0.007+/-0.027	r=0.03；p=0.80
重量（kg）	84.9 +/− 16.7	B=0.015+/-0.005	r=0.30；p<0.01
年龄（岁）	47.3 +/− 11.8	B=0.018+/-0.008	r=0.25；p<0.05

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IFN-α治疗增加了MDD、抑郁症状和循环IL-6的发生率

在本样本中，根据SCID-I访谈确定，95名参与者中有21人（22%）在治疗后3个月内出现MDD。表2显示了本研究中患有和未患有MDD患者的人口统计学特征。在治疗期间继续发展为MDD的患者在基线检查时BDI得分较高，与那些没有发展为MDC的患者相比，更有可能有情绪障碍史。使用重复测量混合效应分析，IFN-α治疗与BDI抑郁评分的显著时间相关增加相关(F类(4,60.8) = 6.7; p<0.0005），以及循环IL-6的增加(F类(4, 39.5) = 3.4; p<0.05）。如所示图1，与未发生MDD的患者相比，发生MDD患者在整个治疗过程中（包括基线检查时）IL-6水平较高(F类（1，70.2）=7.8，p<0.01）。所有出现MDD的患者在第3个月时都出现了这种情况，因此在第4个月时该组没有IL-6水平。在整个治疗过程中，未发生MDD的患者的IL-6浓度似乎保持不变。也就是说，抑郁状态（MDD与无MDD）之间的交互作用在时间上没有达到统计显著性(F类（439.5）=1.4，p=0.25）。表3显示每个治疗月患者的原始IL-6值。

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图1

在IFN-α治疗期间，患有MDD和未患有MDD患者的血清IL-6浓度。

表2

干扰素-α治疗期间发生和未发生MDD患者的基线特征（平均值和标准偏差）。

	最大干密度（n=21）	无MDD（n=74）	p值
BDI-II得分	10.2+/− 1.8	6.4 +/− 0.7	p<0.05
性别	71%为男性	66%男性	p=0.66
种族	76%白人	90%白人	p=0.16
年龄（岁）	47.4+/− 1.5	47.3+/− 1.5	p=0.98
重量（kg）	86.8+/− 2.9	84.4+/−2.1	p=0.59
情绪障碍史	55%	22%	p<0.005
药物或酒精障碍史	50%	57%	p=0.55

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表3

治疗期间发生和未发生MDD的患者以及合并样本的未调整IL-6值（pg/ml）的原始平均值和标准偏差。

月份	MDD公司	无MDD	组合
基线	2.45 +/− 3.51	1.44 +/− 1.69	1.68 +/− 2.28
1	4.32 +/− 6.59	1.79 +/− 1.82	2.33 +/− 3.53
2	3.76 +/− 3.42	1.19 +/− 1.15	1.65 +/− 1.99
三	8.17 +/− 8.39	1.28 +/− 1.33	1.97 +/− 3.30
4	纳	1.32 +/− 1.45	1.32 +/− 1.45

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IL-6是预测随后的抑郁还是抑郁预测随后的IL-6？

为了确定治疗前IL-6水平是否预测干扰素-α治疗期间的MDD发病率，我们使用中位数分裂法确定基线时IL-6水平高和低的患者。Kaplan-Meier分析显示，在IFN-α治疗期间，治疗前IL-6水平较高（>1.25 pg/ml）的患者MDD发病率增加(图2; X（X）²(1)=7.7; 与治疗前IL-6水平较低（<1.25 pg/ml）的患者相比，p<0.05）。控制体重和年龄影响的Cox回归分析支持治疗前IL-6与随后的MDD发病率之间的相关性（B=0.6+/-0.2；Wald=7.8；p<0.005）。IL-6中位数以上和以下患者的治疗前BDI评分分别为8.4+/-1.1分和5.8+/-0.9分，呈相关性（p=0.08）。然而，基线BDI得分的共同变化并没有显著影响这些Cox回归结果。此外，由于IL-6水平处于检测下限，我们将基线水平<0.8 pg/mL的患者与基线水平>0.8 pg/mL的患者进行了比较。45%的未发生MDD的患者的IL-6水平非常低，而只有28%的继续发生MDD患者的IL-6-水平低于此阈值。进一步支持这些发现，治疗前较高水平的IL-6（>1.25 pg/mL）预示着干扰素-α治疗期间BDI评分随时间而升高(F类(4, 290) = 2.9; p<0.05）。

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图2

治疗前循环IL-6水平预测MDD发病率

然后，我们进行了时间滞后的层次分析，以测试IL-6在任何给定月份是否预测了下个月的BDI得分，并对上个月的年龄、体重和BDI得分进行了控制。事实上，更高的外周IL-6水平显著预测了下个月的BDI评分(F类(16,97.5) = 7.3; p<0.0005）。这一发现与IL-6先于抑郁症状表现的假设一致，并且可能有助于抑郁症状的表现。

然后，我们使用一组平行分析测试了相反的关系，即BDI是否可以预测随后的IL-6。通过中位数分裂，治疗前BDI评分有升高的趋势，以预测随着时间的推移IL-6水平的升高(F类（4，48.4）=2.5，p=0.051）。在控制了年龄、体重和IL-6水平后，BDI评分确实预测了随后一个月的外周血IL-6水平(F类(14,7.4) = 5.2; p<0.05）。综上所述，这些数据表明，在干扰素-α治疗期间，IL-6的系统水平不仅可以预测抑郁症状，反之亦然。也就是说，抑郁症的升高可能与随后IL-6的增加有关。这意味着抑郁症状和外周IL-6之间存在潜在的正反馈回路。

睡眠质量能预测随后的抑郁吗？还是抑郁能预测睡眠质量的变化？

我们以前发现，治疗前睡眠质量差是IFN诱导MDD的一个很强的预测因素(Franzen等人，出版中)即使在控制其他治疗前抑郁症状时。为了进一步检验这一点，我们现在采用了时滞层次分析法，检验了任意一个月的PSQI得分与下一个月BDI得分之间的关系——控制了上个月的年龄、体重和BDI得分。睡眠质量差预示着一个月后出现抑郁症状(F类(16,22.6) = 3.4; p<0.005）。然而，事实并非如此。一个月后，BDI分数无法预测PSQI分数(F类(25,26.5) = 1.3; p=0.24）——控制上个月的年龄、体重和PSQI得分。此外，在IFN-α治疗期间，高于治疗前BDI中位数的值无法预测PSQI的变化(F类(4,44.8)=1.6; p=0.19），与那些治疗前BDI值低于中位数的患者相比。总之，这些发现表明，在IFN-α治疗期间，睡眠质量差与随后的抑郁有关，但反之亦然，这表明可能存在单向关系。

IL-6预测睡眠质量还是睡眠质量预测IL-6水平的变化？

当IL-6的治疗前水平按中位数分开时，随着时间的推移，显著预测了较高的PSQI得分(F类(4, 42.9) = 2.91; p<0.05；图3). 在时间滞后分析中，在控制了前一个月的年龄、体重和PSQI得分后，IL-6水平还预测了下个月的PSQI分数(F类(47, 11.6) = 78.4; p<0.0005）。然而，相反的情况并不明显。当按中位数分割时，治疗前PSQI评分无法预测随时间推移的全身IL-6(F类(4,40.5) = 0.62; p＝0.65）。同样，时间滞后分析表明，在任何给定月份的PSQI评分都不能预测下一个月的IL-6水平——控制上个月的年龄、体重和IL-6水平(F类(10, 5.8) = 1.5; p=0.33）。因此，IL-6的增加与随后的睡眠不良有关，但反之亦然，这表明IFN-α治疗期间存在单向关系。

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图3

治疗前IL-6水平较高（>1.25 pg/ml）的患者的睡眠质量（PSQI）恶化。

由于IL-6和睡眠质量差似乎都可以预测MDD的发病率，IL-6可以单向预测睡眠质量，因此PSQI可能介导IL-6和MDD发病率之间的关系。因此，我们使用Cox回归评估了治疗前PSQI和IL-6与MDD发病率的相关性，再次使用IL-6和PSQI的中位数分裂，再次控制年龄、体重和治疗前BDI。当共同输入时，PSQI继续预测MDD发病率（B=2.7+/-0.4；Wald=60.1；p<0.001），而与IL-6的关联性消失（从单独输入时的B=0.6+/-0.2变为B=0.31+/-0.29；与PSQI共同输入时的p=0.28）。因此，在这个样本中，不良的睡眠质量可能部分解释了高水平的循环IL-6和MDD发病率之间的关系。

讨论

在一部分个体中，IFN-α给药与系统性IL-6升高相关（Bonaccorso等人，2001；Wichers等人，2007年). 在17名患者中，IL-6的增加仅在第8周时在统计学上升高(Wichers等人，2007年). 我们还发现，干扰素-α治疗导致了白天循环IL-6水平的调节以及抑郁评分的伴随变化。值得注意的是，IL-6水平仅在最终发展为MDD的患者中较高。此外，对16名患者进行了早期研究(Wichers等人，2006年)我们发现，IFN-α治疗前循环IL-6水平可预测MDD发病率，这一关联在调整年龄、性别、体重和基线抑郁症状后仍然存在。

基线IL-6水平不仅可以预测MDD，而且时间滞后层次分析表明，循环IL-6与下个月的BDI评分相关。重要的是，即使控制了上个月的BDI得分，这种关系仍然存在。相反，BDI评分预测了接下来一个月的IL-6水平，从而得出结论，存在双向关系。这一结论与IFN-α治疗期间出现的正反馈系统相一致。也就是说，当给予外源性IFN-α时，抑郁症状和IL-6之间的紧急正反馈回路可能会升级为易感人群中MDD的发展。在没有注射干扰素-α的情况下，该正反馈系统中必须存在中断或制动。

有趣的是，IL-6与下个月睡眠质量差的自我报告相关，但反之亦然，这表明在IFN-α治疗期间，这两个变量之间更多的是单向关系。睡眠质量差和随后的抑郁之间似乎也存在单向关联。其他研究报告称，主观睡眠障碍可以解释抑郁症与夜间IL-6水平之间的关系(Motivala等人，2005年). 同样，我们发现睡眠不足部分解释了IL-6升高和MDD发病率之间的关系，支持良好的睡眠质量可能会中断IL-6升高与抑郁之间的动态关系。然而，为了真正得出睡眠是IL-6和抑郁症之间的介质的结论，有必要通过实验改善IL-6升高患者的睡眠，并检查这是否能缓解MDD的发展。在这一点上，因为我们在治疗前基线时没有发现睡眠和IL-6之间的相关性，所以我们不能肯定地得出结论，睡眠不足会介导IL-6升高和MDD之间的关系。

有几个潜在的生理机制可以缓和炎症和抑郁症状之间的关系。低血压-垂体-肾上腺轴反馈受损和高反应性是MDD的一些生物学特征(佩斯等人，2007年;Pariante和Miller，2001年)，包括继发于IFN-α的MDD(Capuron等人，2003年). 接受干扰素-α治疗的患者表现出昼间皮质醇斜率变平，夜间皮质醇升高，这与抑郁症状相关(Raison等人，2008年). 在易患抑郁症的人群中，皮质醇调节炎症过程的失败可能有助于释放本研究中观察到的双向反馈回路。与这种可能性相一致，越来越多的证据支持抑郁症患者的糖皮质激素受体（GR）功能障碍，包括GR表达中断、移位和伴随的皮质醇抵抗(佩斯等人，2007年).

自主神经系统的副交感神经臂也可以通过迷走神经调节炎症(巴甫洛夫和特蕾西，2005年;特蕾西，2002年). 在这方面，横断面证据表明心率变异性（HRV）是交感-迷走神经平衡的指标，与全身IL-6呈负相关(斯隆等人，2007年). 抑郁症患者的心率变异性降低(Krittayaphong等人，1997年;Rottenberg等人，2007年). 在接受干扰素-α治疗的脆弱患者中，这种调节来源是否丢失尚不清楚。迄今为止，探索干扰素-α治疗对HRV影响的研究尚不明确（Kadayifci等人，1997；Takase等人，2005年).

IL-6与抑郁的关系也可能受血清能系统的影响。事实上，在接受干扰素-α治疗的患者脑脊液中观察到5-羟色胺代谢物（如5-HIAA）减少(Raison等人，2009年)与脑脊液IL-6和抑郁相关。类似地，动物和人类的共同证据表明，抗抑郁药物在某些情况下可以减少全身炎症(Castanon等人，2002年;Kenis和Maes，2002年). 为了确定遗传易损性，我们之前报道过，在IFN-a治疗期间，具有血清素转运体多态性（5-HTTLPR）L/L基因型的个体能够抵抗MDD的发生(Lotrich等人，2009年). 5-HTTLPR可能与IL-6多态性相互作用，影响MDD风险(Bull等人，2008年). 也就是说，IL-6基因启动子区的G/G基因型（rs1800795），以前与较高水平的IL-6相关(Di Renzo等人，2008年)也与IFN-α治疗期间MDD风险增加有关(Bull等人，2008年).

目前的调查结果应在若干局限性的背景下加以解释。首先，虽然干扰素-α治疗为前瞻性研究提供了明显优势，但我们的研究结果可能无法推广到医学健康人群和其他MDD病例。事实上，并非所有的横断面研究都发现，与对照组相比，MDD患者的循环IL-6水平升高(Brambilla和Maggioni，1998年;Haack等人，1999年;Mikova等人，2001年;O'Connor等人，2007年). 我们在接受IFN-α治疗的患者中的发现是否可以更广泛地扩展到MDD，或者只需要确定MDD的一种亚型。特定抑郁症患者的全身炎症活动增加，与抗抑郁反应相关(Lanquillon等人，2000年;Maes等人，1997年). 也就是说，新出现的证据表明，在包括睡眠测量在内的医学健康个体中观察到的细胞因子诱导抑郁症和抑郁症患者的症状特征有相当大的重叠(Capuron等人，2009年). 这项研究排除了目前正在经历MDD发作的受试者，这可能会影响我们研究结果的概括性。它也不包括非干扰素-α治疗的对照组，因此，我们不能确切地说，如果干扰素α治疗，那么治疗期间的MDD就是结果。其次，可能存在未观察到的变量（即第三个因素），这些变量可能独立或交互地影响抑郁症状、睡眠质量和/或全身IL-6。统计关联，即使是暂时的，也不能证明因果关系。此外，一些因素，包括丙型肝炎病毒的严重程度、IL-6的遗传变异和心理压力，可能导致了基线和不同时间的IL-6水平、睡眠质量和抑郁症状。第三，对不良睡眠质量的潜在影响，如阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）或疼痛，未进行评估。也就是说，证据表明PSQI评分可能与呼吸暂停状态无关。例如，在一项对435人的研究中，近60%的人患有阻塞性睡眠呼吸暂停综合征，PSQI评分无法区分阻塞性睡眠暂停综合征患者和非睡眠障碍患者(Gliklich等人，2000年).

最后，无法确定IL-6升高的来源。虽然我们在这些分析中调整了体重，但考虑到脂肪组织可以产生IL-6(Mohamed-Ali等人，1997年)，我们没有直接测量CSF IL-6。在这方面，Raison等人（2009年）发现脑脊液IL-6升高，而全身IL-6没有增加。

尽管有这些局限性，我们仍然能够检查抑郁症状和全身炎症证据之间的时间动态。总之，我们发现干扰素-α治疗与抑郁症状、睡眠质量差和部分患者的全身IL-6的时间相关性增加有关。此外，治疗前循环IL-6水平预测了MDD的后续发展，这一关系可能部分由治疗前PSQI评分解释。尽管这种前瞻性设计不允许因果推断，但它确实告诉了我们对时间关系的理解。单向关联表明，IL-6可以预测下个月的PSQI，而PSQI可以预测下一个月的抑郁症状。此外，时间滞后分析支持抑郁症状和循环IL-6之间的双向正反馈回路，这似乎有助于那些反馈动力没有受到影响的患者出现MDD。需要进行进一步的前瞻性研究来检验这种可能性，并进一步确定系统性细胞因子与睡眠、情绪和MDD相关的机制途径。

致谢

本研究的资金由NIMH拨款K23 MH074012（FEL）提供；NIMH在研究设计中没有进一步的作用；数据的收集、分析和解释；撰写报告时；并决定将论文提交出版。

脚注

出版商免责声明：这是一份未经编辑的手稿的PDF文件，已被接受出版。作为对客户的服务，我们正在提供这份早期版本的手稿。手稿在以最终可引用的形式出版之前，将经过编辑、排版和校对结果证明。请注意，在制作过程中可能会发现可能影响内容的错误，适用于该期刊的所有法律免责声明均适用。

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