临床癌症研究。作者手稿；PMC 2010年11月1日提供。
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美国国立卫生研究院：NIHMS140350标准
MYC诱导的癌细胞能量代谢和治疗机会
马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院医学部血液科，邮编：21205
通信：C.V.Dang，Ross Research Building，Room 1032，720 Rutland Avenue，Baltimore，MD 21205，电话410-955-2411，传真410-955-0185，ude.imhj@gnadvc 摘要
虽然癌症改变了葡萄糖代谢，称为Warburg效应，它描述了癌症细胞在适当的氧气张力下增加葡萄糖的摄取和转化为乳酸，但谷氨酰胺和脂肪酸的代谢变化也有记录。MYC癌基因有助于许多人类癌症的发生，它编码一种转录因子c-MYC，该转录因子将改变的细胞代谢与肿瘤发生联系起来。c-Myc调节参与核糖体和线粒体生物生成的基因，以及葡萄糖和谷氨酰胺代谢的调节。通过E2F1，c-Myc诱导参与核苷酸代谢和DNA复制的基因，以及稳态衰减E2F1表达的微RNA。异位c-Myc与缺氧诱导转录因子HIF-1协同诱导缺氧适应的转录程序。Myc可以直接调节基因表达，例如包括乳酸脱氢酶A（LDHA）在内的糖酵解基因，也可以间接调节，例如抑制microRNAs miR-23a/b以增加谷氨酰胺酶（GLS）蛋白表达和谷氨酰胺代谢。因此，肿瘤中异位MYC的表达可以同时驱动有氧糖酵解和/或氧化磷酸化，为肿瘤微环境中的细胞生长和增殖提供足够的能量和合成代谢底物。总之，这些研究表明，Myc介导的癌细胞能量代谢的改变可以转化为新的抗癌疗法的开发。
背景
长期以来，人们都知道MYC基因在人类癌症中会因染色体易位和基因扩增而发生改变。此外，人类染色体8q24上常见的单核苷酸多态性（SNPs）易患结肠癌、乳腺癌、前列腺癌和膀胱癌，这与MYC表达失控有关(1). 含有8q24 SNP rs6983267的区域增加了癌症风险（比值比～1.5），并且位于距离MYC>300 kb的位置(2). 该SNP有助于形成一个一致的TCF4结合位点，并具有通过DNA环连接到MYC启动子的长距离调控序列或增强子的特征。因此，该SNP可以通过激活WNT信号通路产生的TCF4增加MYC的表达。在这方面，放松调控的MYC表达的细微变化可以对动物模型中的肿瘤发生产生深远影响(三). 因此，MYC对最常见的人类癌症的发生至关重要().
MYC表达和MYC功能改变位于300 kb以外的癌症易感SNP r6983267与MYC启动子相连，改变了其表达。一些人类癌症中发现的MYC基因扩增也被说明。Myc反过来调节能量代谢和核糖体生物生成，核糖体在细胞周期中提供大部分细胞质量。当细胞进入S期时，Myc与E2F1一起通过涉及miR-17的负调控环调节核苷酸代谢，该负调控环降低E2F1蛋白水平以安全通过DNA复制。
考虑到MYC在许多人类癌症中的中心作用，对c-MYC（本文中称为MYC）转录因子的深入了解至关重要，尤其是其在干细胞维持和肿瘤发生中的作用(4-6). Myc是一种螺旋-环-螺旋亮氨酸拉链转录因子，与其伴侣蛋白Max二聚体结合特定DNA序列和反式激活基因。Myc-Max异二聚体还可以通过与转录因子Miz1形成复合物来抑制基因表达(5). 除了在癌症中的作用外，Myc是四种转录因子之一，它们可以共同重新编程分化成体细胞，使其恢复到多能干细胞状态(7).
除了在癌症中的作用外，Myc在正常细胞生理学中也发挥着重要作用。生理和致癌Myc功能之间的关键区别在于，Myc的表达是否受到正常电路的调节，例如当细胞进入细胞周期并增殖以进行组织修复时发生的生长因子信号传导，或者Myc激活是否会因基因改变而短路，允许解除调控的Myc表达改变不再对外部信号，特别是负调控信号作出反应的转录(8). 异位Myc表达通常通过激活p53或Arf来控制，从而触发凋亡、衰老或细胞周期阻滞。在这方面，Myc介导的淋巴肿瘤需要p53或Arf功能丧失(9). 了解转录程序，特别是解除调控的Myc表达下游的转录程序，一直是人们关注的焦点。为此，许多实验室最近使用高通量方法来绘制Myc靶基因网络(4,5).
有趣的是，多项研究表明，Myc可以直接结合数千个基因的启动子——高达所有已知基因的30%，但只有一小部分结合基因对Myc产生反应（上调或下调）(10-13). Myc介导的转录调节需要其他协同作用的转录因子来调节靶基因(10,11,14). 例如，Myc与其他干细胞转录因子合作调节胚胎干细胞中发现的基因(15). Myc与E2F1合作调节参与核苷酸代谢的基因，与缺氧诱导因子1（HIF-1）合作调节参与葡萄糖代谢的基因(11,16,17).
从低等生物和哺乳动物身上学到的关键经验是，虽然Myc调节无数基因，但一组保守的Myc靶基因似乎参与了核糖体和线粒体的生物生成、能量代谢和细胞周期的调节(). 果蝇CDK4中dMyc靶基因的直接定位(18)在哺乳动物细胞中也被独立确认为Myc的直接靶点，从而将Myc与跨物种的细胞周期调控联系起来(19). dMyc功能减弱的突变果蝇的细胞和体型较小，表现为复制核糖体蛋白功能丧失的突变，将Myc与核糖体生物发生联系起来(20). 除了RNA Pol II外，Myc还可以调节RNA聚合酶I（用于rRNA转录）和III（用于tRNA和小RNA转录）介导的转录，这一发现进一步证明了Myc在核糖体生物生成中的作用(4,5,21). 对多种哺乳动物系统的研究表明，Myc在调节线粒体生物发生和功能相关基因方面发挥作用，因此Myc功能的增加与线粒体质量和功能的增加有关(22-25). 这些研究共同表明Myc在能量生产、生物合成和细胞生长所需的细胞器生物发生中起着关键作用。
临床转化进展
Myc在癌症能量代谢中的作用
在许多常见的人类癌症（包括结肠癌、乳腺癌、前列腺癌和膀胱癌）中发现MYC表达失调。据估计，MYC表达增加导致至少40%的人类癌症(www.myccancergene.org). 早期研究通过识别反式激活域和特异性DNA结合域将Myc确定为转录因子(26-28). 随后对Myc靶基因的研究集中在其在细胞周期调节中的作用上，因为癌症的发生被认为主要存在于一个失调的细胞周期机制中。事实上，Myc似乎在DNA复制中起着与转录因子不同的作用(29). Myc与葡萄糖代谢调节之间的联系最初是在对Myc靶基因进行早期无偏见筛选时发现乳酸脱氢酶A（LDHA）与其他20个假定的Myc靶蛋白基因之间的联系(30,31). LDHA将通过糖酵解或其他来源从葡萄糖中提取的丙酮酸转化为乳酸().
Myc和HIF-1调节葡萄糖代谢并刺激Warburg效应Myc和HIF-1被描述为调节参与葡萄糖代谢的基因（虚线）（葡萄糖转运蛋白谷氨酸1、己糖激酶2（HK2）、丙酮酸激酶M2（PKM2）、乳酸脱氢酶A（LDHA）和丙酮酸脱氢酶激酶1（PDK1）），有利于葡萄糖转化为乳酸（糖酵解）。Myc还被描述为通过调节转运蛋白（SLC1A5）和谷氨酰胺酶（GLS）刺激谷氨酰胺代谢。谷氨酰胺被转化为α-酮戊二酸（α-KG），通过三羧酸（TCA）循环分解为苹果酸，苹果酸被转运到细胞质中，转化为丙酮酸，然后转化为乳酸（谷氨酰胺水解）。高能电子（e-)来自TCA循环的电子被显示为用电子传输链（ETC）传输。PDH=丙酮酸脱氢酶。
许多其他葡萄糖代谢基因随后被证明直接受Myc调控。其中主要是葡萄糖转运蛋白GLUT1、己糖激酶2（HK2）、磷酸果糖激酶（PFKM）和烯醇化酶1（ENO1）(32-34). 因此，Myc能够刺激增加葡萄糖运输的基因，增加葡萄糖向三糖和丙酮酸的分解代谢，最终增加乳酸(). 由于糖酵解基因对缺氧诱导因子HIF-1也有直接反应，Myc和HIF之间的相互作用是通过两种转录因子都可以调节的基因记录下来的(17). 总之，这些研究表明HIF-1与Myc共同反式激活葡萄糖转运蛋白和糖酵解基因；HIF-1在缺氧条件下（厌氧糖酵解）反式激活这些基因，而Myc在非缺氧条件下调节同一组基因。这些观察结果表明，即使在适当的氧张力下，Myc也可能促进Warburg效应（有氧糖酵解）或将葡萄糖转化为丙酮酸，进而转化为乳酸的能力。
Myc在正常氧张力下对涉及糖酵解的私有基因进行反式处理的能力提出了一个问题，即LDHA转化为乳酸的丙酮酸是否也可以转化为乙酰辅酶A，并通过增加Myc介导的线粒体生物发生而被氧化。在这方面，Li等人记录了参与线粒体生物发生和功能的基因在Myc靶基因中的统计过度表达(23). 他们通过对Myc的功能获得和功能丧失分析进一步证明，线粒体的质量和功能与Myc功能相关，这一联系早就提出过，后来又被其他研究证实(22,24,25).
Myc不仅诱导将葡萄糖转化为乳酸的基因，还诱导那些通过TCA循环使底物线粒体氧化的基因。那么缺氧Myc转化的癌细胞的葡萄糖代谢会发生什么？在这方面，Kim等人筛选了在缺氧条件下可能与Myc和HIF-1共同的基因(32,33,35). 他们发现，编码丙酮酸脱氢酶激酶1的PDK1被HIF-1强烈反式激活，并被Myc进一步增加(). 他们进一步证明，PDK1通过丙酮酸脱氢酶磷酸化阻止丙酮酸转化为乙酰辅酶A，在缺氧条件下抑制丙酮酸的线粒体氧化(35). 这些观察结果表明，Myc可以刺激正常氧条件下的葡萄糖氧化和乳酸生成。在缺氧条件下，Myc与HIF-1协同诱导PDK1，从而抑制线粒体呼吸并有利于葡萄糖转化为乳酸。低氧条件下，siRNA介导的PDK1表达降低伴随着细胞死亡，这是由于低氧张力下线粒体持续呼吸引起的氧化应激所致。Papandreou等人的同期研究(36)证实了这些观察的重要性，二氯乙酸抑制PDK1可降低肺癌异种移植模型中的肿瘤生长(37).
由于Myc能够诱导人类B细胞的线粒体生物发生和耗氧，Gao等人试图确定Myc对其线粒体蛋白质组的影响(38). 通过对高表达Myc的人B淋巴细胞与对照淋巴细胞线粒体的蛋白质组学分析，线粒体谷氨酰胺酶（GLS）是Myc诱导作用大于10倍的7种蛋白质中的一种。进一步分析表明，与直接Myc靶基因谷氨酰胺转运体（ASCT2和SLC7A25）不同，Myc通过直接抑制靶向GLS mRNA 3′-UTR的microRNAs、miR-23a和miR-23b来诱导GLS蛋白水平。GLS是第一种将谷氨酰胺转化为谷氨酸的酶，谷氨酸又转化为α-酮戊二酸，用于TCA循环中的进一步代谢(). 值得注意的是，发现Myc-过表达的人类细胞系依赖谷氨酰胺，因此谷氨酰胺的退出会触发细胞凋亡(39). 此外，Wise等人的独立研究也证明，Myc诱导参与谷氨酰胺代谢的基因导致谷氨酰胺成瘾(40). 在足够的氧张力下，谷氨酰胺衍生的α-酮戊二酸可以通过TCA循环被氧化，这表明Myc可以在有氧糖酵解的同时诱导谷氨酰胺氧化。对胶质母细胞瘤细胞系的研究表明，谷氨酰胺也可以通过谷氨酰胺水解转化为乳酸(41)几十年前被认为是某些细胞系中谷氨酰胺代谢的主要模式(42).
谷氨酰胺分解涉及谷氨酰胺转化为α-酮戊二酸的过程中产生乳酸，而α-酮戊二酸又通过TCA循环的一部分分解为苹果酸，然后被转运出线粒体(). 细胞质苹果酸酶将苹果酸转化为丙酮酸，同时从NADP产生NADPH+(43). 然后，丙酮酸被LDHA转化为乳酸。而一部分乳酸是由谷氨酰胺在体外选定的癌细胞株中产生的(41,44)谷氨酰胺水解在体内肿瘤代谢中起作用的背景尚待确定。尽管有这些警告，Myc还是能够诱导参与糖酵解和谷氨酸解的基因表达，LDHA对这两个过程都至关重要。
癌细胞代谢和治疗机会
除了诱导葡萄糖和谷氨酰胺代谢酶基因外，Myc还诱导参与核苷酸代谢和多胺合成的基因。通过E2F1，Myc调节参与核苷酸代谢和DNA复制的基因，以及稳态衰减E2F1表达以使细胞安全通过S期的microRNA(11,45-47). 干扰这种microRNA（miR-17簇）电路会导致DNA复制应激(48). 过去五十年来，核苷酸代谢一直是癌症治疗的一个关键靶点，最终产生了许多药物，如5-氟尿嘧啶和核苷，它们是当前治疗手段的一部分。一个重要的癌基因直接调控多种代谢途径的新认识表明，存在着新的机会，特别是在改变癌症能量代谢方面。
据报道，一些有机小分子可以靶向糖酵解，但迄今为止没有一种分子具有特定的靶向。例如，据报道，3-溴丙酮酸是一种高度活性的碱性化剂，其靶向HK2，但迄今为止，几乎没有生化证据支持这一说法(49). 事实上，最近的研究表明GAPDH是3-溴丙酮酸的潜在靶点(50). 虽然2-脱氧葡萄糖可以被HK2磷酸化，进而抑制HK2，但它具有非糖酵解作用(51). 其他有吸引力的治疗靶点包括丙酮酸激酶M2（PKM2），它将磷酸烯醇式丙酮酸转化为丙酮酸(52-54)和LDHA，因为三项独立研究表明，LDHA功能丧失会导致细胞转化或异种移植瘤生长显著减少(31,55,56).
1997年确定其为Myc的直接靶点后，反义介导的对几个人类淋巴肿瘤细胞系中LDHA表达的抑制显著降低了软琼脂集落的生长(31). 这项研究还表明，LDHA对于适应软琼脂中球形细胞团生长导致的缺氧是必要的。事实上，Fantin等人后来证明，与接种对照细胞的动物相比，稳定干扰RNA（shRNA）介导的小鼠乳腺肿瘤细胞中LDHA表达的敲低导致接种肿瘤的动物存活时间延长(55). 他们还记录了LDHA表达降低与线粒体呼吸增加相关，但没有报告对活性氧（ROS）生成的影响，也没有报告LDHA表达下降导致的细胞毒性机制。与PDK1抑制类似，PDK1的抑制可以增强丙酮酸在缺氧和ROS中的氧化作用，LDHA表达降低也可能导致氧化应激和随后的细胞凋亡。最近，shRNA介导的LDHA在肺癌异种移植模型中的敲低也被证明可以抑制肿瘤异种移植生长(56). 总之，这些研究提供了证据，证明以LDHA为靶点可能是一条富有成效的途径，特别是因为遗传上缺乏LDHA的人类除了运动诱发的肌红蛋白尿外，都是可以生存和正常的。我们的初步研究（Le和Dang，未发表的观察结果）表明能够抑制人类LDHA的小有机分子(57)可抑制人B淋巴细胞瘤和胰腺癌细胞的体内异种移植瘤生长，为进一步开发治疗性LDHA抑制剂铺平了道路。
如前所述，谷氨酰胺代谢是Myc调节的重要途径，谷氨酰胺酶被证明是人类B淋巴细胞肿瘤细胞和前列腺PC3癌细胞系增殖所必需的，这表明它可能是治疗的关键靶点(38). 此外，谷氨酰胺酶表达的反义降低降低了Erhlich腹水肿瘤的体内致瘤性(58,59). 在这方面，值得注意的是，L-天冬酰胺酶对儿童急性淋巴细胞白血病的抗白血病作用是由于相关的谷氨酰胺酶活性，它降低循环谷氨酰胺水平，并剥夺白血病细胞的主要能量和合成代谢底物(60). 不幸的是，谷氨酰胺类似物6-重氮-5-氧代-l-去甲亮氨酸（DON）和阿西维辛（acivicin）都出现了严重的中枢神经系统（CNS）副作用(61). 谷氨酰胺被神经元吸收，并被谷氨酰胺酶转化为谷氨酸，谷氨酸是一种主要的神经递质，被释放到突触间隙，然后迅速清除，以防止长时间的有毒神经元刺激。在这方面，如果谷氨酰胺酶或谷氨酸脱氢酶的特异性抑制剂不能跨越血脑屏障，则可能被证明对非中枢神经系统癌症更有用(62).
结论
分子生物学革命将现代癌症生物学从癌基因和抑癌基因的发现带回到了过去，将这些基因改变与癌细胞代谢改变直接联系在一起，奥托·沃伯格（Otto Warburg）在80多年前首次描述了这一点。在这方面，Myc介导的葡萄糖和谷氨酰胺代谢的改变为开发一类新型抗癌药物提供了肥沃的土壤，这些药物可能在未来5到10年内出现在临床上。
致谢
由于篇幅限制，我们对主要参考文献的遗漏深表歉意。我们感谢Lawrence Gardner、Linda Lee和Peng Sun的评论。我们最初的工作得到了白血病淋巴瘤协会、国家癌症研究所和国家卫生研究院的支持。
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