循环。作者手稿;PMC 2010年2月24日提供。
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PMCID公司:项目经理2782762
尼姆斯:美国国家卫生研究院126507
遗传变异NOS1AP号在美国白人社区人群中与心脏猝死相关
,博士,MHS,1,三,* ,博士,2,三,* 医学博士、理学硕士,1,三,* 、医学博士、公共卫生硕士,4 、医学博士、公共卫生硕士,4 、医学博士、博士,5 、理学学士、,2 ,博士,公共卫生硕士,2 ,博士,6 、医学博士、博士,4,7 ,医学博士,三 ,医学博士,博士,MHS,1,三,8 ,医学博士,4,7 、医学博士、博士,8 ,博士,三 ,医学博士,理学硕士,5和,博士2,三,9,10
WH高琳达
1马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院流行病学系和彭博公共卫生学院
三马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院医学系和彭博公共卫生学院
丹·E·阿金
2马里兰州巴尔的摩市约翰斯·霍普金斯大学医学院和布隆伯格公共卫生学院McKusick Nathans遗传医学研究所系
三马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院医学系和彭博公共卫生学院
温迪邮报
1马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院流行病学系和彭博公共卫生学院
三马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院医学系和彭博公共卫生学院
罗纳德·普利尼亚斯
5北卡罗来纳州温斯顿萨勒姆维克森林大学医学院公共卫生科学系
布莱恩·比什
2马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院麦库西克-纳桑遗传医学研究所和彭博公共卫生学院系
贝蒂·多恩
2马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院麦库西克-纳桑遗传医学研究所和彭博公共卫生学院系
埃里克·波文克尔
6德克萨斯州休斯顿德克萨斯大学公共卫生学院人类遗传学中心
布鲁斯·M·普萨蒂
4华盛顿州西雅图华盛顿大学医学系
7华盛顿大学流行病学系,华盛顿州西雅图
戈登·托马塞利
三马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院医学系和彭博公共卫生学院
约瑟夫·科雷什
1马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院流行病学系和彭博公共卫生学院
三马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院医学系和彭博公共卫生学院
8加利福尼亚州洛杉矶Cedars-Sinai医疗中心Cedars-Sinai心脏研究所
大卫·S·西斯科维克
4华盛顿大学医学系,华盛顿州西雅图
7华盛顿大学流行病学系,西雅图
爱德华多·马尔班
8加利福尼亚州洛杉矶Cedars-Sinai医疗中心Cedars-Sinai心脏研究所
彼得·斯普纳
三马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院医学系和彭博公共卫生学院
格雷格·L·伯克
5北卡罗来纳州温斯顿萨勒姆维克森林大学医学院公共卫生科学系
阿拉文达·查克拉瓦蒂
2马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院麦库西克-纳桑遗传医学研究所和彭博公共卫生学院系
三马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院医学系和彭博公共卫生学院
9马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院生物统计学系和彭博公共卫生学院
10马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院儿科系和彭博公共卫生学院
1马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院流行病学系和彭博公共卫生学院
2马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院麦库西克-纳桑遗传医学研究所和彭博公共卫生学院系
三马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院医学系和彭博公共卫生学院
9马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院生物统计学系和彭博公共卫生学院
10马里兰州巴尔的摩市约翰斯·霍普金斯大学医学院和布隆伯格公共卫生学院儿科
4华盛顿州西雅图华盛顿大学医学系
7华盛顿大学流行病学系,西雅图
5北卡罗来纳州温斯顿萨勒姆维克森林大学医学院公共卫生科学系
6德克萨斯州休斯顿德克萨斯大学公共卫生学院人类遗传学中心
8加利福尼亚州洛杉矶雪松西奈医疗中心雪松西奈心脏研究所
通讯作者:Aravinda Chakravarti,博士,约翰·霍普金斯大学医学院,百老汇研究大楼,579室,733 N.百老汇,马里兰州巴尔的摩,邮编:21205,电话:410.502.7525,传真:410.502.7544,ude.imhj@adnivara *作者贡献均等。
- 补充资料
1
GUID:BC51DE7D-F939-4D97-ADDE-52BD9FA4F352
摘要
背景
心电图QT间期与心源性猝死(SCD)风险相关。先前的全基因组关联研究表明,等位基因变体(rs10494366和rs4657139)NOS1AP号编码神经元型一氧化氮合酶的羧基末端PDZ配体,与白人成人的QT间期相关。本分析旨在验证编号1ap变异和QT间期,并在社区动脉粥样硬化风险研究(ARIC)和心血管健康研究(CHS)的19295名黑人和白人成年人中检测与SCD的相关性。
方法和结果
我们在含有rs10494366和rs4657139的基因组块中检测了19个标记SNPNOS1AP号SCD被定义为以前稳定的个体心脏起源的突然无脉状态。使用了一般线性模型和Cox比例风险回归模型。中的多个SNPNOS1AP号其中,rs10494366、rs4657139和rs16847548与白人校正QT间期显著相关(P(P)<0.0001). 在白人中,经年龄、性别和研究调整后,与每个C等位基因相关的SCD相对危险度(RH)rs16847548为1.31(95%CI:1.10~1.56,P(P)=0.002),假设为加性模型。此外,下游相邻SNP rs12567209与rs16847548或QT间期无关,也与白人SCD独立相关(RH=0.57,95%CI:0.39,0.83;P=0.003)。QT间期和冠心病危险因素的调整减弱但没有消除rs16847548和SCD之间的相关性,这种调整对rs12567209和SCD的相关性没有影响。标记SNP与NOS1AP号在黑人中观察到QT间期或SCD。
结论
在两项基于人群的前瞻性队列研究的联合分析中NOS1AP号与基线QT间期和美国白人成年人SCD风险相关。
关键词:死亡、猝死、QT间期、遗传学、流行病学
心源性猝死(SCD)和心律失常仍然是一个令人生畏的公共卫生问题。据估计,美国每年有250000至400000人死于心脏病1,2近一半的冠心病(CHD)死亡是突发性的,其中约1/3的死亡是该病的首次临床表现三因此,确定SCD的遗传和环境风险因素非常重要。
以前的研究已经确定SCD家族史是SCD的一个强大的危险因素,独立于冠心病的传统危险因素或心肌梗死家族史4–6此外,许多基因与罕见的、易患SCD的遗传性心律失常有关。然而,普通人群中SCD的潜在遗传因素在很大程度上尚不清楚。
SCD是一种复杂的异质性病因表型,其危险因素多种多样,可大致分为三类:1)动脉粥样硬化和血栓形成;2) 生电与繁殖;和3)引发影响和触发因素7事实上,SCD是一种多因素疾病,涉及多个基因与环境影响的相互作用。许多途径调节心脏电生理,并与SCD风险增加相关。心电图QT间期异常所反映的心室复极改变是一种中间表型,它不仅与存在或不存在结构性心脏病的SCD风险增加有关8但也可在家族内遗传9以及基于人群的研究10使用全基因组关联研究(GWAS),我们之前已经证明编号1ap编码神经元型一氧化氮合酶(nNOS)细胞溶质配体的(一氧化氮合酶1适配器蛋白)与白人成人QT间期改变有关11。这种关联随后在其他白人群体中被复制12–17.本研究的目的是验证NOS1AP号美国白人和黑人成年人大规模人群队列中QT间期延长的变异NOS1AP号这些以社区为基础的个体中SCD的变异和风险。我们假设至少有一个NOS1AP号检测的SNP与QT间期相关;此外,至少有一个这样的SNP也与SCD风险相关。
方法
社区动脉粥样硬化风险研究(ARIC)和心血管健康研究(CHS)
ARIC研究和CHS都是基于人群的心血管疾病前瞻性队列研究。ARIC研究包括15792名基线年龄为45-64岁的人(1987年至89年),他们是从美国四个社区随机选择的18ARIC队列成员完成了四次临床检查,在1987年至1998年之间大约间隔三年进行。CHS包括5888名年龄在65岁以上的参与者,他们来自美国四个社区,使用医疗保险资格列表进行确认。最初的队列包括1989年至1990年招募的5201名参与者和1992年至1993年招募的687名额外受试者,以增强队列的种族/民族多样性19.
ARIC和CHS参与者的临床检查包括心血管危险因素评估、自我报告的家族病史、就业和教育状况、饮食、体力活动、合并症以及临床和实验室测量。每年通过电话联系ARIC和CHS参与者,以确定所有住院和死亡情况,并扫描当地医院的出院名单以确定事件。死亡是从死亡证明中确定的,通过与一个或多个近亲面谈以及患者的医生完成问卷调查来调查潜在的非本地致命性冠心病事件。ARIC和CHS工作人员对所有住院患者进行出院诊断,并对所有冠心病、中风和心血管死亡事件进行标准化委员会审查18,20,21从医院记录、与医生、近亲和/或目击者的访谈、死亡证明和尸检报告中收集了有关心血管事件和死亡的综合数据22除了ARIC和CHS之间的类似研究方案外,还对数据定义和研究来源进行了广泛审查,并由一组独立的研究人员对文件进行了审查,以便在合并队列的当前分析中只包括可比较的临床变量。
根据缺失的接触或结果数据,采用以下排除标准获得本分析的最终样本:1)非黑人或白人的自我报告种族/族裔(ARIC 48人,CHS 39人),2)由于缺乏DNA或遗传研究同意而未进行基因分型的样本(ARIC 103人;CHS 432人),3)基因型<75%的样本称为(ARIC为1052,CHS为305),4)QT或心率的心电图缺失(未执行或未传输)或数据质量差(缺失导联或伪影)(ARIC 189,CHS 124),5)未确认SCD(ARIC 82,CHS 2)。在排除这些因素后,15783名ARIC参与者中的14309人(91%)和5888名CHS参与者中的4986人(85%)被纳入本分析,合并样本量为19295人。
心脏性猝死的评估
每项家长研究都根据标准方案对所有致命的冠心病病例进行分类。为了确定本研究中ARIC和CHS的SCD病例,CHS和ARIC在2002年7月31日和2002年12月31日之前发生的所有致命CHD病例均由医生委员会审查和裁决。SCD在手术上被定义为一个先前稳定的个体心脏起源的突发无脉状态。在审查了死亡证明、知情者访谈、医生问卷调查、验尸报告和出院总结中的可用数据后,审查人员将每例冠心病死亡分为明确的突发性心律失常死亡、可能的突发性心率失常死亡、明确的非猝死或不可分类。我们先验的试图排除那些具有非心律失常特征的病例,包括那些有证据表明死亡前有进行性低血压或晚期充血性心力衰竭的病例。我们还排除了晚期痴呆或晚期疾病(如晚期癌症或肝病)的患者。每个事件都由两名调查人员独立裁决。如果前两名评审员之间存在分歧,则由第三名研究人员对事件进行独立评审,以提供最终分类。作为事件回顾的一部分,系统地提取了有关症状持续时间、是否目击事件、事件的其他情况以及患者的医学共病性的信息,以帮助分类受试者是否经历过SCD。那些被归类为“明确的突发性心律失常死亡”的患者要么被“瞬时死亡”的证据所证实,要么在无意识死亡的情况下,有关于身体位置的描述性信息,表明发生了突发事件。所有我们无法归类为“确定”的疑似SCD,被定义为先前稳定个体的心脏源性突发无脉搏疾病,都被归类为“可能的SCD”。病例被确定为院内或院外死亡。本研究中描述的SCD的主要结果包括明确的和可能的心律失常性猝死。在目前的分析中,如果死亡原因不是SCD,参与者在失去随访或死亡时被审查。根据研究的裁决时间表,CHS的行政审查日期为2002年7月31日,ARIC的行政审查时间为2002年12月31日。
每项研究基线检查时QT间期的评估
在ARIC研究的基线访视中,参与者被要求在心电图前至少1小时内不要吸烟或摄入咖啡因。放置电极时休息5-10分钟后,进行标准仰卧12导联心电图和2分钟三导联(V导联)纸记录1、II和V5)制作了节奏条。心电图采用数字记录,所有临床中心均采用相同的方法(MAC个人电脑、Marquette Electronics、密尔沃基、威斯康星州)。CHS基线访视时使用了类似的方案。使用MAC PC-DT ECG采集装置(威斯康星州密尔沃基市马奎特电子公司)以每秒250次的采样率记录10秒12导联同步ECG。CHS和ARIC基线检查的所有追踪结果均通过模拟电话线传输至加拿大阿尔伯塔省埃德蒙顿的中央心电图阅读中心进行分析。使用Novacode ECG测量和分类程序确定数字12导联ECG的QT间期23.
协变量评估
ARIC研究和CHS都有与选定心血管表型和结果相关的行为、临床和血清学因素的广泛数据。在每次就诊时,收集人口统计学、人体测量学和心血管危险因素数据。本分析使用了ARIC和CHS基线访视的数据。参与者在回答一份由采访者管理的问卷时,将自己描述为白人或黑人,该问卷还包括关于最高学历、吸烟状况和婚姻状况的问题。按照标准研究方案采集空腹血样并处理总胆固醇19,24高血压定义为收缩压(SBP)≥140 mmHg,舒张压(DBP)≥90 mmHg或使用抗高血压药物。糖尿病定义为空腹血糖≥126 mg/dL、非空腹血糖≥200 mg/dL或糖尿病病史/治疗。基线检查时的心肌梗死史定义为需要住院治疗的自述心脏病发作史、自述内科医生诊断的心肌梗死病史或基线心电图上确定的心肌梗死历史,这些都在CHS中得到验证25自我报告的积极CVD家族史被定义为父母中至少有一人患有ARIC的CHD或中风,并且至少有一个同胞患有CHS的心脏病发作或中风。
单核苷酸多态性选择和基因分型
由于本研究中80%以上的受试者是白人,因此选择SNP标记包含rs10494366和rs4657139的连锁不平衡(LD)区块(在我们对白人的初步研究中,精细作图中最显著的SNP)在HapMap项目中使用的具有北欧和西欧血统的美国居民(CEU人群)的三十三个样本中,其邻近的LD区块26,27使用计算机程序Tagger以r为标准选择了21个SNP2>CEU中0.65和次要等位基因频率(MAF)>0.05(来自19个SNP的数据通过了QC测试)。来自编码区的SNP没有被特别询问。
使用TaqMan分析(Applied Biosystems)和BioTrove OpenArray SNP基因分型平台进行基因分型28所有SNP和样本的数据完整性(报告为在给定SNP中具有基因型调用的样本的百分比)为93.7%,基因分型的准确性为99.1%,通过与58个样本多次基因分型产生的一致调用进行比较来确定(范围2-19倍,中位数6,导致每个SNP约350个比较)。由于准确度显著降低(96.5%和96.1%),两个SNP从进一步分析中下降。由于数据完整性低与较高的基因分型错误率密切相关,因此将数据完整性<75%的个体样本从进一步分析中删除。去除劣质DNA样本和SNP后,总准确度和数据完整性分别为99.4%和97.8%。
统计分析
采用t检验和χ检验评估后续SCD状态的基线特征差异2每个自我报告种族/族裔内的测试。所有分析均按自我报告的种族进行分层。由于ARIC和CHS的研究方案相似,因此每项研究中SCD事件的数量适中,初始基因型-表型分析表明,这两项研究之间的关联性没有差异,所有分析都在两项研究中汇总,以提高统计能力。白人中每个SNP的罕见等位基因被指定为次要等位基因。在每个种族组中,使用交叉拟合优度检验评估Hardy-Weinberg比例的偏差。
为了分析QT间期,通过将个体的QT间度标准化为研究特定人群的平均值和标准误差,为每个个体创建QT间日的Z分数。然后使用广义线性模型评估SNP与这些代表QT间期的Z评分之间的相关性,假设采用加性遗传模型,同时调整年龄、性别和心率。本文中的所有结果都是使用研究特定的年龄、性别和心率调整QT间期得出的。使用Bazett的心率校正QT间期(QTc)进行平行分析29,并获得了类似的结果和推论(数据未显示)。QT间期分析既包括后来出现SCD的患者,也包括那些没有出现SCD患者。由于测试了19个SNP,我们使用Bonferroni校正α0.003(0.05/19)作为年龄、性别和研究调整模型的统计显著性阈值。
对于SCD风险,进行了基于单个SNP基因型的分析。在存在竞争性事件(其他原因导致的死亡)的情况下,SCD的累积发病率由SNP基因型总体估计30为了估计各SNP基因型与SCD风险之间的相对危险性和相关性的显著性,同时调整协变量,构建了Cox比例危险模型,并使用Bonferroni-corrected-alpha(0.003)来声明年龄、性别和研究调整分析的统计显著性。假设每个SNP都有一个加性模型。对于显著的SNP,还构建了一个假设3种基因型风险的模型,以确认加法模型的使用。用Schoenfeld残差检验比例风险假设31.
作为探索性分析,通过分层分析和将交互作用项拟合到回归模型中来检验基因型效应在不同高危亚组中的作用。所有分析均采用SAS(9.0版)或STATA(9.2版)进行。
责任声明
作者可以完全访问数据,并对数据的完整性承担全部责任。所有作者都已阅读并同意原稿。
结果
ARIC和CHS参与者在基线检查时的临床特征
基线人口统计学和心血管危险因素由SCD状态和自报种族显示正如预期的那样,许多公认的心血管危险因素与SCD风险显著相关。在白人和黑人中,死于SCD的人年龄明显较大,收缩压较高,纤维蛋白原和HDL胆固醇较低。在基线检查时,他们更有可能是男性、吸烟者、受教育程度较低、有糖尿病、高血压和心肌梗死病史。在事件发生之前,经历SCD的个体在基线时的平均QT间期明显更长。在白人中,最终没有SCD的患者的年龄、性别、心率和研究调整后的平均QT间期为403ms,而最终有SCD的人群为411ms(P(P)<0.001); 黑人的相应值分别为402毫秒和410毫秒(P(P)<0.001).
表1
按SCD状态和种族分列的14737名白人和4558名黑人ARIC和CHS参与者的基线特征
| 白色
| 黑人
|
---|
| 无SCD | SCD公司 | 无SCD | SCD公司 |
---|
N个 | 14,403 | 334 | 4,394 | 164 |
年龄,年 | 59.4±10.0 | 66.2±10.3 | 56.7±9.3 | 60.7±9.4 |
男性(%) | 6,540 (45.4) | 227 (68.0) | 1,645 (37.4) | 81 (49.4) |
目前未结婚(%) | 2.633 (19.1) | 80 (27.2) | 1,618 (42.0) | 63 (49.6) |
教育程度(%) |
< 高中 | 2,804 (19.5) | 111 (33.2) | 1,766 (40.3) | 93 (57.1) |
高中毕业生 | 6,214 (43.2) | 130 (38.9) | 1,269 (29.0) | 38 (23.3) |
> 学院 | 5,364 (37.3) | 93 (27.9) | 1,346 (30.7) | 32 (19.6) |
吸烟(%) |
从未 | 5,748 (39.9) | 107 (27.2) | 2,006 (45.8) | 63 (38.4) |
前 | 5,403 (37.6) | 136 (40.7) | 1,127 (25.7) | 46 (28.1) |
电流 | 3,240 (22.5) | 91 (32.0) | 1,248 (28.5) | 55 (33.5) |
体重指数,kg/m2 | 26.8±4.7 | 27.5±5.0 | 29.4±6.0 | 29.3±6.1 |
胆固醇,mg/dL | 214±40 | 214±39 | 213±44 | 220±47 |
高密度脂蛋白胆固醇,mg/dL | 52±17 | 45±13 | 56±17 | 51±14 |
低密度脂蛋白胆固醇,mg/dL | 135±37 | 138±35 | 135±41 | 140±43 |
收缩压,毫米汞柱 | 123±20 | 134±22 | 130±22 | 142±26 |
DBP(毫米汞柱) | 71±10 | 72±12 | 79±12 | 80±14 |
纤维蛋白原 | 303±63 | 331±68 | 323±73 | 350±79 |
高血压(%) | 4,974 (34.7) | 191 (57.3) | 2,519 (57.6) | 136 (83.4) |
糖尿病(%) | 1,440 (10.0) | 81 (24.2) | 834 (19.4) | 70 (43.2) |
MI病史(%) | 715 (5.0) | 93 (27.8) | 154 (3.5) | 30 (18.3) |
心率(bpm) | 66± 10 | 66±12 | 66± 11 | 70±12 |
调整后的QT*,毫秒 | 403±0.1 | 411±1.0 | 402±0.3 | 410±1.7 |
虽然这两项研究在很大程度上具有可比性,但两项研究之间在心血管危险因素和SCD风险之间的相关性的重要性和程度上存在适度差异。例如,吸烟、BMI和总胆固醇与CHS患者的SCD没有显著相关性,但与ARIC患者相关().
表2
14309名ARIC和4986名CHS参与者的基线特征(按SCD状态)
| ARIC公司
| 社区卫生服务
| 组合
|
---|
| 无SCD | SCD公司 | 无SCD | SCD公司 | 无SCD | SCD公司 |
---|
N(%) | 14,033 (98.1) | 276 (1.9) | 4,764 (95.6) | 222 (4.4) | 18,797 (97.4) | 498 (2.6) |
年龄,年 | 54.1±5.8 | 56.7±5.7 | 72.7±5.5 | 74.0±5.8 | 58.8±9.9 | 64.4±10.4 |
黑色(%) | 3,649 (26.0) | 120 (43.5) | 745 (15.6) | 44 (19.8) | 4,394 (23.4) | 164 (32.9) |
男性(%) | 6,208 (44.2) | 176 (63.8) | 1,977 (41.5) | 132 (59.5) | 8,185 (43.4) | 308 (61.8) |
目前未结婚(%) | 2,668 (20.8) | 59 (29.4) | 1,583 (33.2) | 84 (38.2) | 4,251 (24.1) | 143 (34.0) |
教育程度(%) |
< 高中 | 3,206 (22.9) | 120 (43.6) | 1,364 (28.7) | 84 (37.8) | 4,570 (24.4) | 204 (41.0) |
高中毕业生 | 5,757 (41.1) | 93 (33.8) | 1,726 (36.3) | 75 (33.8) | 7,483 (39.9) | 168 (33.8) |
> 学院 | 5,048 (36.0) | 62 (22.6) | 1,662 (35.0) | 63 (28.4) | 6,710 (35.8) | 125 (25.2) |
吸烟(%) |
从未 | 5,534 (39.5) | 77 (27.9) | 2,220 (46.7) | 93 (41.9) | 7,754 (41.3) | 170 (34.1) |
前 | 4,535 (32.4) | 87 (31.5) | 1,995 (41.9) | 95 (42.8) | 6,530 (34.8) | 182 (36.6) |
电流 | 3,945 (28.1) | 112 (40.6) | 543 (11.4) | 34 (15.3) | 4,488 (23.9) | 146 (29.3) |
体重指数,kg/m2 | 27.7±5.3 | 28.9±5.7 | 26.6±4.7 | 27.1±5.1 | 27.4±5.2 | 28.1±5.5 |
胆固醇,mg/dL | 214.3±41.6 | 223.1±44.0 | 211.6±39.2 | 207.6±38.5 | 213.6±41.0 | 216.2±42.3 |
收缩压,毫米汞柱 | 121±18 | 132.2±23.4 | 136.1±21.7 | 142.6±22.8 | 124.7±20.4 | 136.8±23.7 |
DBP(毫米汞柱) | 74±11 | 76.6±13.6 | 70.6±11.3 | 72.7±12.3 | 72.8±11.2 | 74.9±13.2 |
纤维蛋白原 | 302±65 | 337±72 | 323±67 | 337±72 | 307±66 | 337±72 |
高血压(%) | 4,735 (33.9) | 170 (62.0) | 2,758 (58.0) | 157 (70.7) | 7,493 (40.0) | 327 (65.9) |
糖尿病(%) | 1,542 (11.1) | 89 (32.4) | 732 (15.5) | 62 (28.0) | 2,274 (12.2) | 151 (30.4) |
MI病史(%) | 444 (3.2) | 76 (27.5) | 425 (8.9) | 47 (21.2) | 869 (4.6) | 123 (24.7) |
调整后的QT*,毫秒 | 400±0.1 | 410±1.1 | 411±0.3 | 417±1.5 | 403±0.1 | 411±0.9 |
QT间期与SCD的相关性
在平均14.1年的ARIC和12.2年的CHS随访中,334名白人和164名黑人经历了心源性猝死(每1000人年的累积发病率:总体2.0;ARIC和CHS分别为1.4和4.5;白人和黑人分别为1.8和2.9)。考虑到CHS队列年龄较大,498例SCD事件中222例(45%)发生在CHS,而276例发生在ARIC。在所有判定的冠心病死亡率中(N=985),40.2%被归类为明确的SCD,10.4%被归类为可能的SCD。大多数SCD病例发生在院外(90%)。
在白人中,调整年龄、性别、心率和研究后,QT间期延长与SCD的发生有关。与QT间期第一个五分位数的白人相比,第二个、第三个、第四个和第五个五分位的白人罹患SCD的可能性分别是1.43倍(95%CI 0.97至2.13)、1.77倍(95%CI1.16至2.69)、2.33倍(95%CI1.49至3.64)和3.58倍(95%可信区间2.20至5.81)(P(P)趋势<0.0001)。当使用QT十分位重复分析时,观察到类似的剂量反应关系(P(P)趋势<0.0001)。在黑人中,更长的QT间期也与SCD风险相关;然而,剂量-反应关系不太明显,可能是因为病例数较少。与QT间期第一个五分位数的黑人相比,第二个、第三个、第四个和第五个五分位的黑人罹患SCD的可能性约为1.75倍(95%CI 1.07至2.88)、2.04倍(95%CI1.19至3.49)、1.62倍(95%可信区间0.86至3.05)和2.54倍(95%CI 1.34至4.82)(P(P)趋势=0.02)。
19个SNP之间的关联NOS1AP号和QT间期
所检测的19个SNP的等位基因频率如所示按种族划分。与白人相比,这19个SNP的LD模式在黑人中差异很大,黑人SNP中的LD要少得多(). 在接受检测的19个SNP中,有11个与年龄、性别和心率调整后的QT间期显著相关P(P)≤0.003. 然而,黑人中没有SNP与QT间期显著相关。
图中显示了19个SNP基因型的QT间期和SCD在白人(A)和黑人(B)中的连锁不平衡(LD)模式和关联结果,以标记编号1ap在以往的研究中,与QT间期关系最密切的位点及其周围区域11底部面板是一个图,显示SNP之间的成对LD。每个菱形内的值表示由菱形左上角和右上角定义的SNP之间的成对相关性(以R平方表示)。阴影表示成对LD的大小和重要性,黑到白的渐变反映LD值从高到低的变化;看见http://www.broad.mit.edu/mpg/mplocoview网站/了解更多详细信息。NOS1AP号外显子1和2以橙色显示。顶部面板是一个图,显示每个SNP的重要性,基因组位置位于X轴上,p值在Y轴上以10为底的负对数。有关基因组位置的信息取自人类基因组构建35。
表3
19个SNP之间的基因型关联编号1ap自述种族的QT间期和SCD
| | | 白人 | 黑人 |
---|
| | |
|
---|
与相邻SNP的距离(Kb) | SNP公司 | 等位基因† | MAF公司 | QT间隔P值 | SCD P值 | MAF公司 | QT间隔P值 | SCD P值 |
---|
| 12022536卢比 | A/G公司 | 0.19 | 0.002 | 0.87 | 0.50 | 0.86 | 0.98 |
8.3 | 12026931卢比 | 转交 | 0.10 | 0.74 | 0.09 | 0.03 | 0.32 | 0.64 |
3.7 | 7532680卢比* | T/C(电汇) | 0.19 | <0.001 | 0.95 | 0.73 | 0.51 | 0.68 |
3.3 | 4656345卢比 | A/G公司 | 0.04 | 0.76 | 0.74 | 0.01 | 0.43 | 0.02 |
9.2 | rs7514121 | G/A公司 | 0.22 | 0.81 | 0.18 | 0.43 | 0.78 | 0.60 |
3.4 | 885092卢比 | A/G公司 | 0.15 | 0.06 | 0.73 | 0.26 | 0.53 | 0.41 |
4.2 | 7539281卢比 | A/G公司 | 0.26 | <0.001 | 0.31 | 0.60 | 0.18 | 0.21 |
21.9 | 4657139卢比 | 自动转账 | 0.33 | <0.001 | 0.36 | 0.85 | 0.30 | 0.41 |
5.4 | 16847548卢比 | 转交 | 0.22 | <0.001 | 0.002 | 0.19 | 0.74 | 0.64 |
1.2 | 12567209卢比 | A/G公司 | 0.07 | 0.05 | 0.003 | 0.07 | 0.92 | 0.07 |
9.6 | 1415262卢比* | 转交 | 0.35 | <0.001 | 0.80 | 0.80 | 0.22 | 0.22 |
39.6 | 10494366卢比 | G/T公司 | 0.35 | <0.001 | 0.44 | 0.61 | 0.68 | 0.87 |
0.99 | 16856785卢比 | 转交 | 0.10 | <0.001 | 0.33 | 0.60 | 0.82 | 0.72 |
7.8 | 4657154卢比 | A/G公司 | 0.27 | <0.001 | 0.174 | 0.28 | 0.62 | 0.54 |
6.1 | 7540690卢比 | A/G公司 | 0.22 | <0.001 | 0.33 | 0.10 | 0.76 | 0.72 |
4.8 | 10918762卢比 | G/A公司 | 0.22 | <0.001 | 0.19 | 0.25 | 0.78 | 0.37 |
3.6 | rs12124105 | T/A公司 | 0.06 | 0.99 | 0.34 | 0.01 | 0.34 | 0.30 |
6.9 | 12068421卢比 | T/C(电汇) | 0.14 | 0.03 | 0.76 | 0.30 | 0.92 | 0.05 |
0.74 | 12026452卢比** | A/G公司 | 0.15 | 0.09 | 0.85 | 0.04 | 0.32 | 0.14 |
在白人中,本研究中最显著的SNP是rs16847548(P(P)=2.2 × 10−18),其在LD中的rs4657139,但在之前的研究中未被分型11–15,17rs16847548的C等位基因在白人中的频率为0.22。校正年龄、性别和心率后,ARIC中TT、TC和CC基因型个体rs16847548的平均QT间期分别为399、401和403 ms;CHS中分别为411、414和416ms;在组合数据集中分别为402、404和407 ms。两个纯合子组之间约5 ms的差异效应大小与我们之前的观察结果一致。在白人中,百分比变化(R2)在个体研究和组合数据集中,用rs16847548解释的QT间期分布(未校正的QT间隔)为0.2%。相比之下,R2与其他变量相关的是:年龄0.5%,性别0.1%,糖尿病0.2%,基线时心肌梗死病史0.4%,白人ARIC参与者心率67%。在白人社区卫生服务参与者中,R2与年龄、性别、糖尿病、基线时心肌梗死病史和心率相关的因素分别为0.03%、1.1%、0.4%、0.5%和63%。
之间的关联NOS1AP号基因型与SCD
与观察到的与rs16847548的C等位基因相关的较长平均QT间期一致,该等位基因也与白人SCD风险增加显著相关。事实上,在8905名携带rs16847548 TT基因型的个体中,只有179人(2%)患有SCD()然而,706例CC基因型患者中有25例(3.5%)出现SCD。在白人中,使用共显性模型估计的粗略相对危险表明rs16847548的C等位基因拷贝数与SCD之间存在剂量-反应关系。使用加性模型,每个C等位基因的年龄、性别和研究调整相对湿度为1.31,95%可信区间1.10-1.56;P(P)=0.002 ().
表4
ARIC和CHS白人中rs16847548和rs12567209基因型SCD的未校正和校正相对危险度(RH)
| 16847548卢比 | 12567209卢比 |
---|
|
---|
| TT公司 | 总费用 | 科科斯群岛 | GG公司 | AG公司 | 美国 |
---|
无SCD | N=8726 | N=4885 | N=681 | N=12197 | N=1932 | N=69 |
| 61.1% | 34.2% | 4.8% | 85.9% | 13.6% | 0.5% |
SCD公司 | N=179 | N=127 | N=25 | N=303个 | N=25 | N=2 |
| 54.1% | 38.4% | 7.6% | 91.8% | 7.6% | 0.6% |
相对湿度(95%置信区间) | 1.00(参考) | 1.26 (1.00–1.58) | 1.79 (1.18–2.72) | 1.00(参考) | 0.51 (0.34–0.76) | 1.31 (0.32–5.25) |
模型1 | 1.00(参考) | 1.31 (1.10–1.56) | | 1.00(参考) | 0.57 (0.39–0.83) | |
| P值 | 0.002 | | P值 | 0.003 | |
模型2 | 1 | 1.27 (1.06, 1.51) | | 1 | 0.62 (0.42, 0.90) | |
| P值 | 0.008 | | P值 | 0.012 | |
模型3 | 1 | 1.22 (1.03–1.46) | | 1 | 0.63 (0.43, 0.92) | |
| P值 | 0.02 | | P值 | 0.02 | |
模型4 | 1 | 1.17 (0.97–1.42) | | 1 | 0.60 (0.40, 0.91) | |
| P值 | 0.09 | | P值 | 0.02 | |
此外,下游相邻SNP rs12567209与rs16847548(r2=0.02),也与白人SCD相关(假设加性模型,每个A等位基因的年龄、性别和研究调整相对湿度=0.57,95%可信区间0.39至0.83;P(P)=0.003). 由于A等位基因的频率较低(MAF=0.07),因此也使用显性模型分析rs12567209。与至少有一个A等位基因拷贝的SCD患者和GG基因型患者相比,年龄、性别和研究调整后的SCD相对危险度为0.53(95%可信区间0.36至0.79;P(P)=0.002),因此加性模型和显性模型均与数据一致。本研究无法区分一个模型是否比另一个模型更适合(添加模型如). 令人惊讶的是,rs12567209仅与QT间期轻度相关()这表明,对SCD风险的影响不一定通过调节QT间期来传递。GG、AG和AA基因型的平均年龄、性别、心率和研究调整QT间期分别为403、403和401ms(P(P)对于添加剂=0.05;P(P)对于主导模型=0.08)。
为了证明rs16847548和rs12567209对SCD风险的独立影响,我们在同一模型中包括了这两个SNP,并发现两个SNPs仍然与SCD相关。此外,这两个SNP之间没有显著的相互作用(P(P)交互作用=0.68,根据年龄、性别和研究进行调整)。假设SNP均为加性模型,并对年龄、性别和研究进行调整后,rs16847548的每个C等位基因拷贝的相对湿度为1.27(95%可信区间1.06至1.51;P(P)=0.008)和0.62(95%置信区间0.42-0.90;P(P)=0.012)对于rs12567209的每个A等位基因拷贝(). 尽管由于样本量较小,研究特定的p值未达到Bonferroni校正的显著性水平,但在这两项研究中,SNP和SCD风险之间的相关性相对一致。rs16847548对应的相对湿度为1.32(95%可信区间1.01-1.70;P(P)=0.04)和1.24(95%置信区间0.98至1.57;P(P)=0.08)对于CHS。rs12567209对应的相对湿度为0.84(95%CI 0.52-1.39;P(P)=0.51)ARIC和0.44(95%CI 0.25至0.79;P(P)=0.006).
在α=0.003水平上,没有SNPs与黑人SCD显著相关(). rs16847548的每个C等位基因的相对湿度为1.07(95%CI 0.81至1.41;P(P)=0.64)根据年龄、性别和研究进行调整后。另一方面,rs12567209的每个A等位基因的相对湿度为1.40(与白人的关联方向相反;95%可信区间0.97至2.03;P(P)=0.07)根据年龄、性别和研究进行调整后(补充表1).
SCD的多变量基因型关联分析
探讨NOS1AP号SCD风险的SNP完全通过调节QT间期进行调节,我们在校正年龄、性别和研究后,将QT间日和心率作为变量添加到白人的Cox比例风险模型中。与rs16847548的C等位基因每增加一个拷贝相关的SCD相对危险度从1.27下降(模型2)至1.22(型号3英寸),并且rs12567209处每个额外的A等位基因的相对危险性从0.62变为0.63。对与SCD相关的现有心血管危险因素进行进一步调整后,rs16847548的相关性显著性略有减弱(RH=1.17;95%CI 0.97-1.42)。
此外,还进行了其他分析,以检查共存性或其他SNP对rs16847548和rs12567209与白人SCD风险之间相关性的稳健性的影响。首先,排除有心肌梗死病史的白人强化了这两种关联(对于模型1,rs16847548 RH=1.39的每个C等位基因,95%可信区间为1.13至1.69;P(P)=0.002; 对于模型1,rs12567209的每个A等位基因RH=0.49;95%置信区间0.30至0.78;P(P)=0.003). 其次,排除623名心电图QRS复合波>120 ms的患者,这表明存在束支传导阻滞或其他传导缺陷,也导致rs16847548和SCD风险之间的相关性更强(模型1的相对湿度=1.40;95%可信区间1.16至1.68;P(P)<0.001). 然而,当QRS持续时间包括在完全调整的模型(模型3)中时,相对危险度最小,从1.23变为1.25(95%可信区间1.04变为1.51)。rs12567209的年龄、性别和研究校正相对湿度从0.57变为0.62(95%可信区间0.42至0.92;P(P)=0.02)。最后,在白人中,SNP、SCD和已知心血管危险因素(研究、心肌梗死史、性别、糖尿病、最后随访年龄、糖尿病、高血压、CVD家族史、肥胖、血脂异常和吸烟)之间的相互作用测试均无统计学意义(补充表S2和S3).
rs16847548和rs12567209与白人非猝死性心脏病死亡率之间缺乏相关性
rs16847548和/或rs12567209与SCD之间的相关性可能是由于与CHD总死亡率相关。因此,还对未编码为SCD(非SCD CHD死亡率)的CHD死亡率以及既不是SCD也不是CHD(非SC D和非CHD)死亡率的所有其他死亡率进行了生存分析。显示了SCD、非SCD CHD以及非SCD和非CHD死亡率的累积发病率,同时将彼此作为竞争性死亡病例进行核算,白人的发病率为16847548或12567209。在rs16847548时,TT、TC和CC基因型白人每1000人年SCD的累积发病率分别为1.5、2.0和2.8(). 另一方面,rs16847548与非突发性冠心病死亡率无关(年龄、性别和研究调整后相对湿度=0.98,95%可信区间0.83-1.17;P(P)=0.86;)非SCD和非CHD死亡率(年龄、性别和研究调整后相对湿度=1.00,95%可信区间0.94至1.07,P(P)=0.94;). 对于rs12567209,GG、AG和AA基因型白人每1000人年SCD的累积发病率分别为1.9、0.9和2.2(). 至于rs16847548,未观察到与非突发性CHD死亡率相关(年龄、性别和研究调整的RH=0.83,95%CI 0.62至1.11);P(P)=0.21;)非SCD和非CHD死亡率(年龄、性别和研究调整后相对湿度=99 95%可信区间0.89至1.10,P(P)=0.86;).
白人的累积发病率曲线,解释了相互竞争的死亡原因。白人的Kaplan-Meier生存曲线为rs16847548(A,C,E)和rs1267209(B,D,F)。(A,B)SCD,(C,D)非SCD CHD死亡率,以及(E,F)非SCD&非CHD死亡率。对于rs16847548,绿线代表CC,红线代表CT,蓝线代表TT。对于rs12567209,绿线表示AA,红线表示AG,蓝线表示GG。在rs12567208 AA个体(D)中只观察到1例CHD死亡,因此该基因型没有显示曲线。
讨论
在本研究中NOS1AP号与美国两大成人队列的QT间期的诱导间变异和白人SCD风险相关。高危等位基因(C在rs16847548)很常见,39%的普通白人携带一个C等位基因拷贝,5%携带两个拷贝。更具体地说,在合并人群中,携带CC基因型rs16847548的美国白人成年人NOS1AP号约72%的患者死于SCD,QT间期平均比TT基因型患者长约5 ms,即使考虑年龄、性别和心率因素。另一方面,rs12567209不太常见的A等位基因(约13%的普通白人是携带者)与白人SCD风险降低(RH=0.57)独立相关。值得注意的是,这两种遗传效应都是针对SCD的,而不是其他形式的CHD死亡。最后,尽管ARIC和CHS白人之间存在人口统计学差异,但这两个群体的遗传效应估计值是可比较的,没有证据表明存在显著的异质性(表S2和S3).
本研究确定了一个新基因,NOS1AP号以及一组新的细胞相互作用,这可能会影响普通人群的SCD风险。多变量分析表明,即使调整QT间期和心率,rs16847548和rs12567209与SCD风险之间仍存在显著相关性。考虑到我们的初始假设是从SNP影响QT间期的模型演变而来的,并且增加QT间日会增加SCD的风险,因此这个结果有些出乎意料。然而,考虑到QT间期的调整在很大程度上并没有减少与这些SNP相关的SCD风险,这表明了一种替代模型,在该模型中,这些SNP调节一个未测量的或隐藏的因子,该因子本身调节QT间度和SCD风险。然而,这些SNP与SCD风险之间仍然存在显著关联的可能性是由于心电图评估的QT间期代表了不完善的心脏复极测量值、实际QT间日测量值和SCD定义的潜在错误分类,或者不能排除其他遗传变异的存在(即没有确定导致SNP的原因)。尽管最近的一项研究表明NOS1AP号在鹿特丹研究中,值得注意的是,rs16847548和rs12567209既没有直接研究也没有有效标记,而且SCD事件的数量很少12此外,rs16847548与NOS1AP号SCD风险支持在复杂疾病的遗传研究中使用前体或中间表型的方法7,32,33作为NOS1AP号通过之前的QT间期GWAS首次确定为SCD的候选基因11.
本研究的结果,以及之前关于NOS1AP号多个欧洲血统人群的QT间期11,13–17,提出了新的潜在因果机制NOS1AP号SCD风险。作为一种衔接蛋白NOS1AP号(CAPON)用于物理桥接神经元一氧化氮合酶(nNOS)及其靶标和调节蛋白。在豚鼠心室肌细胞中,CAPON定位于ryanodine受体附近,CAPON的过度表达导致心脏动作电位缩短,L型钙电流减少,延迟整流钾电流(I氪导致QT间期延长34.
在解释这些发现时,有几个限制是有道理的。首先,尽管我们已经确定了NOS1AP号与QT间期和SCD风险相关的基因座,尚不清楚我们是否已经确定了功能性变体。例如,rs12567209可能仅与因果SNP存在关联不平衡,因为它与白人SCD的关联与黑人的关联相反。尽管rs16847548与ARIC和CHS队列中的QT间期和SCD关联性最强(根据所有19个SNP的p值判断),但模拟研究表明,致病SNP未必最小P(P)-自起的值P(P)-由于随机抽样的性质,数值偶然波动,取决于样本量和等位基因频率35因此,rs16847548也可能与另一个因果SNP处于连锁不平衡状态。第二,19个NOS1AP号在保守α=0.003的黑人参与者中观察到SNP和QT间期或SCD。黑人和白人之间联系的不一致可能是黑人统计能力较低的结果(由于标记SNP不当和事件数量较少),也可能是真正的遗传差异。鉴于观察到的rs16847548的携带者频率为34%(基于黑人的等位基因频率为0.19),并假设总体基因型相对危险度为1.37,如在白人中观察到的那样,黑人中至少有649例SCD病例,这项研究需要80%的功率,α为0.00331如果我们的基因型SNP和假定的非基因型功能变体在黑人中的相关性较低,那么我们在黑人中检测到影响的能力就较小。另一方面,黑人中的因果等位基因可能不是rs16847548,或者在NOS1AP号但黑人和白人之间的因果变异与rs16847548之间的连锁不平衡模式不同。第三,尽管豚鼠心肌细胞的功能数据得到了证实34,仍然有可能NOS1AP号基因座实际上影响(或与)一个遥远的基因在LD中,而不是NOS1AP号因为这种“远距离作用”在其他罕见疾病中罕见36第四,对于所有复杂性状的遗传关联研究,一项具有可比大小和表型的独立复制研究不仅是我们研究中防止可能出现假阳性报告的最佳方法,而且在确定观察到的关联之前是必要的。最后,由于这些研究中的高危个体数量相对较少,因此本研究对于评估基因风险预测在已经处于高危状态的人群中的效用并不理想。
总之,在本研究中,我们报告了NOS1AP号,一个新的候选基因,之前通过QT间期的GWAS鉴定11在一个由14737名美国白人成年人组成的大型队列中,与QT间期和随后的SCD风险有关。正如预期的那样,携带rs16847548的高危等位基因的个体患SCD的风险适度增加,与未携带风险等位基因者相比,每个等位基因都会增加约30%的SCD风险。另一方面,rs12567209的A次要等位基因与SCD风险降低相关,这两个SNP的相关性相互独立。尽管此处所述的遗传效应是中等的,但如果在其他人群中复制,这项工作可能是朝着识别一组可能用于普通人群风险评估的易感等位基因迈出的重要一步。未来的研究将探索调节基因变异之间关联的途径编号1apSCD风险也至关重要,可能有助于阐明针对异常心脏复极和SCD风险的靶向预防策略和新的治疗靶点。
致谢
作者感谢ARIC研究和CHS的工作人员和参与者的重要贡献。作者想感谢阿什利·奥康纳女士在对两个大的群体的论文进行基因分型方面所做的努力。
资金来源
这项工作得到了Donald W.Reynolds基金会(WHLK、DEA、WP、BB、BD、GT、EM、PMS、AC)、NHGRI HG02757(AC)、Leducq基金会(EM、PSM、AC)和K01DK067207(WHLK.)的支持。
社区动脉粥样硬化风险研究是由国家心脏、肺和血液研究所合同N01-HC-55015、N01-HC-5 5016、N01-HC-55018、N01--HC-55019、N01-H-55020、N01-HC-55021和N01-HC-5022支持的一项合作研究。
心血管心脏研究由国家心脏、肺和血液研究所的合同N01-HC-35129、N01-HC-45133、N01-HC-75150、N01-HP-85079至N01-HC-85086、N01 HC-15103、N01 HC-55222和U01 HL080295支持,国家神经疾病和中风研究所提供了额外的资助。
脚注
潜在临床影响的简短总结
近一半的冠心病死亡是突发性的。心脏性猝死家族史是SCD的重要危险因素;然而,普通人群SCD的遗传因素基本上是未知的。心电图QT间期与SCD的风险相关。之前的一项全基因组关联研究报告称NOS1AP号编码神经元型一氧化氮合酶配体,与白人成人的QT间期相关。本分析旨在验证NOS1AP号变异和QT间期,并从两项基于人群的队列研究中对19295名黑人和白人成年人的联合人群进一步研究与SCD的关系。在白人中,我们发现多个SNPNOS1AP号与白人校正QT间期相关(P(P)<0.0001),两个SNP与SCD独立相关。一个小等位基因频率(MAF)为22%的SNP与每个变异等位基因拷贝的SCD风险增加31%相关,而相邻的SNP(MAF 7%)与SCD风险降低43%相关。中SNP之间没有关联NOS1AP号在黑人中观察到QT间期或SCD。尽管此处所述的遗传效应是温和的,但如果在其他人群中复制,这一努力可能代表着朝着使用遗传风险标记以及其他风险因素来帮助确定需要我们最积极的SCD预防策略的患者迈出了一步。
显露陈述
无
工具书类
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