空腹血糖和体重指数变化与胰腺癌诊断的时间相关性

摘要

简介

胰腺癌5年生存率很低，是美国第四大癌症死亡原因¹目前，尚无公认的散发性胰腺癌筛查策略，该病通常在晚期诊断。糖尿病或高血糖在胰腺癌患者中很常见^2,三; 进一步了解这两种临床条件之间的时间相关性可能为胰腺癌的早期检测提供机会。

糖尿病与胰腺癌之间的联系令人感兴趣。一方面，长期糖尿病患者患胰腺癌的风险似乎略有上升；最近的一项荟萃分析报告称，年龄和性别调整后的比值比（OR）为1.8（95%置信区间（95%CI，1.7-1.9）⁴相反，越来越多的证据表明胰腺癌可以诱发新发糖尿病（持续时间<2年）。当通过空腹血糖（FBG）或口服葡萄糖耐量试验进行评估时，大约40-65%的胰腺癌患者符合癌症诊断的糖尿病标准^2,三,5,6此外，糖尿病的发病与胰腺癌的诊断有密切的时间相关性^2,三,7DM在大多数情况下都是新手。在我们对736名胰腺癌患者（1981年至2004年诊断）和1875名年龄和性别匹配的对照组进行的巢式病例对照研究中，我们发现病例中糖尿病的总患病率显著高于对照组（40%对19%，p<0.001），并且病例与对照组之间糖尿病的发病率更高（52%对24%，p<0.001）。当在癌症诊断日期前60个月（或对照组中的相应日期）的12个月时间间隔内评估糖尿病患病率时，与对照组相比，糖尿病患者的比例在−36至−24个月、−24至−12个月以及−12至+1个月的时间间隔内更高^三也观察到新发糖尿病通常在肿瘤切除后缓解^2,8,9.

在本研究中，我们分析了我们的嵌套病例对照研究数据，以探讨有关糖尿病的两个临床相关因素（即FBG水平和体重指数（BMI））在胰腺癌诊断前的作用的其他重要问题。我们在临床上观察到，即使是患有长期糖尿病的受试者，在诊断为胰腺癌之前，血糖控制也会恶化。因此，我们假设胰腺癌患者的FBG变化模式因其糖尿病状态（即是否符合糖尿病血糖标准）和糖尿病持续时间（新发与长期）而异。

高达80%的胰腺癌患者出现糖尿病或高血糖²。了解患有和不患有糖尿病的患者的临床特征差异，可能为胰腺癌诱导的糖尿病的发病机制提供线索。在最近对512名胰腺癌患者和933名匹配对照的不同样本进行的病例对照研究中，我们注意到胰腺癌患者在诊断时患有糖尿病，与那些没有糖尿病的人相比，他们更可能年长，有更高的糖尿病家族史阳性率，并且自我报告的正常成人BMI更高²在本研究中，我们还研究了糖尿病的这些临床相关性。

肥胖被认为是胰腺癌的中度危险因素¹⁰胰腺癌患者在诊断癌症之前体重减轻也是一个常见的临床观察结果。在这项研究中，我们在胰腺癌队列中，在诊断为癌症之前的60个月内，每隔12个月确定平均BMI，并将其与对照队列中相同时间段的BMI进行比较。

材料和方法

这项研究由梅奥诊所基金会机构审查委员会批准。

结果

研究中736例患者和1875例对照的人口统计学和临床特征见表1总的来说，在相对于指数的−60到+1个月的时间段内，患者的平均FBG（126.5±50.5 mg/dl）高于对照组（104.7±31.1 mg/dl，p<0.001），患者的BMI平均值低于对照组（26.7±5.4 vs.27.3±5.3 kg/m²，p=0.01）。如前所述^三在对指标日期前的糖尿病进行分析时，我们发现，与对照组（1875年的360例，19.2%，p<0.0001）相比，在指标日期前60个月的任何时候，更多的病例（736例中的296例，40.2%）符合糖尿病标准。

病例和对照组FBG的时间模式

病例和对照组在−60至−48（102 vs.100 mg/dl，p=0.34）和−48至−36个月（106 vs.102 mg/dl，p=0.09）期间的平均FBG值相似，但在−36至−24（105 vs.100 mg/dl，p=0.01）、−24至−12（114 vs.102 mg/dl，p=0.001）期间，病例的平均FBG值逐渐高于对照组，和-12至+1（123与102 mg/dl，p<0.0001）个月间隔(图1). 非糖尿病患者和非糖尿病对照组在−60至−48（p=0.72）、−48至−36（p=0.79），−36至−24（p=0.81）和−24至−12（p=0.1）个月间隔内的FBG中位数相似，但在−12至+1个月间隔中，非糖尿病患者（104 mg/dl）的FBG高于非糖尿病对照（96 mg/dl，p<0.001）(图2). 在新发糖尿病患者（病程<2年）中，与对照组相比，患者在−60至−48个月的间隔期内的平均FBG显著降低（96 mg/dl对109 mg/dl，p=0.005）。在−48至−36（p=0.63）、−36至−24（p=0.08）和−24至−12（p=0.03）个月的间隔中，新发糖尿病患者的FBG中位数也普遍低于新发糖尿病对照组。然而，相对于指标日期，在−12到+1个月内，新发糖尿病患者的平均FBG显著高于新发糖尿病对照组（134对124 mg/dl，p=0.003）。

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图1

在胰腺癌患者和对照组中，在指数日期前60个月每隔12个月观察和预测空腹血糖。胰腺癌诊断日期定义为每个病例及其对照组的指数日期。空腹血糖；将FBG值从mg/dl转换为mmol/L，乘以0.055。

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图2

在胰腺癌患者和对照组中，截至指数日期前60个月，每隔12个月按DM状态和持续时间计算的空腹血糖中位数。胰腺癌诊断日期定义为每个病例及其对照组的指数日期。糖尿病、FBG空腹血糖、新发糖尿病病程<2年、长期糖尿病病程≥2年

在患有长期糖尿病的糖尿病受试者中，病例和对照组在所有时间间隔内的FBG中位数相似，但在−12到+1个月期间除外，其中病例的FBG中值显著较高（178 mg/dl对146 mg/dl，p=0.002）。

病例和对照组BMI的时间模式

与对照组相比，病例具有相似的平均BMI（间隔−60至−48个月，p=0.07和−36至−24个月，p=0.17）或更高的平均BMI[间隔−48至−36个月，p=0.01和间隔−36到−24月，p=0.04）(图3). 然而，在指数日期前的−12到+1个月内，患者的平均BMI较低（p<0.001）。

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图3

胰腺癌病例和对照组在指标日期前60个月，每隔12个月观察和预测体重指数。胰腺癌诊断日期定义为每个病例及其对照组的指标日期。BMI体重指数（kg/m²)

讨论

FBG变化与胰腺癌诊断之间的时间相关性以前还没有研究过。在本研究中，我们评估了736例胰腺癌患者和1875名对照者在指数日期前60个月的FBG和BMI的时间模式。在−60至−48和−48至−36个月的时间间隔内，病例和对照组的FBG值具有可比性。在诊断癌症前36个月开始，胰腺癌患者的FBG逐渐增加。这可能反映了50%以上胰腺癌患者中新发糖尿病的发展，正如我们之前的研究所示^2,三,13此外，我们和其他人报告称，在胰腺癌诊断的近端发生的新发糖尿病在肿瘤切除后改善^2,8,9总之，这些数据提供了越来越多的证据，表明与胰腺癌相关的新发糖尿病是由癌症引起的。

与对照组相比，胰腺癌患者的所有亚群（非糖尿病、新发和长期糖尿病）在-12到+1个月的时间间隔内FBG显著增加，表明胰腺癌是一种严重的糖尿病状态，即使不是所有患者，也会影响大多数患者的糖代谢。那么，为什么一些癌症患者会发展为糖尿病，而另一些则不会呢？我们认为胰腺癌中糖尿病的发生是癌症诱发的强大的糖尿病环境与宿主易患糖尿病之间相互作用的结果¹⁴本研究的数据表明，与那些没有糖尿病风险因素的患者相比，患有糖尿病风险增加的患者，即那些有糖尿病传统风险因素的人，如老年、肥胖和父母糖尿病病史的患者，在胰腺癌发生时更有可能患上糖尿病。这些观察结果与我们最近在患有糖尿病（n=240）和不患有糖尿病（n=269）的不同胰腺癌患者中的报告类似，我们发现患有糖尿病的胰腺癌患者与不患有糖尿病的患者相比，传统糖尿病危险因素的患病率明显更高²上述观察结果还表明，仅根据这些临床特征很难区分2型糖尿病和胰腺癌引起的糖尿病。

体重减轻是胰腺癌的一个重要而常见的症状，通常意义深远。众所周知，肥胖是胰腺癌的中等风险因素¹⁰然而，在诊断胰腺癌之前，BMI变化的时间模式，尤其是与年龄和性别匹配的对照组相比，以前没有进行过研究。我们发现，胰腺癌患者的BMI在诊断为癌症前大约12个月开始逐渐下降。我们还从临床上观察到，患有严重新发糖尿病的胰腺癌患者在癌症相关恶病质症状（即厌食、疲劳和肌肉萎缩导致的虚弱）出现之前的数月内，往往会快速减肥。我们之前曾报道过，在我们的研究人群中，从首次癌症相关症状出现到胰腺癌诊断的中位时间为2个月（范围为0.5到36个月）^三在比较胰腺癌患者FBG和BMI的时间趋势时，我们的结果表明FBG的显著增加与BMI的显著下降同时发生，特别是在诊断癌症之前的12个月。

胰腺癌中新发糖尿病的高发病率表明，新发糖尿病患者的胰腺癌发病率高于普通人群。在我们之前的基于人群的研究中，与普通人群相比，新发糖尿病患者在符合糖尿病标准的3年内被诊断为胰腺癌的可能性大约高出8倍¹⁵然而，胰腺癌患者直到疾病晚期才出现癌症特异性症状，因此，研究筛选了患有癌症特异性疾病的新发糖尿病患者，这些患者大多报告为无法切除的疾病^16,17.

糖尿病或高血糖症作为筛查工具是有用的，它应该是无症状个体早期胰腺癌相关的早期现象。本研究中发现FBG的增加以及糖尿病在患者中的较高患病率^三与对照组相比，癌症诊断前近12至24个月提示新发性高血糖或糖尿病是胰腺癌的早期现象。以往基于计算机断层扫描回顾性研究表明，胰腺癌在临床诊断前6个月以上的扫描中要么无法检测到，要么可以切除^18,19我们以前曾报道过大约50%的Ⅰ/Ⅱ期胰腺癌患者患有糖尿病²因此，新发糖尿病不仅是胰腺癌的高危人群，而且似乎是早期无症状癌症的标志。在将近一半的胰腺癌患者中，它的出现使其成为早期胰腺癌的一个有吸引力的筛查标准，并建议使用高血糖作为标记物，尽早发现胰腺癌的“机会之窗”。

然而，目前在使用高血糖或基于DM的策略筛查胰腺癌方面仍存在重大挑战。鉴于胰腺癌的发病率相对较低，并且有大量的2型糖尿病患者，我们认为，在无症状患者中筛查胰腺癌可能需要两个步骤²⁰新生糖尿病似乎是一个吸引人的第一道筛子，可以丰富普通人群，并确定胰腺癌风险较高的亚群。然而，可能与胰腺癌相关的新发糖尿病患者的人群需要通过第二次筛选进一步丰富，这可能是胰腺癌诱导糖尿病的独特临床表型或生物标记物^三,20目前，还没有可靠的早期胰腺癌或胰腺癌诱导糖尿病的生物标记物。一些可能的介质，如胰腺癌衍生的S100A8 N-末端肽²¹和连接26²²已经提出，但数据是初步的。更好地了解胰腺癌诱导糖尿病的发病机制以及该实体与2型糖尿病之间的差异，对于确定胰腺癌诱导DM的独特生物标记物及其作为筛查工具的进一步验证可能至关重要。

我们研究的一个重要局限性是，许多胰腺癌病例仅在梅奥诊所就诊一次，接近其癌症诊断日期，因此我们的病历中没有先前的FBG值。这些人在−12到+1个月的时间间隔内对FBG值作出了贡献。然而，当我们将我们的分析局限于癌症诊断前至少6个月出现过的病例，而这些病例很可能是无症状的（数据未显示）时，我们的结果没有差异。此外，我们关于FBG和BMI的数据并不是纵向的，也就是说，患者在每个时间间隔都没有可用的FBG值和BMI值。因此，我们无法计算两个时间间隔之间FBG或BMI的变化率。然而，鉴于胰腺癌的发病率较低，对这些时间趋势进行前瞻性队列研究可能很难实施。

总之，与年龄和性别匹配的对照组相比，胰腺癌患者在癌症诊断前24至36个月的FBG水平较高。FBG的增加与BMI的逐渐下降同时发生，尤其是在癌症诊断前12个月。癌症诊断前24个月高血糖的发生定义了一个时间框架，在该时间框架内，未来使用生物标记物和风险分层可将胰腺癌相关糖尿病与2型糖尿病区分开来，并有助于胰腺癌的早期诊断。

致谢

脚注

参考文献