语义流畅性：重度腹泻儿童认知障碍的敏感标志物？

摘要

介绍

言语流利性（语音和语义流利性）是执行功能和语言技能的神经心理学筛查的重要组成部分(1,2). 世界各地最近的神经心理学、神经影像学和认知研究证实，语义（类别流利性）或语音流利性（字母或单词流利性）的表现已被成功用作额叶功能（与执行承诺相关的大脑区域）的指标(三–6). 从历史上看，罗亚尔及其同事全面回顾了额叶在执行功能中的作用(7).

在最广泛使用的语义测试中，实验者只是要求受试者或孩子在一分钟的测试中大声说出属于某一类别的尽可能多的项目名称，例如动物或水果。另一方面，在语音流利性方面，实验者要求受试者或孩子在一分钟的测试中尽可能多地以特定字母开头说出单词。因此，这些流利性测试需要在有限的时间内从概念（语义）和词汇（语音）记忆中详细检索涉及大脑特定区域的单词。这个单词检索过程需要有组织的神经网络和连接大脑皮层下和皮层区域的感觉运动电路的操作，以便访问和解码长期记忆存储。神经电路和存储最初是开发出来的，然后在需要结构和功能可塑性的层次过程中不断地成型和调整(8).

在流利性任务中，执行功能的作用随着检索难度的增加而增加。也就是说，正确检索（不违反规则）有限单词集的能力需要更多的计划、监控、判断和决策，以抑制无关信息并选择正确的答案(9). 为了及时从记忆中提取目标单词，需要进行更多的战略规划，使测试更具挑战性，因此，语义流利性为潜在的执行障碍提供了一个更精细的测试，并放大了研究组之间的不同表现。此外，在语义或语音流利性方面，难度有助于评估检索功能，并将其与记忆缺陷区分开来。例如，水果名称（类别流利度）和以字母开头的单词A类在英语词汇中，（单词流利性）被认为比动物名称或以字母开头的单词更难识别F类，由于可用性降低，搜索更加有限，因此需要更多的关注和执行技能(10).

语义流利性受损要么与执行功能迟钝有关（缺乏持续的检索管理），要么与语义知识的分解有关（与语义/概念记忆中断或/和存储萎缩有关）。在语音任务中，检索单词时没有复杂的意义轨迹。相反，在语义流利性方面，意义知识对测试性能至关重要，因为单词需要通过根据意义和概念特征对目标进行分组来适应类别。人们已经认识到，这种结构语义知识主要在阿尔茨海默病患者中受损(11–15).

颞叶新皮质，特别是其后部，被认为是语义存储的解剖学基础，而额叶功能（尤其是左额叶皮质）和额叶-皮层下神经通路则与检索行为有关(16,17). 语义流畅性似乎需要比语音流畅性分布更广泛的神经系统，因为在弥漫性轴索损伤后，语义线索比字母检索更容易受到危害(18).

在阿尔茨海默病痴呆症中，语义（类别）而非语音（字母）流利性存在不成比例的损害，这意味着概念记忆及其在皮层区域的表征受到严重影响(19,20). 依靠额叶激活的提取过程不会受到同等程度的危害(21,22)解释了为什么语音流利性没有受到同样的影响。另一方面，在亨廷顿氏和帕金森氏痴呆症中(10)以主要的皮层下损伤为特征的检索过程受损最严重，导致语义和语音表现的同等下降，因为检索信息是到达有效存储的言语记忆池的必经之路(图1).

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图1

语义流畅性评估中涉及语义记忆存储和检索的神经解剖学区域，以及提出的儿童早期腹泻/营养不良影响模型。

语义流利性与儿童早期腹泻/营养不良

在我们对巴西棚户区儿童进行的队列研究中，我们发现，除了身体发育和健康外，WISC编码的认知功能，在6-12岁时，TONI和总语言流利性测试以及学校教育均受到一定程度的干扰，与他们生命最初2年的腹泻呈显著线性关系(23–25). 此外，当我们测试高级执行功能时，在前2年有严重腹泻史的儿童（年龄：6-12岁）中，受损害最大的是语义流畅性，而不是语音流畅性(26). 相反，早期患有严重或持续腹泻负担的儿童在命名单词（语音流利性）方面的表现至少与队列中没有严重或持续性腹泻的儿童一样好。此外，语义得分而非语音得分与他们生命中最具形成性的前2年的腹泻负担直接相关。尽管这种相关性是显著的，但r平方值表明，该变量约占方差的8%，表明在这种情况下，其他遗传或环境因素也可能与因果关系有关。巴西棚户区有严重腹泻病史的儿童不太可能出现语义不均衡但语音不流畅的情况，这是因为词汇不平衡，因为这两组儿童的教育背景相似，而且他们的母亲的教育状况（几乎一致<8^第个在这种情况下的分数），与总流利度得分无关。

假设

我们的观察研究提出了一个假设，即儿童早期腹泻和营养不良的恶性循环可能会在儿童发育的最初几年（1-3岁）导致认知性阿尔茨海默样缺陷（对语义而非语音流畅性的过度比例效应），影响存储语义记忆的大脑区域。由于腹泻的病因（病毒、细菌、蠕虫）可能会影响先前研究中观察到的脑损伤的程度、范围和选择性，因此需要进行更多的研究来证实这种不成比例效应的假设。尽管有这种影响，语义流利性可能是儿童早期腹泻导致的后期认知缺陷的替代标记。Riva及其同事描述的一项针对意大利健康儿童的研究表明，儿童期言语流利性得分随时间的变化可以与之进行比较(三).

有趣的是，腹泻儿童的语义缺陷与蓝氏贾第鞭毛虫感染，但没有感染其他寄生虫，这表明贾第鞭毛虫病可能会特别改变认知发育，或提供可能影响认知功能的环境污染的额外指标，正如伯克曼及其同事所假设的那样(27).

假设的评价与讨论

Grantham-McGregor和Simeon提供的证据支持类别流利性在评估营养不良方面的潜在作用(28,29)，世卫组织研究了学校供餐计划对营养不良儿童认知结果的短期影响。这些作者指出，营养不良儿童的动机能力存在主要缺陷，因为疲倦不仅与体力活动缺乏能量有关，还与精神和行为努力缺乏能量有关(30).

在Grantham-McGregor的研究中，研究了重负荷学童的认知表现鞭毛虫感染，这些作者发现语义流利性是三项神经心理学测试之一，与未感染儿童相比，这些测试显示出持续受损。另外两个是视觉搜索和配对关联学习（法语词汇测试）(31). 他们还描述了一部分接受抗头痛治疗的儿童语义流畅性的改善(32)尽管这一发现在另一个感染负担中等的亚群中无法复制(33). 在这些早期研究中，由于干预措施，语义表现的可变性可能是由于动机的差异，正如这些作者所推测的那样，导致执行功能的改善。

流利性测试是由听觉请求刺激触发的，但它涉及在没有任何持续的外部线索的情况下自我激发和心理过程的维持。因此，流利性任务是自我驱动的，需要动机和自我控制，从而强化了其在检测腹泻、肠道感染或营养不良挑战下执行功能受损方面的更大辨别力（相对于大多数其他任务）的理念。

目前尚不清楚在一部分棚户区儿童中发现的这种语义缺陷的机制，这些儿童在出生早期就遭受了大量腹泻发作的挑战。正如Levin及其同事最近所假设的那样，这些可能性中可能有一个早期事件扰乱了与语音相关的前神经网络的发展(34). 儿童的额叶活动比成年人更广泛，尤其是在儿童中期之前(35,36)因此，依赖于随时间发生的精细功能和结构变化，如果这些变化被破坏，可能会导致损伤。然而，我们的初步研究发现，语音流利性没有太大变化（如语义流利性），这表明额叶-次皮层网络没有受到主要影响，或者存在病因学和区域特异性病原体效应。

有趣的是，海马损伤被认为是右颞叶癫痫患者进行语义而非语音任务的不利因素，这表明海马在语义流畅性中起着关键作用(37). 此外，新的证据表明海马体功能在建立语义联系中的重要性(38). 众所周知，海马体是发育过程中高度可塑性的结构，早期营养不良对其影响很大(39–41). 最近的研究强调了细胞增殖和凋亡的变化(42)和行为缺陷(43,44)因为海马参与了营养不良的挑战。此外，海马体可塑性被认为特别容易受到饥饿引起的葡萄糖代谢改变和体温过低的影响(45,46)以及选择性营养素缺乏可能导致神经变性疾病(47). 此外，与阿尔茨海默病生理病理学相关的相同蛋白质，即淀粉样前体蛋白和早老蛋白，可能在未成熟海马的神经元网络构建和突触可塑性中发挥作用(48).

虽然动机问题显然是语义表现的重要变量，但巴西棚户区儿童的特定损伤模式可能与语义记忆改变有关。后者是由于患有严重腹泻负担的队列儿童缺乏语音障碍。如果概念知识的表达受到损害，这将代表一种可识别的“脑损伤”，这是由于婴儿出生后第一年的营养不良性腹泻所致，这是一个众所周知的高可塑性时期大脑快速发育的敏感时期。为了评估语义存储受损的程度，有必要进一步检查测试的方法。如Roher及其同事所示(10)一种解决语义记忆在流利性任务中的作用的方法是简单地对在一分钟试验中检索到的范畴词列表进行计时。当语义存储有限（例如：皮层萎缩）时，受试者会在测试的前四分之一集中进行语义检索，耗尽记忆中减少的单词存储，从而在测试的最后四分之一无法检索单词。阿尔茨海默病型痴呆症也有同样程度的反应，但皮层下型痴呆症没有反应，因为检索（但不是存储的记忆）被严重阻塞，这使得在整个测试时间段内，单词的命名更加均匀，尽管数量有所减少。也就是说，大脑皮层下痴呆的受试者检索到的单词更少，但在1分钟的测试期间分布更均匀(图2). 如果在有严重腹泻史的儿童中重复出现同样的模式，则强烈提示执行失败，但如果阿尔茨海默病患者的模式相同，则表明主要是记忆缺陷。早期语言缺陷被认为是后期认知障碍的有力预测因素(49).

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图2

阿尔茨海默病（AD）患者、亨廷顿病患者及其年龄匹配的对照组的单一语义流畅性试验中给出的理想潜伏期反应。痴呆反应用黑圈表示；白色圆圈用于各自的控件。水平线表示平均响应延迟值，箭头表示平均值之间的差异（经Roher、Salmon、Wixted和Paulsen许可改编，1999年）。

此外，现在有了新的语言流利性测试的多维统计方法，通过评估个体反应的顺序结构和组成，以及根据不同的研究组构建语义词地图，这些方法已被证明可以进一步阐明语言认知领域的其他方面(50).

结论

我们小组发现，儿童早期腹泻与身高z评分（HAZ）所描述的持续生长不足有关(24,51,52). 事实上，反映腹泻并预测日后健康和认知障碍的最佳替代物是受腹泻影响最大的HAZ，即2岁时（HAZ-2）(26,53,54). 我们对巴西棚户区儿童的初步研究进一步表明，简单语义测试的敏感性可以反映腹泻负担沉重或营养不良儿童潜在的重要认知缺陷。

由于儿童早期腹泻而导致语义记忆严重中断的阿尔茨海默样效应需要进一步研究。如果这种语义记忆库在生命早期被营养不良/腹泻引起的脑损伤过早使用，这些影响会促使我们在生命后期可能更容易患上神经退行性疾病。越来越多的人口在晚年罹患阿尔茨海默病的风险更高，这引发了重要的公共卫生问题，尤其是在巴西等新兴国家(55).

此外，我们的基因研究显示APOE4等位基因的益处（同样与晚发性阿尔茨海默病的发病风险增加有关）在巴西棚户区，早期患有严重腹泻负担的儿童支持了一种假说，即一组与能量摄入和使用相关的基因发挥了对抗多效性(55,56).

语义流利性测试将是一种低成本、简单的方法，可以在实地评估腹泻儿童的认知发展，在贫困环境中是可行的。就像HAZ为生长迟缓提供了一个标记一样，语义流利性可以为肠道感染相关的认知能力下降提供一个有用的标记，为确定需要早期干预的人群提供了一种简单可行的方法。

脚注

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