生物精神病学。作者手稿；PMC 2010年11月1日提供。
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C-反应蛋白与疲劳在年轻成人冠状动脉风险发展中的前瞻性相关性研究
加州大学洛杉矶分校塞梅尔神经科学与人类行为研究所考辛斯心理神经免疫学中心（Cho、Bower和Irwin博士）；加州大学洛杉矶分校格芬医学院老年医学科（Seeman博士）；加州大学洛杉矶分校心理学系（鲍尔博士）；阿拉巴马大学伯明翰分校预防医学部（基夫博士）
- 补充资料
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摘要
背景
疲劳非常普遍，会严重影响生活质量。虽然潜在的生物学机制尚不清楚，但炎症的增加已被证实。这项前瞻性研究检查了C反应蛋白（CRP）（全身炎症的生物标志物）与五年后疲劳之间的关系。
方法
年轻成年人冠状动脉风险发展（CARDIA）研究是一项在美国四个城市进行的基于人群的纵向研究。在第15年（2000-2001年，年龄33-45岁）和第20年（2005-2006年）的检查中，对2983名非洲裔美国人和白人成年人进行了高度敏感的CRP浓度和疲劳测试。使用12项简短健康调查的活力子量表，疲劳被评估为主观活力的丧失。
结果
基线检查时（即心脏病15岁）的血浆CRP浓度显著。五年后疲劳水平的预测值（未调整β=0.126，P<0.001）。在调整潜在混杂因素后，这种前瞻性关联仍然显著（调整后的β=0.044，P=0.033）。此外，基线CRP独立预测了无医学共病参与者亚组的疲劳（调整后的β=0.051，P=0.039）。疲劳与两次检查中CRP的持续升高有关，但仅一次检查中与CRP的短暂升高无关。
结论
这是首次在普通人群中证明炎症标记物与疲劳之间的前瞻性联系的研究。此外，低度全身炎症和疲劳之间的联系似乎主要由持续的免疫激活驱动，而不是由医学共病的存在或发展来解释。
关键词：炎症、C反应蛋白、疲劳、基于人群的前瞻性研究
简介
疲劳是一种非常普遍的症状，高达38%的社区居民患有这种疲劳、疲倦、缺乏活力和活力的主观感觉(1,2). 疲劳是许多主要医疗和精神疾病的共病症状，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、多发性硬化症、慢性疲劳综合征、抑郁症和精神分裂症，并会严重影响生活质量(三-5). 然而，它也会独立发生在健康的人身上，并可能导致残疾和社会成本。美国工人疲劳每年给雇主造成1364亿美元的生产力损失(6)-远高于612亿美元的疼痛治疗(7)440亿美元用于治疗抑郁症(8).
虽然最近关于神经免疫相互作用的基础研究表明，炎症过程可能通过细胞因子对中枢神经系统的影响在疲劳中发挥作用，但导致疲劳的潜在生物学机制基本上尚不清楚。事实上，动物研究表明，外周免疫激活和促炎细胞因子（例如白细胞介素（IL）-1β、IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）-α）的增加会导致疲劳行为，例如减少自愿每日跑步距离(9,10). 脑内注射重组TNF也能在小鼠中诱导此类行为(9). 同样，人类研究表明，IL-6和干扰素-α（也是一种促炎细胞因子）的服用会导致健康男性疲劳(11)和恶性黑色素瘤患者(12,13)分别是。然而，这些导致高度强健和急性免疫激活的实验策略可能不会再现被认为是许多病理过程的低度慢性炎症的影响(14).
关于低度全身炎症对疲劳的作用的证据仅限于少数主要在医学人群中进行的横断面或病例对照研究(15-28). 这项先前的工作已经研究了疲劳严重程度与IL-1、IL-6、TNF-α和C-反应蛋白（CRP）循环水平之间的关系，但产生了由正相关、负相关甚至负相关表示的相互矛盾的结果。此外，这些研究的设计没有解决因果关系的方向，这些数据的可推广性受到癌症、多发性硬化症和慢性疲劳综合征患者抽样的限制。严重的医学合并症的存在可能会加剧或模糊炎症和疲劳之间的联系，而小样本量进一步导致了相互矛盾的结果。据我们所知，没有任何研究在大规模的社区样本中检测炎症标志物和疲劳之间的关系。此外，目前还没有数据能够检验低度全身炎症与疲劳之间的潜在联系。
使用年轻成人冠状动脉风险发展（CARDIA）研究的数据，这是一项正在进行的基于社区的队列研究，我们检查了CRP（全身炎症的生物标志物）的高水平是否与五年后的疲劳有关，在一般成年人群中被评估为低活力。此外，我们检查了高CRP水平是否预示着没有医学共病的亚组的疲劳，即没有心血管疾病、糖尿病和甲状腺功能减退等共病。最后，我们评估了CRP持续升高（而非短暂升高）是否与疲劳有关。我们假设，血浆CRP水平可以预测五年后整个样本以及没有医学共病的亚组的疲劳水平，并且这种关联最强烈的驱动因素是CRP持续升高。
方法和材料
学科
CARDIA研究是对研究开始时年龄在18至30岁的白人和非裔美国人的心血管危险因素进行的纵向研究。研究设计和方法的全部细节已在之前公布(29). 简而言之，从美国四个城市（阿拉巴马州伯明翰、伊利诺伊州芝加哥、明尼阿波利斯和加利福尼亚州奥克兰）招募了5115名受试者参加1985年至1986年的基线临床检查。在最初于0年级入学的5115名受试者中，3178人在15年级和20年级都参加了两次心脏检查，同时测量了CRP和疲劳。在本文件中，第15年（2000-2001年）被视为基线，第20年（2005-2006年）被认为是后续行动。在195名受试者因基线检查或随访时CRP缺失或疲劳（n=183）和CRP异常值（n=12）而被排除在外后，剩余样本量为2983。
主要成果衡量
使用12项简明健康调查（SF-12）的活力子量表将疲劳评定为低活力(30). SF-12是SF-36的有效且可靠的更短版本，其子量表在临床和普通人群中高度相关(30-33). SF-12活力次级量表由一个六分量表项目组成（“你有很多能量吗？”指过去四周）：所有时间，0；大多数情况下，1；有一点时间，2；有时，3；一点时间，4；没有一次，5。该量表得分越高，表明疲劳程度越严重。SF-12活力子量表分数被视为连续变量，因为具有五个或五个以上类别的序数变量被称为“准间隔”，可以将其视为连续的变量(34).
为了确保SF-12活力子量表作为主要结果测量工具的适用性，我们使用两组数据集评估了其收敛效度：白厅II研究，一项针对英国公务员的前瞻性队列研究(35)和超越癌症（MBC）研究，一项行为干预的多地点随机对照试验(36). 这两项研究都包括SF-36，后者还包括疲劳症状量表（FSI）(37). 通过计算单个能量项目“你有很多能量吗？”和SF-36的全部活力子量表之间的相关性，证明了收敛有效性。在白厅II研究的7888名健康成年人和MBC研究的557名乳腺癌患者中观察到高度相关性（r=0.89；P<0.0001）。个人能量项目“你有很多能量吗？”也与后一组的FSI高度相关（r=0.64；P<0.0001）。
C-反应蛋白
使用BNII浊度计测量高灵敏度CRP（Dade Behring，Deerfield，Ill）。考虑到CRP的偏态分布，这些值进行了对数变换。目视检查对数转换CRP的分布，发现12名参与者在基线或随访时甚至在转换后仍有异常值；因此，这些受试者被排除在分析之外。除图形表示和持续CRP升高分析外，所有分析中均使用对数转换CRP作为连续变量。出于后一目的，根据疾病控制中心/美国心脏协会的建议对CRP值进行分类（<1 mg/L、1-3 mg/L和>3 mg/L）(38).
潜在的生物行为混杂因素
吸烟状况，最初被归类为从未吸烟、以前吸烟或现在吸烟，后来被重新归类为一个二元变量（现在是否吸烟）。睡眠质量总分由睡眠问卷的五个项目汇总而成，总分越高反映睡眠质量越差：日间嗜睡（个人得分0或1）、睡眠开始问题（0或1，睡眠维持问题（0 or 1）、早起（0 or1）和主观睡眠质量（0 to 4）。所有其他变量都以原始格式使用，没有进一步减少或修改。他们是二元的（性别、种族[白人和非裔美国人]和经常使用阿司匹林）或连续的（年龄、受教育年限、体重指数[BMI]、平均收缩压、自我报告的平均每日饮酒量、体育活动水平、抑郁症状和疼痛）。使用SF-12的身体疼痛子量表（分数范围0-4）测量疼痛，分数越高表示疼痛越严重。使用流行病学研究中心抑郁量表（CES-D）评估抑郁症状，该量表是一种有效且可靠的普通人群抑郁症状测量方法。使用CARDIA体力活动史问卷评估体力活动水平，得出过去12个月内参与一系列特定的重强度和中等强度活动的频率。计算体力活动得分并以“运动单位”（EU）表示。作为参考，300个欧盟成员国在支持减肥所需的运动量方面大致接近美国运动医学院的建议(39).
分析
根据疲劳的频率、平均值或基线水平的中位数描述了2983名参与者的基线特征。然后通过使用标准化回归系数（β）进行线性回归分析来检验研究假设，这有助于跨模型进行比较。CRP与疲劳之间的前瞻性相关性从两个方面进行了检验：1）基线CRP预测随访时的疲劳；和2）随访时基线疲劳预测CRP。多变量分析的协变量选择依赖于外部临床判断，而不是预定的P值标准；后一种方法只在双变量筛选中的因素具有“统计显著性”时才选择纳入多变量模型的因素，这种方法被认为不太理想(40). 在基线时评估所有协变量。模型1包括社会人口变量（年龄、性别、种族和教育）。模型2还包括生物测量和药物治疗（BMI、收缩压和定期服用阿司匹林）。模型3还包括疲劳相关症状（抑郁症状、睡眠质量和疼痛）。最后，模型4还包括健康相关行为（吸烟、饮酒和体育活动）。对年龄、性别、种族和教育进行潜在影响修正测试。为了避免嵌套模型之间因样本大小不同而产生的伪影，排除了缺失协变量的参与者。
由于抑郁症是一种与人类疲劳密切相关的结构，因此也对CRP和抑郁症状之间的前瞻性关联进行了研究。为此，重复上述所有分析程序，只是将疲劳与抑郁症状互换。
为了检验高CRP水平是否预示着那些没有医学共病的参与者的疲劳，进行了亚组分析。根据受试者的病史和随访时的实验室数据，他们被分为两个亚组：有或没有通常伴随疲劳的疾病的人。然后，对每个亚组重复上述多变量模型（模型1至模型4）。鉴于CRP是心血管疾病等合并疲劳的医疗疾病的重要风险标志物，该亚组分析用于检查基线CRP对随访时疲劳的预测是否是由于随访时出现或发展此类医疗疾病所致。共病障碍的存在由以下任一标准定义：1）慢性疾病伴疲劳的终身病史（例如冠心病、糖尿病、肾衰竭、肝炎、癌症、甲状腺功能减退、炎症性肠病和自身免疫性疾病）；2） 过去一年中患有急性或亚急性疾病并伴有疲劳的病史（例如哮喘、肺炎和深静脉血栓形成）；3） 空腹血糖水平达到或高于126 mg/dL（作为糖尿病的标准）；和4）血清肌酐达到或高于2.5 mg/dL（作为肾功能不全的标准）。
在基线检查时，使用三种CRP类别中每一种的随访平均疲劳得分，以图形表示CRP和疲劳之间的这些前瞻性关联。每个类别中的粗平均值和完全调整平均值（使用模型4调整）表示为连接线。
最后，为了评估CRP持续升高而非短暂升高是否与疲劳有关，参与者根据基线时的CRP水平分为四组和随访：第1组，两次检查中“低”水平（≤mg/L）的参考类别；第2组，基线时“高”（>3mg/L），随访时“低”；第3组，基线时“低”，随访时“高”；第4组，两次检查均为“高”。然后，以这种新的分类作为独立的虚拟变量，以随访时的疲劳作为因变量，进行多变量线性回归。
结果
基线特征
总体而言，基线时的平均疲劳评分和CRP浓度中位数分别为1.93（标准差1.15）和1.36 mg/L（四分位间距0.53-3.72）（见附录1中的图S1). 疲劳得分为1.93，表明“在一段时间内精力充沛”。根据基线时的疲劳程度描述参与者的特征。疲劳程度越高，受教育程度越低，BMI越高，疼痛越严重，体力活动水平越低，抑郁症状水平越高，睡眠质量越差，CRP浓度越高。疲劳程度较高的人更有可能是女性，目前吸烟，经常服用阿司匹林。疲劳程度与年龄、收缩压或每日饮酒量没有显著相关性。虽然那些低或中等疲劳水平的人更有可能是白人，而那些疲劳水平高的人则是非裔美国人，但没有观察到线性趋势。此外，这两个民族的平均疲劳得分相似（1.92对1.95，经t检验P=0.48）。
表1
| 变量（范围） | 疲劳程度*
| P代表趋势 |
|---|
| 低（n=1334） | 中级（n=1345） | 高（n=304） |
|---|
| 年龄（33-45岁），平均值（SD） | 40.2 (3.5) | 40.3 (3.6) | 40.4 (3.7) | 0.459 |
|
| 性别，% | | | | |
| 男性 | 49.9 | 41.8 | 26 | <0.001 |
| 女性 | 50.1 | 58.2 | 74 | |
|
| 种族，% | | | | |
| 白色 | 53.7 | 60 | 46.1 | 0.920§ |
| 非洲裔美国人 | 46.3 | 40 | 53.9 | |
|
| 教育程度（4-20年），平均（SD） | 15.2 (2.6) | 15.0 (2.5) | 14.4 (2.5) | <0.001 |
|
| 体重指数（15.7-65.8 kg/m2)，平均值（SD） | 27.6 (6.0) | 29.1 (6.9) | 30.7 (7.9) | <0.001 |
|
| 每日酒精消耗量（0-564.9 mL），平均值（SD） | 11.7 (29.7) | 10.2 (20.7) | 9.5 (24.2) | 0.088 |
|
| 当前吸烟者，% | | | | |
| 不 | 83 | 77.8 | 75 | <0.001 |
| 是的 | 17 | 22.2 | 25 | |
|
| 定期服用阿司匹林，% | | | | |
| 不 | 95.2 | 93.8 | 92.4 | 0.031 |
| 是的 | 4.8 | 6.2 | 7.6 | |
|
| 疼痛评分（0-4），平均值（SD） | 0.33 (0.66) | 0.60 (0.88) | 1.24 (1.33) | <0.001 |
|
| 体力活动得分（0-1818），平均值（SD） | 423 (313) | 307 (240) | 223 (221) | <0.001 |
|
| CES-D得分（0-54），平均值（SD） | 5.9 (5.6) | 9.9 (7.1) | 17.3 (10.6) | <0.001 |
|
| 睡眠质量得分（0-8），平均值（SD） | 1.7 (1.6) | 2.5 (1.6) | 3.6 (2.0) | <0.001 |
|
| CRP（0.15-35.6 mg/L），中位数 | 1.15 | 1.47 | 2.16 | <0.001 |
基线检查时CRP和疲劳之间的交叉关联
基线检查时，CRP和疲劳之间存在显著的正横截面相关性（未经调整的β=0.154，P<0.001）。在校正了年龄、性别、种族、教育程度、BMI、收缩压、定期服用阿司匹林、抑郁症状、睡眠质量、疼痛、吸烟、饮酒和体力活动后，相关性仍然显著（校正后的β=0.046，P=0.013）。
CRP与疲劳的前瞻性关联
和描述基线CRP与随访时疲劳的前瞻性关联。基线时高CRP浓度预示着五年后随访时的疲劳（未调整β=0.126，P<0.001）。在随后的多变量模型中，包括完全调整模型（模型4：调整后的β=0.044，P=0.033），这种关联仍然显著。CRP占疲劳结果方差的0.9%。未观察到年龄、性别、种族或教育程度的影响变化。描述了相反方向的前瞻性关联，基线疲劳预测随访时的CRP。基线时的高疲劳水平预测了五年后随访时的CRP浓度（未调整的β=0.152，P<0.001）。这种关联在随后的多变量模型中仍然显著，包括完全调整模型（模型4：调整后的β=0.053，P=0.006）。疲劳占CRP结果变化的0.7%。未观察到年龄、性别、种族或教育程度的影响变化。
根据整个样本（N=2921）和无医学共病亚组（N=2012）的C-反应蛋白基线水平，随访时的粗略和调整后的平均疲劳评分。根据年龄、性别、种族、教育程度、BMI、收缩压、定期服用阿司匹林、抑郁症状、睡眠质量、疼痛、吸烟、饮酒和体力活动水平调整平均得分。
表2
基线CRP与随访时疲劳的前瞻性关联（N=2921）
| 调整* | β | P（P） | R（右）2 | ΔR2由于CRP | %ΔR2由于CRP |
|---|
| 未调整模型 | 0.126 | <0.001 | 0.016 | 0.016 | 100% |
| 模式1：社会人口变量 | 0.113 | <0.001 | 0.038 | 0.012 | 32.1% |
| 模型2：模型1+生物医学因素 | 0.060 | 0.006 | 0.047 | 0.002 | 5.3% |
| 模型3：模型2+疲劳相关症状 | 0.055 | 0.008 | 0.137 | 0.002 | 1.5% |
| 模式4：模式3+健康相关行为 | 0.044§ | 0.033 | 0.153 | 0.001 | 0.9% |
表3
随访时基线疲劳与CRP的前瞻性关联（N=2948）
| 调整* | β | P（P） | R（右）2 | ΔR2由于疲劳 | %ΔR2由于疲劳 |
|---|
| 未调整模型 | 0.152 | <0.001 | 0.023 | 0.023 | 100% |
| 模型1：社会形态变量 | 0.126 | <0.001 | 0.098 | 0.015 | 15.7% |
| 模型2：模型1+生物医学因素 | 0.054 | 0.001 | 0.277 | 0.003 | 1.0% |
| 模型3：模型2+疲劳相关症状 | 0.057 | 0.002 | 0.277 | 0.002 | 0.8% |
| 模式4：模式3+健康相关行为 | 0.053§ | 0.006 | 0.281 | 0.002 | 0.7% |
随后，我们检查了随访中的以下变量是否在CRP和疲劳之间起到了中介作用：BMI、抑郁症状、睡眠质量、疼痛和体力活动。进行了Sobel-Goodman中介测试，将这些变量中的每一个作为CRP和疲劳之间双向关联的潜在中介，保持了全套基线协变量(41). 随访时，体力活动是基线疲劳与CRP之间相关性的唯一显著中介因素（占总中介效应的10.2%，P=0.005）。如方法部分所述，体力活动评估的时间框架是随访前12个月，因此在CRP测量之前，满足必要的调解条件。
最后，我们评估了CRP与抑郁症状之间的前瞻性关联。基线时高CRP浓度可预测五年后随访时的抑郁症状（未调整β=0.086，P<0.001）。然而，完全调整后的模型表明，基线CRP与随访时抑郁症状的前瞻性关联完全由协变量的混杂效应解释（模型4：调整后的β=-0.006，P=0.776）。具体来说，最重要的混杂因素是睡眠质量和疲劳，分别占方差的17.7%和13.4%，而CRP占0.01%。同样，尽管基线抑郁症状的高水平在随访时预测了CRP（未调整的β=0.106，P<0.001），但在完全调整后，相关性不再显著（模型4：调整的β=-0.010，P=0.605）。
无医学共病亚组CRP与疲劳的前瞻性关联
根据我们的标准，2983名参与者中有936人患有合并疾病。CRP仅在没有合并疾病的亚组中预测疲劳，并且这种前瞻性关联与年龄、性别、种族、教育、BMI、收缩压、定期服用阿司匹林、抑郁症状、睡眠质量、疼痛、吸烟、，饮酒量和体力活动（调整后的β=0.051，P=0.039）。CRP占疲劳结果变异的1.3%。
CRP持续升高与疲劳
根据方法部分所述的分类，以3mg/L作为低CRP与高CRP的分界点，第1组有1871名参与者（两次检查时CRP水平均较低），第2组有354名参与者（基线检查时较高，随访时较低）、第3组有219名参与者（基础检查时较低，随访时较高），第4组有539名参与者，两次检查均较高总的来说，在从一组到另一组的随访中，随着疲劳程度的增加，观察到一个显著的线性趋势，并且该趋势独立于上述协变量（调整后的β=0.043，P=0.032）（参见附录1表S1). 成对比较显示，与第1组相比，第4组在随访时的疲劳水平显著升高（调整后的β=0.042，P=0.041）。然而，第3组和第2组与第1组均无显著差异（分别为调整后β=0.018，P=0.312；调整后β=0.007，P=0.703）。总之，疲劳与CRP持续升高显著相关，但与CRP短暂升高无关。
此外，为了充分利用CRP测量的连续性来显示持续升高的重要性，我们使用新生成的变量进行了另一项分析，即基线和随访期间CRP值的平均值。这一新的连续变量反映了五年内浓度较高的两个时间点的平均值较高，与随访时的疲劳水平显著相关（调整后的β=0.065，P=0.002）。
讨论
在一个社区样本中，较高的血浆CRP浓度预示着五年后更高的疲劳水平，这与BMI、抑郁症状、睡眠质量、疼痛和体育活动等一系列风险因素无关。据我们所知，这是第一项证明全身炎症标志物与普通人群疲劳之间存在前瞻性关联的研究。此外，在没有合并疾病的参与者中，CRP与疲劳之间的关系是显著的，这表明CRP对疲劳的预期影响不能简单地用合并疾病的存在或发展来解释。此外，疲劳是通过持续而非短暂的CRP升高来预测的。最后，CRP与疲劳之间的关联性似乎是双向的，因为基线时较高的疲劳水平也独立预测了五年后随访时较高的CRP浓度。有趣的是，后一种关系部分由体力活动水平介导，而CRP对疲劳的预期影响既不是由体力活动介导，也不是由BMI、抑郁症状、睡眠质量和疼痛等任何以下变量介导。
尽管有报道称癌症幸存者的全身炎症和疲劳之间存在关联(42,43)，这些数据对非医疗社区样本的影响尚不清楚（参见Miller等人(44)和Schubert等人(45)因为癌症诊断和相关治疗的混杂影响。与对照组相比，慢性疲劳综合征患者的生产过剩(15-20)，减少生产(25)，没有区别(21-24)据报道，促炎性细胞因子在多发性硬化患者中也有类似的相互矛盾的结果(26-28). 在一项对40名健康青年进行的相关研究中，虽然这可能是由于统计能力有限，但没有发现疲劳与TNF-α或CRP相关(46).
该数据来源于一项基于社区的前瞻性研究，目前的数据克服了以往人类研究的局限性，并转化了在动物身上产生的证据，即全身炎症会导致疲劳样行为。以下特征进一步加强了当前的调查结果。首先，由于研究样本是从社区中随机选择的，并且暴露变量是一个客观的生物测量值，因此选择偏差或信息偏差的可能性比以前的研究要小。第二，如上所述，CRP与疲劳之间的关系独立于一系列混杂变量，如肥胖、抑郁、睡眠质量、疼痛和体力活动。第三，考虑到这些发现是在社区居民中产生的，包括那些没有医学共病的人，疲劳似乎并不只是医学疾病和相关炎症的副产品。第四，有双重证据表明CRP和疲劳之间存在剂量-反应关系：较高的CRP水平与较高的疲劳水平呈线性相关；CRP浓度持续升高而非短暂升高预示着疲劳。
在健康的社区居住样本中，导致炎症和疲劳症状增加的机制尚不清楚。实验研究表明，生理和心理应激刺激激活外周免疫系统，通过释放促炎细胞因子和急性期蛋白（“信号生成”）而产生炎症反应(47). 然后，这些外周炎症信号通过特定的途径，如迷走神经传入和位于脑微静脉内皮细胞上的IL-1受体（“信号接收”），通过血脑屏障传递到大脑，大脑最终可能产生包括疲劳在内的疾病行为（“信号反应”）(48). 虽然广泛的研究工作积累了炎症信号“产生”和“接收”的机制证据(47)大脑如何对这些产生疲劳症状的信号作出“反应”的具体机制仍有待阐明。迄今为止，在干扰素-α治疗恶性黑色素瘤患者期间，基底节高代谢（由此改变多巴胺能活性）与身体疲劳和前扣带激活至精神疲劳有关(13,49). 有趣的是，虽然全身炎症也与抑郁情绪有关，但这种联系的性质和机制似乎与炎症和疲劳之间的联系不同。在干扰素-α治疗的患者中，虽然疲劳与基底神经节多巴胺神经传递的改变有关，但抑郁情绪与促肾上腺皮质激素释放激素途径和血清素代谢的改变有关(50,51). 此外，在干扰素-α治疗中，疲劳发生得更早，对抗抑郁治疗的反应更少(12)支持抑郁和疲劳的不同机制。
持续的炎症可能是与疲劳有关的一个特别重要的因素。有趣的是，其他地方报道的CARDIA研究数据表明，这种持续性炎症可能是由遗传易感性（CRP启动子基因多态性）驱动的(52)和早期生活压力（低儿童社会经济地位和恶劣的早期家庭环境）(53). 此外，我们之前已经证明，细胞因子基因多态性与乳腺癌幸存者的疲劳相关，这些基因多态性被认为与炎症标记物的持续升高有关(54).
至于疲劳程度越高导致CRP浓度越高的关联，体力活动水平在一定程度上起到了中介作用。疲劳个体的体力活动可能会减少，而低体力活动可能会导致CRP水平升高。临床试验确实表明体育锻炼可以降低CRP水平(55,56).
应考虑以下限制。首先，疲劳评估依赖于单一项目，而不是评估这种结构的多维性质的综合衡量标准。因此，应考虑到这一局限性来解释当前的研究结果，未来的研究应采用更精细的疲劳测量方法，如多维疲劳症状清单。然而，如前所述，SF-12活力亚量表是一种有效且可靠的能量疲劳测量方法。此外，之前的一份报告支持了该测量方法的有效性，该测量方法询问了能量水平，该报告指出，复合疲劳测量的能量子量表是细胞因子诱导疲劳的生物基质的最佳相关性(13). 第二，尽管CRP是研究最广泛、临床最有用的炎症标记物，但它是当前研究中测量的唯一全身炎症标记物(57). 第三，CRP与疲劳之间的关联程度很小，尽管具有统计学意义。然而，在当前样本中，CRP与抑郁症状之间的关联程度更大。CRP与抑郁之间的关系，尽管其影响较小，但目前被许多先前的研究所验证，被认为是一项既定的研究发现。最近的一项荟萃分析报告了科恩的d日总体0.15，社区研究中0.11(58)，这两个值都被认为很小(59).
这些发现表明，血浆CRP，尤其是其持续升高，是疲劳的独立危险因素。尽管研究存在局限性，但这些前瞻性观察提供了大量非医疗、社区居民样本中全身炎症对疲劳作用的新信息。这些数据还应促使进一步研究，以确定持续炎症的近端因素（如CRP基因多态性、儿童压力）对疲劳风险的影响。针对炎症的干预措施的测试可能会发现抑制疲劳发作的新策略。
致谢
CARDIA研究得到了合同的支持（或部分支持）：伯明翰阿拉巴马大学协调中心，N01-HC-95095；阿拉巴马大学伯明翰分校，现场中心，N01-HC-48047；明尼苏达大学野战中心和饮食阅读中心（20年级考试），N01-HC-48048；西北大学野外中心，N01-HC-48049；凯撒基金会研究所，N01-HC-48050；加利福尼亚大学欧文分校超声心动图阅读中心（5年级和10年级），N01-HC-45134；Harbor-UCLA研究教育学院计算机断层扫描阅读中心（15年级考试），N01-HC-05187；维克森林大学（20年级考试），N01-HC-45205；新英格兰医学中心（20年级考试），N01-HC-45204，来自国家心脏、肺和血液研究所。这份手稿的工作得到了NIMH T32-MH19925和加州大学洛杉矶分校塞梅尔研究院之友奖学金的支持。感谢Duk-Hee Lee博士对手稿的宝贵贡献。
脚注
出版商免责声明：这是一份未经编辑的手稿的PDF文件，已被接受出版。作为对客户的服务，我们正在提供这份早期版本的手稿。在以最终可引用的形式出版之前，手稿将经过文案编辑、排版和校对。请注意，在制作过程中可能会发现可能影响内容的错误，适用于期刊的所有法律免责声明都适用。
财务披露：作者报告称，没有生物医学经济利益或潜在的利益冲突。
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